Способ получения производных хинолина или их солей

Способ получения производных хинолина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (1 1) 567402

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.08.74 (21) 2057994/04 (23) Приоритет — (32) 28.08.73 (31) С1 — 1403, С1 — 1404 (33) ВНР (43) Опубликовано 30.07.77. Бюллетень № 28 (45) Дата опубликования описания12.07.77 (51) М, Кл. С 07 D 215/22//

//А 61 К 31/47

Гасударственный номнтет

6еввта Мнниетрав СССР па делам изобретений и аткрытий (531 УДК 547. 831.7.07 (088.8) Иностранцы

Йюдит Франк, Золтан Месарош, Иван Дожа, Андраш Келемен и Ева Зомфай (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Хиноин ДьеДВсер еш Ведьесети Термекек,Дьяра РТ" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

О с()()р

ОН.

gp()g х К О

З R10

В,О

Изобретение касается способа получения новых производных хинолина общей формулы f, которые могут применяться в качестве промежуточных продуктов при синтезе известных фармакологически

Й", представляет собой низший алкильный радикал;

R обозначает низший алкильный радикал или а

Ъ арилалкильный остаток, à R представляет собой атом водорода или низший ацильный остаток.

Соединения, соответствующие общей формуле 1, могут существовать в обеих таутомерных формах.

Для йолучения сложных эфиров 6,7 - диалкоксихинолинкарбоновых кислот с другими замести-.телями известны различные способы, общим для которых является то, что в качестве исходных

2 активных соединений, а именно сложных эфиров

6,7 - диалкоксихинолин-карбоновых кислот, а также в качестве лекарственных препаратов, содержащих эти соединения. В общей формуле . соединений во всех случаях применяют 6,7 - диал15 коксильные производные. При осуществлении всех этих способов 6,7 - диалкокси - 4- оксихинолины получают из производных 6,7 - диалкокси - 4-ацилоксихинолнна.

6,7 - Диалкокси - 4 - ацилоксихинолины получают в результате реакции термической циклизации, в процессе которой соединения при повышенной температуре в контакт с продуктами разложения, удаляемыми лишь впоследствии. Очистка продуктов подобного типа черезвы айно затруднительна, поскольку они не способны растворяться, что

567402

R О

C00R

٠— СК= С

СОРР 2

R10 значительно ограничивает возможности осуществления перекристаллизации (1), При осуществлении предлагаемого способа новые соединения формулы I получают в результате того, что соединения общей формулы в которой R u R принимают вышеуказанные для этих символов значения, подвергают восста нов лению до соединений общей формулы

4 3 в которой R u R принимают вышеуказанные для этих символов значения, полученное соединение вводят в реакцию с диалкиловым эфиром этокси. метиленмалоновой кислоты, соответствующим общей формуле в которой Я принимает вышеуказанные цля этого символа значения, и полученные соединения общей формулы т з в которой R, R u R принимают вьппеуказанные для этих символов значения, вводят в реакцию циклизации.

В общей формуле! R представляет собой ли4 нейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий в своем составе 1 — 4 атома углерода, преимущественно этильный радикал.

R представляет,собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атома углерода, преимуществе пю этильный радикал и, кроме того, арилалкильный остаток, предпочтительно бензильный;

R3 обозначает атом водорода или низший ацильный остаток.

Восстановление соответствующих общей формуле И соединений проводят преимущественно в присутствии катализатора, главным образом в присутствии палладия на активированном угле при атмосферном давлеш и или более высоком давлении. б !

О б

При восстановлении ацильных производных реакцию проводят преимущественно в среде растворителя, в качестве которого наиболее целесообразно применять этиловый эфир уксусной кислоты.

Восстановление фенолов, соответствующих общей формуле П (R3 обозначает атом водорода), наиболее благоприятно проводить в водной соляной кислоте или в смеси, состоящей из водного раствора соляной кислоты и уксусной кислоты, Реакцию конденсации восстановленного соединения общей формулы 1И с соединением, отвечающим общей формуле !Ч, в том случае, когда R представляет собой ацильный остаток, преимущественным образом проводят в среде растворителя при температуре кипения реакционной смеси, причем в качестве растворителя используют, например, этиловый эфир уксусной кислоты.

