Способ получения производных бутирофенона или их солей

Способ получения производных бутирофенона или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ к f3ATEHT3f (61) Дополниищьнцй н патецту(22) Заявлено !633,73 (21) 1896462/04

СВЕЗ СЕЕЕтфинх

Сецнаянстн чески х

Респубики (11) 568361 (51) М. Кл.

С 07 С 97/1ОЯ

А б! К 31/13 (23) Приоритет = (31) 27610/72 (32) 18.03.72 (33) Япония

ГасудэВВтввиаыВ Вакатет

60ВВТВ MWWetPOa 6660

ВВ дВаак юйрвваФи ВифктФ (43) Опубликонвио05 08.77. Бюллетень № 29 (53) УДК

547.572.07 (088.8}

{45) Дата опубликования описания 1207.77. Иносгранпы

Кикуе Саащзима, Масару Накао, Всему Маруяма, Кейити Оно, Сигеиари Катаяма, Масахару Такаяма, Юики Кацубе, Сигехо Инаба и Хисао Ямамото (Япония) (72) Авторы изобретения иЩ4 ф(,сОлей

Изобретение относится к способу получения новых, не онисапвпс в литературе производных бутирофеноиа, которые обладают. биологическо@ активностью и могут найти применение в медицина.

Известен способ получения фторсодержащих.амииокетоиов общей формулы (3) или Ы (щ) . Ж У вЂ” нторичная аминогруппа одной из общих формул 4 (em,)„-

Р В ео-ж,т, 1 где и — С,— С4 - анкил;

У вЂ”. водород; Ут — awaorpyaaa, обладающих.. биологической активностью, путем взаимодействия о - дифторбеизола с хлоридом И - дизамещенной e -. !б аминокислоты в присутствии;катализатора реасции . Фриделя-Крафтса

Предлагаемый способ получения производных бутирофенона общей формулы где.й, — водород HJlH C,— С4 - алкил; Н» и Й .д; водород, галоген или C1-C< - алкил, а пунктиргде А,— группа общей формулы

О

ll

Ar-6-6Н2-М,-СН -Z Щ где 4 водород или гидроксил; ят .и Йз водород» галоген»СгС(. алкин» С1 — С4 - алкоксил или трифтарааетнл, n —. 0 или 1;

568361 (ная линия означает одинарную или двойную связь между атомами пиперидиноцрго кольца; .Ж "

В

4 где R„— водород или С вЂ” Ce - алкил;

Ва — водород, галоген, С,— С4 - алкил или

C>-C - алкоксил;

l с Hg

-И К-С Kg

/ m n1 где Йа — водород, галоген, C> — С - алкил, С вЂ” C4 - алкоксил или трифторметил; m -- 0 — 2; где R „— водород, галоген, гидроксил, Сl — С4 .

I алкил или С С4 алкоксил W Вторичн ая аминогруппа, имеющая те же значения, что и Е, или морфоцино-, пирролидино- или ниперидиногруппа, или группа общей формулы

+0

И

/ .К я где "2 g H Rl р — водород, С вЂ” Са - алкил, оксиэамещенный С вЂ” Са - алкил, С вЂ” Са - алкил, замещенный Cj С - алкоксилом, аминозамещенный С вЂ” Са - алкил, который замещен диалкилом с

1 — 4 атомами углерода, Сз — С - цикноалкил или замещенный или незамещенный аралкил, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

II с-сн;ан,— сн -z где Zимеет вышеуказанные значения,,обрабатывают амином общей формулы Н вЂ” W, где W — как указано выше, в среде органического растворителя, При получении соединений формулы 1, где Ar— группа формулы П, процесс обычно проводят в среде менее полярного растворителя, н апример бензола, толуола, ксилола, диоксана или четыреххлористого углерода

Для синтеза соединений формулы I, где Ar —. группа формулы III, реакцию проводят в среде полярного растворителя, например воды, формамида, диметилформамида (ДМФА), диметилсульфоксида (ДМСО), метанола или этанола.

При получении соединений формулы I, где W— группа общей формулы К., ", в которой R»

В1

Н„имеют значения указанные выше, и по крайней мере один из R» и R -замещенный или незамешенный бенэил, после обработки амином общей формулы Н- Ч/ синтезированные соединения гидрируют, чаще всего в присутствии катализатора, например палладия, платины, родня, никеля, их окисей или гидроокисей, возможно нанесенных на носитель, в инертном растворителе, например воде, метаноле, этаноле, эфире, тетрагидрофуране, диок10 сане, бензоле, толуоле, ксилоле. Обычно в качестве катализатора используют палладий на угле и проводят гидрирование в алканоле, таком, как метанол, этанол или пропанол, при комнатной температуре и давлении водорода 1 — 5 атм. Возможно также про15,ведение процесса при повышенных температуре и д авл енин.

Гидрированию как правило подвергают соединение, выделенное в виде соли, а в случае использования свободного основания желательно добавлять в реакционную смесь кислоту.

