Способ получения производных 8( -аминоэтил) эрголина-1 или их солей

Способ получения производных 8( -аминоэтил) эрголина-1 или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИС

Союз Советских

Савиалистичвсаа

Республик

АНИЕ (11) 565 83. @

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДИТВЛЬСТВУ (61) Дополнительное. к авт. свид-ву (22) Заявлено18.03.75 (21) 2117223/04 (51} M. Кл.

С 07 D 457/02//

А 61 К 31/48 (23) Приоритет - (32) 19.03.74 (31)П В 1971-74 (33) ЧССР

Гасударственный квинтет

Совета Мкнкатров СССР ао делам кзобретвнкй и открыткй (53) УДК 547.94.

° 07 {088. ф) (43) Опубликовано25.07.77.Бюллетень № 27 (45) Дата опубликования описания 27.08.77

Иностранцы

Мирослав Семонски, Антонин Черны, Олдрих Немечек, Карел Режабек,, Мирослав Щеда, Вацлав Трчка и ЯрославаГримова (ЧССР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

Спсфа, Споене Подннкн про Здравотницкоу Выробу (ЧССР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

8-(P -АМИЦОЭТИЛ) ЭРГОЛИНА-1 ИЛИ ИХ CO(IEA сн,с

25

Изобретение относится к способу получения новых производных 8-(f3 -амино, этил)-эрголина 1, обладающих ценными те .рапевтическими свойствами. Предлагаемый способ основан на реакции получения аминов путем каталитического восстановления цианосодержащнх соединений f 1 j .

Применив известную реакцию к 13 -6-метил-8-цианметилэрголиным-i, можно получить ряд соединений, обладающих физиологической активностью.

В соответствии с изобретением описывается способ получения производных 8-(P -аминоэтил)-эрголина-1 общей формулы 1

CHg CH23Щ-)У

2 где Я - атом водорода или ацильная, группа обшей формулы Р -СО-, в которой

R — атом водорода или- алкильный оста3 ток с 1-5 атомами углерода, фенильный, фенилалкильный или пиридильный остаток, причем эти остатки могут быть одно-, двух5 или трехзамешенными атомами хлора или брома, алкильными, радикалами с 1-2 атомами углерода, алкокснльными группами с 1-2 атомами углерода или метилендиоксигруппой;

10 Т вЂ” атом водорода или метнльная группа, или и.х солей заключающийся в том, что D -6-метил-8-цианметилэрголин-1 общей формулы П

Ig где R имеет указанное значение, восстанавливают каталитически, напри565914 мер, с никелем Ренея и получеиный3-6-метил-8-(P -аминоэтил) -эрголин-1 общей формулы 1П 4 4 2

10 где Rg имеет укаэанное эначенив, выделяют или ацилируют с помошью реакционноспособного производного «ислоты формулы R СООН, где R имеет указанное. 15 значение, и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде, срли.

Восстановление соединения обшей формулы II может осуществляться «аталитическим 29 гидрированием. Предпочтительный способ получения заключается в каталитическом гидрировании соединения обшей формулы lI водородом под давлением 20-100 атм, в водноь| метаноле или насьпценном аммиаком диоксане при 20-100 С и в присутсч вии катализатора, например никеля Ренея, или палладиевой черни.

В качестве соответствующей среды для каталитического гидрирования мажет слу- З0 жить, например, метанол, этанол, диоксан и их смеси с водой преимущественно в присутствии аммиака.

В качестве катализатора может применяться платина, палладий, один или на со- З5 ответствуюшем носителе, например на актив. ном угле или на сульфате бария, никель

Ренея и т.п. Преимущество имеет никель

Ренея, полученный воздействием 20%-ного раствора гидроокиси натрия на сплав алю- 40 миния с 40-50% никеля при температуре о (макисмально) 20 С.

Предпочтительно каталитическое гидриро вание соединений общей формулы П проводить в 80%-ном водном растворе диокса» 45 о на, насьпценном при 0 С аммиаком, при давлении водорода 55-65 атм и температуре

-о

55-60 С в присутствии никеля Ренея. В этих условиях гидрирование заканчивается приблизительно эа 2 ч.

8-(P -ациламиноэтил) -эрголины-1 обшей формулы 1 можно получать воздействием карбоновых кислот или реакционно способных производных. на Х) -6-метил-8-(P -аминоэтил)-эрголин-1 общей формулы Ш (в данном случае в присутствии конденсируюших средств) .

Ацилирование может осушествляться, например воздействием карбоновых кислот на аминопроиэводное общей формулы Щ в присутствии Я g -дициклогексилкарбодий

fi имида или й, и -карбонилдиимидазола или воздействием азидов, хлоридов или ангидридов карбоновых кислот на аминопроизводное в присутствии инертного основания.