Если соединение общей формулы I11 представляет собой гидроксильное соединение, то его вводят в реакцию конденсации с соединением общей формулы !Ч также в среде растворителя, причем реакцию осуществляют при нагревании. В качестве растворителя наиболее предпочтительно использовать бензин в качестве разбавителя, Реакция также может быть осуществлена в расплаве без использования разбавителя.

Если реакцию соответствующего общей формуле Ilf гидроксильного соединения с производным малоновой кислоты осуществляют в расплаве без использования растворителя, то нет необходимости производить выделение соединения, отвечающего общей формуле V, а реакционную смесь непосредственно вводят в реакцию циклизации, осуществляемую в дифиле при температуре 250 С.

В соответствии с другим вариантом осуществления предлагаемого способа реакпию циклизации соединений общей формулы V, в которых R представляет собой атом водорода, проводят в среде растворителя, представляющего собой смесь серной и ангидрида уксусной кислот. В этом случае способное конленсироваться соединение растворяют в ангидриде уксусной кислоты и к приготовленному раствору прибавляют по каплям серную кислоту. В процессе прибавления по каплям серной кислоты реакционная смесь нагревается примерно до температуры 60 С. При указанной температуре реакционную смесь перемепшвают в течение

10 мин. Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в воду, в резулыате чего происходит выделею е в осадок продукта.

Пример 1. 22,52 г (0,1 моль) 4 - ацетокси - 3- этоксинитробензола растворяют в 225 мл этилового эфира уксусной кислоты и в присутствии 5 г палладия на активированном угле производят гидрирование при давлении 5 — 1О атм. После поглощения рассчитанного количества водорода отделяют катализатор фильтрованием, и реакционную смесь упаривают досуха. При охлаждении выпавший 4ацетокси - 3 - этоксианилин фильтруют на нутч5r 7402 фильтре, промывают холодным этиповым спир ° том, Выход 86%, Вычислено, %: С 61,53; Н 6,7 1; N 7,17.

Найдено,%: С 61,30; Н6,40; N 6,8).

Пример 2. 25,4 г (0,13 моль) 4- ацетокси ° 3зтоксианилина растворяют в 250мл этилового эфира уксусной кислоты и к приготовленному раствору прибавляют 32,4 г (0,15 моль) диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения

3 час и упаривают досуха. По охлаждении закристаллиэовавшийся продукт фильтруют на нутчфильтре, промывают холодным спиртом, получают

91% этилового эфира 4 ° ацетокси - 3 - этоксианилинометиленмалоновой кислоты; т.пл. 102 С.

Вычислено,%: С 59,17; Н 6,54; N 3,83.

Найдено, %: С 59,3; Н 6,50; и 3,91, Пример 3. 35,45 г (0,1 моль) диэфира 4- ацетокси - 3 - этокснанипинометипенмапоновой! кислоты в течение 60 мин нагревают при температуре кипения реакционной смеси в 365 мл дифила.

Постепенно из раствора вьщеляется в осадок продукт. Суспензию охлаждают, разбавляют 350 мл бензина и непосредственно после этого производят фильтрование. Полученный продукт промывают на нутч-фильтре бензином. В результате с выходом

95% получают плавящийся при температуре 300 С с разложением этиловый эфир 6 - ацетокси - 7— -этокси- 4- оксихинопин - 3-карбоновой кислоты.

После перекристаппиэации иэ диметипсульфоксида температура плавления продукта составляет

310 С.

Вычислено,%:С60,18; Н 5,36; N 4,38.

Найдено,%: С 60,20; Н 5,16; N 4„32.

Пример 4. Способом, аналогичным описанному выше, из примененного вместо э1ипового эфира этоксиметипенмапоновой кислоты бенэилового эфира этоксиметипенмапоновой кислоты получают соответствующее бензипьное эфирное соединение. 4 - ацетокси - 3 - этоксианипин вводят в реакцию в среде этилового эфира уксусной кислоты с дибензиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты и полученное соединение после упаривания реакционной смеси без выделения тотчас вводят в реакцию циклизации в дифипе, получают бензиловый эфир 6 ° аиетокси - 7 - этокси - 4-оксохинопин - 3 - карболовой кислоты; т.пл. 260 С (с разложением) . После перекристаплизации иэ диметипсупьфоксица т.пл. 2М С (с разложением) .