Целевые продукты выделяют известными методами в виде основания или переводят в соли, например в хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, фосфаты, сульфаматы, цитраты, оксалаты, лактаты, р5 малеаты, малаты, сукцинаты, тартраты, циннаматы, ацетаты, бензоаты, глюконаты, аскорбинаты, Кроме того, известным способом можно получать соединения формулы 1, где Ar — группа формулы II, в которой W — группа общей формулы

Яц

З0 Я,,где R,, и R,, -амино- или N- моноалкил )4 амйногруппа.

Примерами предлагаемых производных бутирофенон а являются следующие соединения:

7- (4 - Окси-4- фенилпиперидин- 1- ил) - 4-амино - 2 - фторбутирофенон

7- (4- (4- Хлорфенил) - 4- оксипиперидин- 1.."

- ил) - 4 - амино - 2 - фторбутирофенон

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 4 - амино- 2- фторбутиро@> фенон

7- (4- Окси-4- (4- метилфенил) - пиперидин- 1 - ил) - 4- амино - 2 - фторбутирофенон (4 - Окси - 4 - (4 - метоксифенил)

-пиперидин - 1 - ил) - 4 - амино - 2 - фторбутирофенон

7 - (4 - (4 - Хлор - 3 - трифторметилфенил) - 4-оксипиперццин - 1 - ил) - 4 - амино - 2-фторбутирофенон

7 - (4 - Бензил - 4 - оксипилеридин - 1 -ил) - 4-амино - 2 - фторбутирофенон

7 - (4 - (4 - Хлорбензил) - 4- оксипиперидин-l - ил) - 4 - амино - 2 - фторбугирофенон.

7 - (4- (2- Оксо- 1- бенэимидаэолинил) - пиперидин- 1- ил) - 4 - амино- 2- фторбутирофенон

55 7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триаэаспиро-(4Д - декан - 8 - ил) - 4 - амино - 2

-фторбутирофенон

7- (4- Оксо- 1- фенил - 1,3,8 - триазаспиро-(4,5) - декан - 8 - ил) - 2 - амино - 4

9> -фторбутирофенон

568361 фенон (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) ° пиперидин - 1 - ил) - 4 - втор - бутиламино - 2фторбутирофенон

7 - (4 - Окси - 4- (3- трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 4 - трет - бутиламино - 2- фторбутирофеноы

7 - (4 - Окси - 4 -t(3- трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил) - 4- диклопропилметиламино2 - фторбутирофенон, 7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро-{4,5:) - декан - 8 - ил) - 4 - втор- бутиламино- 2-фторбутирофенон

7- (4- Оксо - 1- фенил- 1,3,8- триазаспиро=(4,5) - декан - 8 - ил)- 4 - трет - бутиламино - 2 фторбутирофенон

7 - (4- (2 - Метоксифенил) - пиперазин -1 ° ил)- 4 - втор - бутиламино - 2 - фторбутирофенон

7- (4- Оксо - 1- фенил - 1,3,8- триазаспиро-!

4,5) - декан - 8 - ил) - 2 - н - бутиламино - 4фторбутирофенон

7 (4-Оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро- (4,5) -декан-8-ил) - 2- втор- бутиламино-4- фторбутирофенон

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)=пиперидин - 1 - ил) - 2 - фтор - 4 - октиламинобутирофенон

7- (4- Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро(4,5) - декан - 8- ил) - 2- октиламино- 4- фтор бутирофенон

7- (4- (4- Хлор * 3 - трифторметилфенил) - 4-оксипиперидин - 1 - ил) - 2 - диметиламино - 4-фторбутирофенон

7 - (4 (4 - Хлор - 3 -трифторметилфенил) - 4-,оксипиперидин - 1 - ил) - 4 - диметиламино - 2фторбутирофенон

7 - (4 - (2 ° Оксо - 1 - бенэимидазолинил)«пиперидин - 1 - ил) - 2 - диметиламино - 4- фторбутирофенон

7 - (4 - (2 - Метокси) - пиперазин - 1 - ил) - 2«диметиламино - 4 - фторбутирофенон

7 - (4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) - 4- диметиламино - 2 - фторбутирофенон

7 - (4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил)-пиперидин - 1 - ил) - 4 - диметиламино - 2- фторбутирофенон

7- (4- Оксо- 1 - фенил - 1,3,8- триазаспиро-.(4,5) - декан - 8 - ил) - 2 - диэтиламино - 4-фторбутирофенон

7 - (4 - Окси - 4- (3 - трифторметилфенил)пиперидин - 1 - ил) - 2 - диэтиламино - 4-фторбутирофенон

7- (4- (4- Хлор- 3- трифторметилфенил) - 4.оксипиперидин - 1 - ил) - 2 - диэтиламино - 4-фторбутирофенон

7- (4- Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триаэаспиро(4,5) - декан - 8 - ил) - 2 - дииэопропиламино - 4«фторбутирофенон

7 - (4 -Окси- 4-(3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 2 - диизопропиламино - 4 °

- фторбутирофенон

7- (4 - фенилпиперазин - 1 - ил) - 4 - амино - 2 .