Преимушественно ацилирование осушествляют воздействием хлорангидрида карбоновой кислоты на 8-(p -аминоэтил)-эрголин-1 в соответствующем растворителе при темо пературе минус 10- плюс 20 С в присутствии третичного основания, например пиридина или триэтиламина. В качестве раство-. рителя для ацилирования можно применять органический растворитель, например дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, бензол, эфир, диоксан, диметилформамиц. или третичное органическое основание в избытке, например пиридин.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений обшей формулы 1 с кислотами получают воздействием 1-2 молярных эквивалента органической или неорганической кислоты на 1 молярный эквивалент соединения обшей формулы 1 в соответствуюшем растворителе, преимушественно в метаноле, этаноле, воде или в их смесях. В качестве соответствуюшей кислоты может применяться, например, серная, соляная, бромистоводородная, винная, малеиновая, метансульфокислота и другие кислоты.

33 -6-Метил-8-цианметилэрголин-1, являюшийся исходным веществом, известен.

Соответствующее производное 1 метила можно получать из указанного соединения метилированием йодистым метилом в жидком аммиаке в присутствии амида калия.

В примерах указанные величины удельного вращейия относятся к веществам, не содержащим кристаллов растворителя.

Пример 1. Б -6-метил-8-(P

-аминоэтил) -эрголин-l.

Суспензию иэ 5 г D -6-метил-8-цианметилэрголина1 в 200 мл 80 %-ного водного раствора диоксана насыщают при о

0-5 С газообразным аммиаком, добавляют около 10 r водной суспензии никеля Ренея и гидрируют смесь 2 ч в маятниковом автоклаве при давлении водорода 60 атм и о температуре 55-60 .С. После охлаждения реакционной смеси отсасывают на нутче катализатор, промывают его 80%-ным водным раствором диоксана, выпаривают соединенные бесцветные фильтраты в вакууме, получаемом с помо;цью водоструйного насоса, досуха и перекристаллизовывают остаток из водного раствора диоксана.

Получают Р -6-метил-8-(P -аминоэтил)-эрголин-1 в виде слегка желт вао о о тых иголок с т.пл. 175-176 C;(ос) -71 (c =0,5; этанол).

868914

Указанное соединение можно получить практически с таким же выходом и степенью чистоты также при использовании в качесгве катализатора гидрирования вместо никеля

Ренея палладиевой черни (1г).

Пример 2. 33 -6-Метил-8-(P

-аминоэтил) -эрголин -l-бис-гидромалеинат, В раствор из 0,93 г 1) -6-метил-8-(-аминоэтил)-эрголина-1 в 25 мл этанола добавляют раствор из 0,84 r мале- 10 иновой кислоты в 5 мл. этанола и оставляют о смесь на ночь при температуре около 5 С для кристаллизации. Осажденный продукт дает после перекристаллизации из этаиола чистый 33 -6-метил-8-(p -аминоэтил)- 15

-эрголин-1-бис-гидромалеинат в виде бес-. цветных иглообразных кристаллов с т.пл.

3 62-163 С; выход 1,42 г;(о() -34 (с=

=0,5; вода) .

Пример 3. Q -1,6-диметил-8- 2е

-(fb -аминоэтил) -эрголин-1-бис-гидромалеинат.

Суспензию из 1 r I> -1,6-диметил-8цианметилэрголина -1 в 40 мл 800/-ного водногэ раствора диоксана насыщают при о

0-5 С газообразным аммиаком, добавляют около 2 г водной суспензии никеля Ренея и гидрируют смесь 3 ч при давлении о водорода 65 атм и температуре 55-60 С.

После отфильтровывания катализатора и выпаривания растворителя в вакууме досуха получают около 1 r почти бесцветного вязкого остатка основания, который растворяют в 10 мй метанола и этот раствор смешивают с раствором из 0,91 r малеиновой N кислоты в 2 мл метанола. После выдержки в течение ночи осаждается требуемая соль с выходом 1,65 г, которая после перекристаллизации из этанола дает чистый

1) -1,6-диметил-8-(P -аминоэтил) -эрголин-1-бис-гидромалеинат в виде бесцвето 2о о ных иголок с т.пл. 50-152 С;(М) 20-37 (c=0,6; вода). О

D -1,6-диметил-8-цианметилэрголин —, -1, являющийся исходным вешеством, мож- 45 но получать следующим образом.