Вычислено,%: С 66,14; Н 5,02; N 3,67.

Найдено, io. С 65,80; Н 5,27; N 3,78.

Пример 5, 18,31 г (0,1 моль) 2 - этокси - 4-нитрофенопа попнергают восстановлению в смеси, состоящей из 180 мп воды, 10 мп кош ентрированной соляной кислоты и 50 мл уксусной кислоты, причем реакцию проводят в присутствии катализатора, представлявше о собой паппадпй на угле.

После отделения посредством фильтрования катапизатора значение рН реакционной смеси доводят до 6 посредством прибавления 10% — ного раствора углекислого натрия. Выделившееся в осадок вещество отфильтровывают, промывают водой я непосредственно после этого обрабатывают ацетоном, получают 13,6 г (89%) 2 - этокси - 4 ° аминофенола.

Вычислено,%. С 63,73; H 7,23; N 9,14.

Найдено,%: С 62,22; Н 7,18; N 9,08.

Пример 6. 15,31 г (0,1 моль) 2 ° этокси ° 4g - аминофенола и 26,0 г (0,12 моль) эфира этоксиметиленовой кислоты нагревают в течение двух часов на водяной бане, к реакционной массе прибавляют

30 мл бензина и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение

15 2 час. При охлаждении иэ двухфазной смеси выпадает вещество, которое отфильтровывают и промывают бензином, получают 27,78 г (86%) эфира 4- гидрокси - 3 - этоксианилинометиленмалоновой кислоты; т.пл. 80 С, щ Вычислено,%: С 59,43; Н 6,54; N 4,33.

Найдено, %: С 59,57; Н 6,61; М 4,30.

Пример 7, 19,35 г (0,06 моль) этилового эфира 4 - гидрокси - 3 - этоксианилинометиленмалоновой кислоты нагревают в течение 30 мин в ч5 190 мл днфила при температуре 250 С, реакционную смесь охлаждают и полученный в результате реакции циклизации продукт переводят в осадок посредством добавления 190 мл бензина. Полученный продукт промывают на фильтре бензином, З1 получают 14,8 r (89,3%) этилового эфира 6 - гид рокси - 7 - этокси - 4 - оксохинолин - 3 карбоновой кислоты; т.пл, 266 С. После перекристаппизации иэ диметилформамида тлл. 270 — 272 С.

Вычислено,%: С 60,64; Н 5,45; N 5,05.

85 Найдено, %: С 60,24; Í 5,55; N 5,04.

Пример 8. 4,59 r (0,03 моля) 2- этокси- 4аминофенола и 10,52 г (0,031 моль) дибензилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты нагревают в течение 4 час на водяной бане при температуре

40 100 С,прибавляют 50 мл дифила и массу в течение

60 мин нагревают при температуре 250 С, по охлаждении смешивают с 50 мл бензина, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают и промыва- . ют спиртом, получают 3,4г (50,2%) бензипового ц эфира 6- гидрокси- 7- этокси- 4- оксохинолин- 3- карбоновой кислоты; т.пл. 256 С.

Вычислено,%: С 67,25; Н 5,05; N4,13. Найдено,%: С 66,76; Н4,88; N 4,37.

Пример 9. Смесь, состоящую из 25,52г а0 (0,08 моль) этилового эфира 6 - ацетокси - 7-этокси - 4 - оксихинолин - 3 - карбоновой кислоты, 2000 мп этилового спирта, 200 мл воды и 240,28 г (2,4 моль) кислого углекислого калия, нагревают при температуре кипения в течение 1 час, раствори55 тель удаляют в вакууме и полученную густую . суспензию смешивают с 2000 мл воды. Нерастворив шееся вещество отфильтровывают и находящийся на нутч-фильтре во влажном состоянии продукт суспендируют в 200 мл воды, Значение рН приго6О товпе ни ой суспензии доводят до 3 добавлением

567402

О

СО0В

Ое Р зе в О

СООВ.2 вн — сн-

5%-ного раствора соляной кислоты. Нерастворенное вещество отфильтровывают, промывают водой и обрабатывают спиртом, получают 16,87 г (76,0%) этилового эфира 6 - гидрокси - 7 - этокси - 4оксихииолии - 3 - карб онов ой кислоты; т.пл. 268 — 270,С (т.пл. 272 С из диметилформамида).