-фторбутирофенон

7- (4 - (2- Метоксифенил) - йиперазинин- 1«ил) - 4- амино - 2- фторбутирофенон

7- (1,2,3,4- Тетрагидроизохинолин- 2- ил) - 4- 5

° амино - 2 - фторбутирофенон

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин ° 1 - ил) - 2 - фтор - 4 ° метиламинобутирофенон

7- (4- Оксо- 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро- 10

- (4,5) - декан - 8 - ил) - 2 - фтор - 4 - метиламинобутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триаэаспиро-(4„5) - декан - 8 - ил) - 4 - фтор - 2- метиламинобутирофенон !5

7- (4- Фенилпиперазин - 1- ил) - 2- фтор-4-метиламинобут ир офенон

7- (4 - Окси - 4- (3- трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 4 ° этиламино - 2-фторбутирофенон ЯЮ

7- (4- (4- Хлор - 3 - трифторметилфенил) - 4-оксипиперидин - 1 - ил) - 4 - этиламино - 2- фторбутирофенон

7 - (4- Оксо- 1 - фенил- 1,3,8- триаэаспиро. (4,S) -декан-8-ил) -4-этиламино-2-фторбутирофенон (4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил)«пиперидин - 1 - ил) - 4 - этиламино - 2 — фторбутирофенон

7 - (4- Фенилпиперазин- 1 - ил) - 4- этиламино»

2 - фдарбутирофенон 30

7- (4- Окси - 4- (3 - трифторметилфенил) - пиперидин - 1 -ил)- 2 - этиламино - 4 - фторбутирофенон

7 - (4 - (4- Хлор - 3 - трифторметилфенил) . 4 .

«оксипиперидин - 1 - ил) - 2 - этиламино - 4 -

-4рорбутирофенон 85

7 - (4 - (2 - Метоксифенил) - пиперазМн - 1«ил) -. 2 - зтиламино - 4 фторбутирофенон

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)«пиперидин - 1 - ил) ° 2 - фтор - 4 - н

- пропиламинобутирофенон 40 7- (4- Оксо- 1- фенил- 1,3,8- триаэаспиро- (4,5) - декан - 8 ° ил) - 2- фтор- 4- н - пропиламинобутирофенон

7 - (4- Окси- 4- (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1- ил) - 2- фтор - 4- изопропиламино- 4в ..бутирофенон

7 - (4- Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триаэаспиро"(4,5) - декан - 8 - ил)- 2 - фтор - 4 - изопропилбутирофенон

7- (4- Оксо- 1 - фенил - 1,3,8-триазаспиро- 50

-(4,5) - декан - 8 - ил) - 4 - фтор - 2 - н-пропиламинобутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро"(4,5) - декан - 8 - ил) - 4 - фтор - 2- изопропиламинобутирофенон 55

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1- ил) - 4- фтор - 2- иэопропиламино-бутирофенон

7- (4 - Окси - 4- (3-трифтормет лфенил) - пипепидин - 1 - ил)- 4- н - буп памино - 2 - фторбутиро- 60

568361

7- (4- Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро

«(4,5) -.пекан - 8- ил)-- 4

-фторбутирофенон

7- (4- Оксо- 1- фенил - 1,3,8- триазаспиро.

-(4 5) - декан - 8- ил) - 4- диизобутиламино - 2- фторбутирофенон

7- (4- (2- Метоксифенил) - пиперазин- 1- ил)

- 4 - диизопропиламино - 2 - фторбутирофенон

7- (4- Оксо- 1 - фенил - 1,3,8- триазаспиро-(4,5) - декан - 8 - ил) - 2- циклопропиламино - °

-фторбутирофенон

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)

-пиперидин - 1 - ил) - 2 - циклогексиламино - 4 °

-фторбутирофенон

7- (4- Оксо - 1 - фенил - 1,3,8- триазаспиро-(4,5) - декан - 8- ил) - 4- циклопропиламино- 4.-фторбутир офенон

7 - (4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) - 4-циклопропиламино - 2 ° фторбутирофенон

7- (4- Окси - 4- (3- трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 2 - циклогексиламино - 4-фторбутирофенон

7- (4- Оксо-? - фенил - 1,3,8-триазаспиро °

-(4 5) - декан - 8 - ил) - 4 - циклогексиламино - 2-фторбутирофенон

7 - (4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) -,4

-циклогептиламино - 2 - фторбутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро .

-(4,5) - декан - 8 - ил) - 4- фтор- 2- (2- окси - н-пропиламино) - бутирофенон

7- (4-Оксо-1 - фенил - 1,3,8 - триаэаспиро - (4,5)- декан - 8 - ил) - 4 - фтор - 2 - (2 - оксн - 1-метилэтиламино) - бутирофенон

7- (4- Оксо - 1 фенил- 1,3,8- триазаспиро

-(4,5) - декан- 8- ил) - 2- фтор- 4- (1-оксиметил- н - пропиламино) - бутирофенон

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 4 - фтор - 2 - .(3-оксипропиламино) - бутирофенон

7- (4 - Окси - 4- (3- трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 4:- (бис - (2 - оксиэтил)

-амино) - 2 - фторбутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1 фенил - 1,3,8 - триазаспиро-(4,5) - декан - 8 - ил) - 4 - фтор - 2 - (2-метоксиэтиламино) - бутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазоспиро--(4,5) - декан - 8 - ил)! - 4 -. фтор - 2 - (3-метоксипропиламино) - бутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1 ° фенил - .1,3,8 - триазаспиро-(4,5) - декан- 8 - ил) - 2- фтор- 4- (2- метокси"1 - метилэтиламино) - бутирофенон

7- (4- Оксо - 1- фенил - 1,3,8- триаэаспиро-(4,5) - декан - 8 - ил) - 2 (бис - (2- этоксиэтил)-амино) - 4 - фторбутирофенон

7- (4- Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) - пине

-ридин - 1; ил) - 4- (2- этоксиэтиламино) - 2- фтор бутирофенон

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 2 - (бис - (2 - этоксиэтил) ° амино) - 4- фторбутирофенон.у - (4- Фенилпиперазин - 1- ил) - 2- фтор- 4-(2 - метокси - 1 - метилэтиламино) - бутирофенон. . у- (4- Оксо- 1.- фенил-.,3,8 - триазаспиро-(4,5) - декан - 8 - ил) - 2 - (2 - диметиламино5 этиламино) - 4- фторбутирофенон ъ - (4 - Оксо - 1 - Фенил - 1,3,8 - триазаспиро

- (4,5) -декан-8-ил) -2- (3-диметиламино-н-пропилами но) -4- фторбутирофенон

7 - (4 -Окси-4-(3 - трифторметилфенил)10 -пиперидин - 1 - ил) - 2 - (3 - диметиламино - н-пропиламино) -.4 - фторбутирофенон

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 4 - (4 - диэтиламино - 1-метил= .н -..бутипамино) «. - фторбухирофенон ц . 7 - (4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил)-пиперидин - 1 - ил) - 2- (3- диметиламинопропи"ламино) - 4- фторбутирофенон

7 - (4 - Фенилпиперизин - 1 - ил) - 4 - (3

«диметиламино - н - пропиламино) - 2- фторбутироgp - фенон

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил) - 4- фтор - 2- пиперидинобути-рофенон

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)пиперидин - 1 - ил) - 4 - фтор - 2 - морфолинобу-тирофенон7 - (4- Окси- 4 - (3- трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 4 - фтор - 2 - (4 .

«фенилпиперазин - 1 - ил) - бутирофенон

З? 7 - (4 - Окси - 4- (3- трифторметилфенил)пиперидин - 1 - ил) - 2 - фтор - 4.- пирролидино- бутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1 - фенил ° 1,3,8 - триаэаспиро

-(4, 5) - декан - 8 - ил) - 4 - (4 - (4 - хлорфенил) - 4 .

85 оксипиперидин - 1 - ил) - 2 - фторбутирофенон .7- (4- Оксо - ? - фенил - 1,3,8- триазаспиро-(4,5) - декан- 8- ил) - 2- фтор-4- (4- окси-4-(3 - трифторметилфенил) - пиперидин - 1 - ил)-бутирофенон

40 7,4- Бис - (4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8-триазаспиро- (4,5) -декан-8-ил) -2- фторбутирофенон

7,4 Бис - (4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) - 2- фторбутирофеион

7 - (4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил) °

45 -пиперидин - 1 - ил) - 4 - (4 - (хлорфенил) - 4

"оксипицеридин - 1-ил) - 2-фторбутирофенон

7 - (4- Окси -4 (3- трифторметилфенил)- пиперидин - 1 ° ил) - 2 - фтор - 4 - (4 - (2 - оксо - 1 бензимидазолинил) - пиперидин - 1 - ил)

50 -бутирофенон.