В 500 мл безводного жидкого аммиака вводят 0,165 r калия и добавкой каталитического количества нитрата железа (III ) переводят его в амид калия. После этого so .вводят в реакционную смесь при интенсивном перемешивании 1,0 г Q -6-метил-8цианметилэрголина -1 и после в течение

15 мин перемешивания добавляют раствор из 0,70 г йодистого метила в 5 мл без- у водного эфира. После перемешивания в течение lч смеси выпаривают аммиак и взбалтывают остаток с водой и смесью хлороформа с 20% этанола. Отделенную органическую фазу сушат посредством безвод- 60 ного сульфата натрия, отфильтровывают его и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт (1,0 r) очишают сначала хроматографией на колонке сийикагеля, с применением смеси хлоро- форма с 1-10% этанола для элюирования веществ и после этого кристаллизацией ид смеси ацетона - -гексана. 3 -1,6диметил-3-цианметилэрголин-1 образует бесцветные иглообразные кристаллы с т.пл. 173-175 С;(Ф -105 (c=0,5; пиридин).

Пример 4. D -6-метил-8-(—

-ацетиламиноэтил)-эрголин-l.

В раствор из 0,27 г Q -6-метил-8(- (5 -аминоэтил)-эрголина-1 в 2,7 мл пиридина добавляют при перемешивании nnN температуре 0-минус 2"С 0,12гук"чсногоангидрида. Перемешивают реакционную сме .

15 мин при температуре 0 С и 1 ч при 20оС, после этого выливают ее на 15 rльда, подщелачиваит аммиачной водой до величины рН 8,0 и отфильтровывают осажденное о после выдержки в течение 2 ч при 5 С вещество. Сырой продукт (0,27 r) подвергают хроматографии на колонке силикагеля с применением смеси хлороформ-этанол (отношение 9:1) для элюирования вещества и перекристаллизовывают полученный 13 -6-метил-8-(p -ацетиламиноэтил)-эрголин-1 из ацетона; т.пл. 198200 С; (М), -98 (с=0,5; пиридин) .

Пример 5. 33 -6-метил-8-(-бензоиламиноэтил)-эрголин-l, В раствор из 0,404 г 3 -6-метил-8(P -аминоэтил)-эрголина-1 в 16 мл хлороформа добавляют 0,14- мл пиридина и после этого добавляют туда по каплям при перемешивании и охлаждении льдом и водой раствор из 0,23 г .хлористого бензоила в 2 мл .хлороформа. Перемешивают реакционную смесь, из которой осаждается тверо дое вещество, 15 мин при 0-5 С и 1 ч о при 20 С, добавляют 4 мл этанола и экстрагируют путем встряхивания смеси с разбавленной аммиачной водой (l:10) и водой.

После выпаривания хлороформа при пониженном давлении досуха получают 0,56 г сырого Д -6-метил-8-(P -бензоиламиноэтил)-эрголина-l, который сначала очишают хроматографией на колонке силикаге- . ля с применением смеси .хлороформа — этанола (9:1) для элюирования веществ и после этого перекристаллизацией из метанола; т.пл, 206-208 С;(о ) -87 (с=0,5; пирио 2о о дин) .

Аналогично примеру 5, с применением соответствующих хйорангидридов карбоновой кислоты можно получать, например, следую565914

7 щие -D -6-метил-8- Р -ациламиноэтил)-эрголины-1: Q 6-метил-8-(P -KarrqoHnaMnnoszmr)-эрголин-1; т.пл. 117-118 С (ацетон 2о о

Р

-гексан) (о 1 -85 (с0,5; пиридин);

23 -6-метил-8-(3 - g - о Уиламино-. V этил)-эрголин-1; т.пл. 232-233 С (водный раствор ацетона); (о | -86 (с

0,5; пиридин);

В -6-метил-8- J f3 "(2 хлорбензоил)- 10 аминоэтил -эрголин -1; т.пл. 147-149 С (ацетон); (Ы J - -81(o=0,5; пиридин); го е

Х3 -6-метил-8- (P -(3-:хлорбенэоил)-аминоэтил) -эрголин -1: т.пл. 135-136 С (ацетон);(Ы) -88 (c=0,5; пио 2о o

Р ридин); D -6-метил-8- (P -(4-хлорбензоил)-аминоэтил).-э годин-l, т.пл. 206-208 С (ацетон); (Ы -88 (с=0,5; пиридин);

2 о

D -6-метил-8- (P -(3,4 -дихлорбензоил)-аминоэтил -эргодин-1; т.пл. 159о 20

-161 С (водный раствор ацетона);(о(1 о D -81 (0,5, пиридин);

 — 6-метил-8- (/Ь -(3,4,5-триметоксибенэоид)-аминоэтил1 -эрголин-1; т.пл. 117- 25

119 С (бензол); jo() -73 (c=0,5, пиридин); о 20 о

D -6-метил-6- РР -(3,4-митипеипиоксибензоил)-аминоэтил)-эрголин-1; т.пл.