Пример 10. Смесь, состоящую иэ 5,54г (0,02моль). этилового эфира 6 - пщрокси - 7-этокси - 4- оксохинолин - 3- карбоновой кислоты и 110 ми 10%-ного раствора гидроокиси натрия, натревают при температуре кипения реакционной смеси в течение 3 час, фильтруют и значение рН фильтрата доводят до 2 прибавлением разбавленной (1:1) соляной кислоты, выпавший йродукт отфильтровывают и промывают водой, получают

4,85г (97,5%) 6 - гидроксн - 7 - этокси - 4о оксохинолин - Э карбоновой кислоты; т.пл. 278 С (т.пл. 285 — 287 C из диметилформамида) .

Вычислено, % ; С 57;83, Н4,45; N 5,62.

Найдено,%:. С,S7,76,":Í 4,52; N 5,66.

Пример 11; Смесь, состояшую из 3,06 r (0,02 моль) 2 - этокси - 4 - амннофенола, 3,38 г (0,02 моль) а - этокси - P - карбэтоксиакрилонитрила и 30 мл бензина, нагревают при температуре

- кипения реакционной смеси. в «течение 3 час. Полу. в которой R представляет собой низший алкильный радикал;

R обозначает низший алкильный радикал или арилалкильный остаток, а Яз представляет собой атом водорода или низшую ацильную группу, илиих солей, отличающий с ятем, что соединение общей формулы И ) () R 0 О2 в которой R и R имеют вышеуказанные значения, восстанавливают до, соединения общей формулы ЕЕЕ

R p !

Я О ЖБ2 где 8 и R имеют вышеуказанные значения, и это соединение вводят в реакцию с днэфнром этоксиметиленмалоновой кислоты общей формулы 5/ С ООВУ

С2Н5 — 1. Н= С !

g() () 2 в которой R имеет вышеуказанные значения, н полученное соединение общей формулы Ч

8 ченный твердый продукт отфильтровывают и обрабатывают бензином, получают 5,2 (94 7%); т.пл. 130 С а - (3 - этокси - 4 - гидроксйнр» айилино) - P - карбэтоксиакрилониорнла, Вычислено, %: С 60,85; Н 5,84; N 10,14.

Найдено,%:С60,70; Н 5,98; и 10,24.

П ример 12.5,52г (0,02моль) а- (3- этокси- 4- гидроксинанилино) ° P - карбэтоксиакрилонитрила нагревают в 100 мл дифнла в течение 3 час при

1п температуре кипения реакционной смеси, по охлаждении реакционной смеси происходит выделение в осадок вещества. Осаждение продукта производят количественно добавлением 100 мл бензина. Выделившийся продукт отфильтровывают и обра1в батывают бензином, получают 2,85 r (62%) нитрил-6 - гидроокси - 7 - этокси - 4 - хинолин - 3-карбоновой кислоты; т.пл. 285 С (т.пл. 336 С из диметнлформамнда) .

Вычислено,%: С 62,30; Н4,42; N 12,35.

29 Найдено,%: С 62,; Н4,38; N 12,17.

Формула изобретения

95 1. Способ получения производных хинолина общей формулы 1

СООВ

40 в которой R, R, Ra имеют вышеприведенные значения, вводят в реакцию циклизации, с выделением целевого продукта в свободном виде или с последующим ациллнрованием полученного продукта, нли с выделением его в виде соли, 45 2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят в присутствии катализатора, преимущественно палладня на активированном угле, 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

1N процесс восстановления осуществляют в среде растворителя.

4. Способно п.1,отличающийся тем,что соединение общей формулы Ч подвергают реакции циклизации в среде растворителя, имеющего высо б кую температуру кипения, преимущественно в дифиле нли парафине.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

60 1. Патент ФранцииР1531495, кл. С 07 d,05.08.68.