7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)- пиперидин - 1 - ил) - 2 - фтор - 4 - (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин - 2 - ил)-бутирофенон

7 - (4 - Окси - 4- (3 - трифторметилфенил)55 -пиперидин - 1 - ил) - 2 - фтор - 2 - (4 - оксо - 1-фенил - 1,3,8 - триазаспиро - (4,5) декан- 8- ил)

"бутирофенон

7,4- Бис (4 - окси - 4 - (3 - трифторметил-фснил) - пиперидин - 1 - ил) - 2 - фторбутирофенои

60 7- (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)568361

-пиперидин - 1 - ил) - 2 - фтор - 4 - (4 - (2-метоксифенил) - пиперазин - - ил) - бутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро-14,5) - декан - 8 - ил) - 2 - бензиламино - 4-фторбутирофенон

7 - (4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил)-пиперидин - 1 - ил) - 2 - бензиламино - 4-фторбутирофенон у - (4 - (2 - Метоксифенил) - пиперазин - 1ил) - 2- бензиламино- 4-фторбугирофенон у - (4- Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро-(4,5) - декан - 8 - ил)- 4 - бензиламино - 2фторбутирофенон у- (4- (4- Хлор- 3- трифторметилфенил) -4-оксипиперидин - 1 - ил) - 2 - бензиламино - 4-фтор бутироф енон (4 - (4 - Хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1- ил) - 4 - фтор - 2 - (4 - метоксибензиламино)- бутирофенон (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)- пицеридин - 1 - ил) - 7 - 4 - фтор - 2 - у - (4 - метоксибензиламино) - бутирофенон у - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1- ил) - 2- (4- хлорбензиламино) - 4- фторбутирофенон. у - (4- Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1- ил) - 2- (4- фторбенэиламино) - 4-фторбутирофенон у - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)I

-пиперидин - 1 - ил) - 4 - фтор - 2 - (4- метилбензиламино) - бутирофе ион у - .(4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 2 - дибензиламино - 4 °

° фторбутирофенон

7 - (4- Оксо- 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро-(4,5) декан - 8- ид) - 4- фтор- 2- (4-метоксибензиламино) - бутирофенон у - (4 - Окси - 4- (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1- ил) - 2- фтор - г - 4 - фенилэтиламино- бутирофенон у - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидйн - 1 - ил) - 2 - фтор - 4

- (метилбензиламино) - бутирофенон у - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 2 - фтор - 4 - (3,4 - .

-триоксифенилэтиламино) - бутирофенон.

Пример 1. К смеси хлористого алюминия (340 г) и сероуглерода (1 л) при охлаждении прибавляют м - дифторбензол (114г), добавляют по каплям раствор хлорангидрида у - хлормасляной кислоты (142,5 г) в сероуглероде (200 мл) при температуре ниже 15оС, постепенно нагревают до кипения, кипятят 2 час с обратным холодильником, охлаждают, выливают в 3 л воды и экстрагируют; дихлорметаном. Экстракт промывают последовательно водой, разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают, маслянистый остаток перегоняют в вакууме и получают 7- хлор - 2, 4

-дифторбутирофенон, т.кип. 97 — 111 С/1,0 — 1,5 мм; п

7 - Хлор - 2,4- дифторбутирофенон (102,3 г), этиленгликоль (58,1 г), гидрат и - толуолсульфокислоты (3,2г) и бензол (500 r) кипятят 30час с обратным холодильником, удаляя воду в виде азеотропа, охлаждают, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют бен

О эольный слой, маслянистый остаток перегоняют в вакууме и получают 4 - хлор - 1 - (2,4 - дифторфенил) - 1,1 - этилендиоксибутан, т.кип. 109120 С/1,3-1,5 мм; и 1,495.

П р и м e p 2. у - Хлор - 2,4 - дифторбутиро15 фенон (14,2 г), 4 - (4 - хлорфенил) - 4 - оксипиперидин (13,8 r), безводный карбонат калия (9,0), йодистый калий (0,5 г) и ДМФА (170 мл) нагревают

20час при 90 — 100 С, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают

20 достаточным количеством воды, сушат над безводным сульфатом натрии, обрабатывают хлористым водородом, концентрируют, растирают остаток и перекристаллизовывают из метанола, получая хлоргидрат y - (4 - (4- хлорфенил) - 4- оксипиперидин 26 - 1 - ил) - 2,4 - дифторбутирофенона, т.пл. 245 С (разл).

Пример 3. Смесь 4 - хлор - 1 - (2,4-дифторфенил) - 1,1 - этилендиоксибутана (5,3 г), 4- оксо ° 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро - (4,5)ЗО декана (4,6 r), безводного карбоната калия (0,1 r) и ДМФА (58 мл) кипятят 2,5 час с обратным холодильником, охлаждают, выливают в холодную воду (400 мл) при тщательном перемешивании, собирают осадок, промывают его водой и получают 4- (4Зб -оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро - (4,5) - декан- 8 - ил) - 1 - (2,4 - дифторфенил) - 1,1 - этилендиоксибутан, т.пл. 58 — 62 С.

Пример 4. 4 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8триазаспиро - (4 5) - декан - 8- ил) - (2;4

40 дифторфенил) - 1,1 - этилендиоксибутан (2,0 r), метанол (29 мл), 35%ну ю соляную кислоту (4,7 мл) и воду (10 мл) кипятят 30 мин с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют водой, подщелачивают насыщенным водным раствором карбопата натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, перекристаллизовывают иэ зтанола и получают

7 - (4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро - (4,5)@ - декан - 8 - ил)- 2,4 - дифторбутирофенон, т.пл. 190 — 204 С.