120-121"С (ацетон-бензод)р143 -80 (с=0,5; пиридин); р «6-метил-8-(Я -феннлацетиламиноо этил) -эРголин-1; т.пд. 104«105 С (бензод); . РУ -82 (с=0,43; пиридин);

D -6-метил-Ы-РР -(3,4,5-триметокси фенилацетил) -аминоэтил) -эрголин-1; т.пл.

99-100 С (бензол); Я -124 (c=0,5; пиридин);

13 -6-метил-8- (P -(2-фенилпропионил)-аминоэтилJ -эрголин-1; т.пл. 92-94 С (ацетон-гексан);(Ы) -83 (0,5; пиридин);

20 ™ а

Э -6-метил-8- (P -.никотичоиламиноэтил)-эрголин-1; т.пл. 19)-197 С (водный раствор ацетона);(а -87 (w0,5; пиридин);

З -6-метил-8-(/Ь -пиколиноиламино45 атил)-эрголин-1; т.пл. 219-221 С (водный раствор ацетона);jeQ -78 (c 0,5, пиридин);

В -o-метил-8-(P -изоникотиноиламиноэтил)-э годин-1;.т.пл. 228-230 С (этао 50 нол); focg -78 (с=0,5, пиридин);Р -6-метил-8- P -(2-хлорникотиноил)аминоэтил) -эрголин-1; т.пл. 130-135 С (ацетон); fo() -74 (с0,5, пиридин). э 55

Пример 6. U . .-1,6-диметил-8-(ф — никотиноиламиноэтил)-эрголин-l.

В раствор иэ V,475 гЁ -1,6-диметил-

-8-(P -аминоэтил)-эргодина-1 в 18 мл .хлороформа добавляют 0,405 r триэтила60 мина и затем при перемешивании и охлаждении льдом и водой -0,36 r гидрахлорида хлорангидрида никотиновой кислоты. Перемешивают реакционную смесь 15 мин при о о

0-5 С и 2 ч при 20 С, потом экстрагируют путем встряхивания с водой, сушат хлороформ посредством К a>gO< и выпаривают растворитель в вакууме досуха. Сырой продукт (0,7 г) очищают сначала хроматографией на колонке силикагеля с применением смеси хлороформ-этанол (9:1) ддя элюирования веществ и после этого перекристаллиэацией иэ ацетона.

Получают D -1,6-диметил-8-(P -никотиноидаминоэтил)-эрголин-1 в виде почти бесцветных небодьшкх призм с т.пл. 177178 С; f C j -84 (с=0,5; пиридин) .

Аналогично, но с применением хлорангидрида и -хлорбензойной кислоты вместо гидрахлорида хлорангидрида никотиновой кис- лоты . можно получать, например, соответствующий, Р -1,6-диметил-8-fP -(4-хлорбенэоил)-аминоэтил1 -эрголин-1; т.пл. 205-208 С (ацетон);(а) -92 (с ие0,5; пиридин).

D формула изобретения

1. Способ получения производных 8-(j3-аминоэтил)-эрголина-1 общей формулы 1

СН СН Н вЂ”

Eg-К где Р - атом водорода или ацильная и ь группа общей формулы к -СО-, в которой

R — атом водорода или алкильный остаток с 1-5 атомами углерода, фенильный, фенилалкильный или пиридильный остаток причем эти остатки могут быть одно-,двух-, или трахэамещенными атомами хлора или брома, алкильными,радикалами с 1-2 атомами углерода, алкоксильнымй группами с

1-2 атомами углерода или метилендиоксигруппой, Й вЂ” атом водорода или метильная

t ðóïïа, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем. что 9 -б-метил-8-.,цианметилэрголин-1 общей формулы II скося

М-СН

565914

HgGHg3Hg

Составитель B. Пастухова

Редактор Т. Загребельная Техред H.Àíäðåé÷óê Корректор E. IIann

Заказ 2314/16 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где V имеет указание значение, восстанавливают каталитически, например, с никелем Ренея и полученный D

-6-метил-8-(p -аминоэтил)--эрголин-1 обшей формулы Ш где Яд. имеет указанные значения, выделяют в свободном виде или в виде ацильных производных, или в виде солей.

2. Способ.по п.1, о т и и ч а ю ш и йс я тем, что восстановление осушествляют каталитическим гидрированием водородом под давлением 20-100 атм в водном ". метаноле или в насышенном аммиаком диоксао не при температуре 20-100 С в присутст<О вии никеля Ренея.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Бюллер К. Пирсон Д. Органические реакции М., Мир", 1 73, ч.1, с. 477, 15