Подобным образом (см. примеры 2 — 4) получа4 - (4 - Окси - 4 - (3 ° трифторметилфенил)бб "пиперидин - 1 - ил) - 1- (2,4- дифторфенил) - 1,1«этилендиоксибутан

7- (4- Окси- 4- (3- трифторметилфенил) - пиперидин - 1- ил) - 2,4- дифторбутирофенон, т.пл. 9093 С; т. пл. хлоргидрата 235 — 238оС

4- (4- (п- Хлорфенил1 -4- оксипнперидин- 1568361

12.ил) - ) - (2,4 - дифторфенил) - 1,1- этилендиокси-бутан

4 - (4 - (2 - Оксо - 1 - бензвмидазолинил)-пиперидин - 1 - ил) - 1- (2,4- дифторфенил) - 1,1этилендиоксибут ан

7- -(4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил)пиперидин- 1- ил) - 2,4- дифторбутирофенон, т.пл. хлоргидрата 160 — 165 С

4 - (4 - Фенилпиперазин - l - ил) - 1 - (2,4-дифторфенил) - 1,1 - зтилендиоксибутан (4 - Фенилпнперазин - 1 - ил) - 2.4 °

-дифторбутирофенон, т. пл. дихлоргидрата 219 — 225 C . (разл.)

4 - (4 - (2 - Метоксифенил) - пиперазин- 1-ил) - 1 - (2,4 - дифторфенил) - 1,1 - этилендиоксибутан у - (4 - (2 - метоксифенил) - пип:разин - 1ил) -,2,4 - дифторбутирофенон, т.пл. ди лоргидрата

206-208 С

4 - (1,2,3,4 - Тетрагидроизохинолин 2 - ил) - 1

- (2,4 - дифторфенил) - l, l эгилендиок ибутан у - (1,2,3,4 - Тетрагндроизохинолин - 2 - ил)-2,4 -. дифторбугирофенон, т.пл. хлоргидрата

205-208 С

4- (4- (4- Хлор - 3 - трифторметилфенил) - 4.-оксипиперидин - 1 - ил) - 1- (2,4- дифторфенил)1,1 - этилендиоксибутан у - (4 - (4 - Хлор - 3 - трифторметилфенил) - 4

- оксипиперидин - 1 - ил) - 2,4 - дифторбутирофенон, т,нл. хлоргндрата 226 С (разл).

4 - (4 - Хлорбенэил) - 4 - оксипиперидин - lил) - 1 - (2,4 - дифторфенил) - 1,1 - этилендиоксибутан у - (4 (4 - Хлорбензил) - 4 - оксипиперидин-1 - ил) - дифторбутирофенои, т.пл. хлоргидраи

-183 — 184 С

П р и. м е р 5. Смесь хлоргидрата т - (4 - (4 .

- хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1 - ил} - 2>4 °

-дифторбутирофенона (4,0 г) и бензиламина (50 мл) перемешивают 30 час при комнатной темературе, выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт достаточным количеством воды и концентрируют в вакууме. После растира. ния остатка со смесью эфира и н-гексана получают

7- (4- (4- хлорфенил) - 4-оксипиперидин- 1- ил)- 2 - беизиламино - 4 -фторбутирофенон, т. пл. 113 .117 С; полосы поглощения 3350, 3300. 1639, 1600см(ИК-спектр в вазелиновом масле).

Пример 6. Смесь хлоргидрата 7- (4- (4хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1 - an) - 2,4-дифторбутирофенона (4,0 г), бензиламина (20,0 r)

ЛМСО (100 мл) перемешивают 8 час при 70 — 80 С, охлаждают, выливают в иоду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт г7омывают достаточным коли-чеством воды, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток этанолом и получают у - (4 - (4 - хлор фенил) - 4 - эксипиперидин - 1 - ил) - 4

- бензиламнно-2-фторбутирофенон, тли. 158 — 165 С, полосы поглощения — 3350 и 1650 см (ИКспектр в вазелиновом масле) .

Аналогично примерам 5 и 6 получают: у - (4- Окси- 4 - (3 - трифторметилфенил) .

g пиперидин - 1 -ил) - 2 - бензиламино - 4

-фторбутирофенон, т.пл, 80-82 С у - (4- Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)-пиперидин - 1 - ил) - 4 - бензиламино - 2

-фторбутирофенон, т.пл. 122 — 125 С. у - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро+4,5) - декан - 8 - ил) - 2 - бенэиламино - 4-фторбутирофенон, т.пл. 204-209 С у- (4- Оксо- 1- фенил- 1,3,8- триазаспиро-(4,5) - декан - 8 - ил) - 4 - бензилаы но - 2 -фторбутирофенон у - (4 - Окси - 4- (3 - трифторметилфенил) °

-пиперидин - 1 - ил) - 4 фтор - 2 - (4 - метоксибензи-ламино) - бутирофенон у - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил)ао -пиперидин - 1 - ил) - 2 - фтор - 4 - (4-метоксибензиламино) - бутирофенон

Пример 7. К суспензии хлоргидрата у - (4-(п - хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1 - ил) - 2,4;цифторбутирофенона (2,0г) в бензоле (160мл) 6 добавляют. 40 водный раствор диметиламина (80 г),.перемешивают 27 час при комнатной температуре, отделяют бензольный слой, промывают его водой, сушат над безводньщ сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, растворяют остаток, промывают н - гексаном и получают у - (4 - (п-хлорфенил) - 4 - оксипиперидин -,1 - ил) - 2. -диметиламино-4-фторбутирофенон, т.пл. 83 — 85 С, г s

° и

Пример 8. Смесь хлоргидрата y - (4 - (и - хлор85 -фенил) - 4 - оксипипериднн - 1.- ил) - 2,4- дифтор- . бутирофенона (2,0 r), 40 водного раствора диметиламина (10,0 r) и ДМС(Ъ (30 мл) перемешивают

f. час при комнатной температуре, выливают в холодную воду (200 мл), отфильтровывают осадок, перекристаллизов ывают его из водного этанола и получают у- (4 - (п - хлорфенил) - 4 - окснпиперидин - 1

- ил) - 4 - диметиламино - 2 - фторбутирофенон, т. пл. 160-163 С

Как в примерах 7 и 8, получают: ц у - (4 - (4 - Хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1 ил) - 2 - зтиламино - 4 - фторбутирофенон, т,пл. 112-117 С у - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро"{4,5) - декан - 8 - ил) - 2 - этиламино - 430 -фторбутирофенон, т.пл. 169 — 176" С у - (4- Оксо- 1- фенил- 1,3,8 - триазаспиро=f4,5) - декан - 8 - ил)- 2 диметиламино - 4-фтор8утирофенон, т.пл. 93 — 106 С т- (4- (4- Хлорфенил) - 4 -оксипиперидин- l55 -ил) - 2- фтор- 4- метиламинобутирофенон, т. пл.132 137 С у - (4 - (4 - Хлорфенил) - 4 - оксиплперилии - l ил) - 4 - этиламнно - 2 - фторбутирофенон, ° т,пл. 137 — 140 C

60 у - (4- Оксо- 1- фенил- 1,3,8- триазаспиро568361

° Ц4,5) - декан - 8 - ил) - 4 - днметиламино - 2«фторбутирофе ион, т.пл. 1 71 — 174 С у - (4 - Окси - 4- (3 - трифторметилфенил)-)пиперидин - 1 - ил) - 2 - диметиламино - 4 ° фторбутирофенон, т.пл. 92 — 93 С у - (4 -Окси- 4-(3 - трифторметилфенил) - ..

-!пиперидин - 1 - ил) - 4 - диметиламино ° 2-фторбутирофенон, 1160 см (С=О) .

Пример 9. Смесь V - (4 - (4 - хлорфеиил) - 4 .оксипнперидин - 1 - ил) - 2,4 - дифторбугирофенона (1,5 r), пиперидина (15,0 r) и толуола (50 мл) кипятят 23 час с обратными холодильником, разбавляют водой и экстрагируют толуолом. Экстракт промывают достаточным количеством воды, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток смесью этанола с эфиром, насыщенной хлористым водородом, перекрнсталлизовывают из нзопропанола н получают хлоргндрат у - (4 - (4 - хлорфенил) - 4- оксипипе-рндин - 1 - ил) - 4- фтор - 2- пиперндинобутиро-фенона, т.пл. 218-220 С (разя) .

Пример 10. Смесь у - (4 (4-хлорфенил) - 4-оксипиперидин. 1- нл) - 2,4 - дифторбутирофенона (3,94 г), 4 - (и - хлорфенил) - 4- оксипиперидина (2,24 r) н ДМСО (30 мл) перемешивают 14 час при комнатной температуре, выливают в воду (300 мл), экстрагируют зтнлацетатом, промывают экстракт водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллнзовывают из этанола н получают у - 4- бис - (4 - (4 - хлорфеннл) - 4- оксипиперндин ° 1-нл) - 2 - фторбутнрофенон, т.пл. 190 — 193 С. Подобным образом (см. примеры 9 н 10) получают:

- у ° (4 - (4 - Хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1

- нл) - 2- фтор - 4- (4- оксо - 1- фенил - 1,3,8триазаспиро - (4,5)-декан- 8 - ил) - бутнрофенон, т.пл. 197-200 С

7- (4- Оксн- 4- (3- трифторметилфенил)4пнперидин - J - ил - - фтор -, ч фенилпиперазнн- 1 - ил) - бутирофенон

Пример 11. Смесь у - (4- окси - 4 - (3-

- трифторметилфеннл) - пнпериднн - 1 - ил) - 2-,бензиламино - 4 - фторбугирофенона (3,8 r), 10 ного палладия на угле (1,0 r) и 35 -ной соляной кислоты (2,0г) в этаноле (45 мл) тщательно перемешивают в среде водорода при 25 С до израо ходования эквимолярного количества, водорода, отфильтровывают катализатор,. концентрируют фильтрат в вакууме, полученный хлоргидрат у - (4- окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) - пиперидин1 - ил) - 2 - амино - 4 - фторбутирофенона, т.пл, 230 — 235 С (разл.), взбалтывают со смесьюводного аммиака и эфира, промывают эфирный слой водой, сушат нац безводным сульфатом натрия н концентрируют в вакууме, выделяя свободное основание, которое перекристаллизовывают из водного этанола, т.пл. 105 — )07 С.

Аналогичным образом получают:

7 . (4 . (4 - Хлорфенил) - 4 - окснциперидин- 1 - ил) - 2 - амико - 4 -. фторбутирофенон,.

{6} или

{щ) °

Z — вторичная аминогруппа одной из общих формул

К1

3 где Rq — водород или гидроксил; R q и R3

4-водород, галоген, C> — С4 - алкил C> — С4 - алкоксил илн трифторметил; п — 0 или 1;

° Щ ЩЦ где R — водород или С вЂ” C4 - алкил;

R5 и R — водород, галоген или С,- С,Ъ

ыпсил; пунктирная линия означает одинарную или цвойную связь между атомами пиперидинового кольца;

60 где R7 Водород или С вЂ” О4 - алкил, и, — водород, галоген, С вЂ” С - алкил илн о0 С,-С4 - апкокснл; т.пл. 145-147 С; тлл. хлорпщрата 236 С (разл) у - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1ДЗ - триазаспиро (45) - декан - 8 - ил)» 2 - амино - 4° (фторбуттгрофенон у ° (4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил)-утнперидин - 1 - ил) ° 2 - амино - 4- фторбутиро- фенон у - (4- метокаифеиид - пиперазии-..l- ил) - 2- амино - 4- фторбутирофеиои

l0 7 - (1,2,3,4 ° ТетрагидроизохийолФ - 2 ° ил) ° 2- амино - 4- фторбутирофенон (4 - Окси ° 4 - (3 - трифторметилфенил)(пиперидин - 1 - ил) - 4 - амино ° 2 - фторбутиро,фенон Формула изобретения

1, Способ получения производных бутирофено" на общей формулы

О

ll

Ar- С- СН -Сн -Юн -z ® где Ar — группа общей формулы

568361

15

-4птй2тт1

Сос1иаитав Т, Власова

Техред М. Лееадкаи

Корректор Л. Веселовскал

Tgpaa553,. Подвисное

Ц ИИ Государстзенного комитета Совета Министров СССР ио делам иаобрвтениа и открыиФ. 113035 Москва, Ж-З5, Раушскаи наб., д. 4/5

Заказ 798/51

4юииап ППЙ " Патент ", t. Ужгород, уи. Проектиан1 4 гДе йд — воДоРоД, галоген, С1 — Се

С1 С4 - алкоксил или трифторметил»

m — 0 — 2; где В1 o — водород, галоген, гидрокснл, С1-Се ° алкил или С1-С,1 ° . алкоксил; W — вторичная аминогруппа, имеющая значения, указанные для Е, или морфолинсо, пирропндино или пиперндино. группа, или группа общей формулн ti „г

М где Й11 и Й1э — водород, С1--Са - алкин, окающный С -Ca - алкин, С -С - замещенный С1 —.С - алкоксилом, авягнозаме1цен:

Rb1I С1-Са - алкил, который замещен дналкилом с

1 — 4 атомами углерода, Са-Ст - циклоапкнл, или замещенный или нвзамещанный аралкил или их со лей, отличающийся тем,чтосоединениеоб. щей формулы

° 6

Р 4-Ю - юн -юк - е где Zимеет вышеуказанные значения,,подвергают взаимодействию с амином общей формулы

6 где N — как указано вып1е, в среде органического растворителя с лоследуюшим выделением .целевого продукта в виде основания нлн соли или .гндрированием известнымн методами полученного

;продукта в случае, когда Ф в формуле 1-группа

10 . бщей форулы где Н11 и я13 имеют на ю я уквэнные Bb и .по крайней мере одно иэ выщеукаэанных значений зающенный или неэамещенный бензин. 2. Способ по Л.1, о т л цч а ю шийся тем, что, при попучении соединенийформулы), где Ar— остаток формулый, процесс проводят s среде менее полярного растворителя, например бенэола, толуола, ксилола, дноксана вли четыреххлористого углерода

3. СНосо6 50 п.1, о т л н ч а ю шийся ТоМ %f0 дня синтеза соединений формулы 1, где Ar — оста..ток формулы 1И, реакцию проводят в среде по лярного растворителя, например воды, формамида, Эв диметилформамида, лиметнлсульфоксида, метанола или этанола.