Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей

Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

г

-« ЖОО)е ..ф щ

ОП Ис

А Н И-"Й" сии еф& ; (») 569291

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАTЕHIÓ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.05.74 (21) 2033764/04 (23) Приоритет — (32) 30,05.73 (51) М. Кл. С 07 Р 513/64

С 07 D 277/60

С 07 D 217/08

Государственный комитет

Совете Министров СССР по делам иэооретеннй и открытий (33) ВНР (31) С I — 1381 (43) Опубликовано 15.08,77. Бюллетень № 30 (45) Дата опубликования описания 15,07.77 (53) У ДК 547 833 789 1 07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кальман Харшаньи, Кальман Такач, Пал Кишш, Ласло Секереш, Дьюла Папп и Ева Бенедек (ВНР) Иностранное предприятие

"Хнлоин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛОИЗОХИНОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

20

BзeH X

Изобретение относится к способу получения новых производных тиазолоизохинолина или их солей, которые мокнут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Наиболее распространенными методами полую ния тиаэольного кольца является взаимодействие а.галоидкарбонильного соединении с тиоамидами или солями родонистоводородной кислоты. Аналогичнз производные тиазола получают взаимодействием агалоидкислот, их солей или эфиров с тиоамидами, тиомочевинами, с солями дитиокарбаминовых кислот 1 I).

Целью изобретения является получение новых производных тиазолоизохинолина, обладающих биологической активностью, Цель достигается описываемым способом получения производных тиаэолоиэохинолина обшей формулы где Вт — водород, окси-, алкокси- или аралкоксигруппа, R — водород, окси-, алкокси- или аралкоксигруппа, R3 — водород, арил, алкил, нитро, карбокснл. карбоксиамидогруппа, пианогрчтпа, А — означает группу — — с—

11 у где У киспород, сера или группа =N — на, IAe

R4 — водород, алкил, арил, ацил, алкилсульфонил

1 нли арнлсульфонил, или их соли.

Способ заключается в том, что изохинолины общей формулы I I

569291.тфе R>, R> и R3 имеют указанные выше значения,—

Х вЂ” водород, галоген, меркаптогруцпа, или их соли подвергают взаимодействию с производными угольной кислоты формулы It t

Z —,— X

И.

Y где У и 2 вместе образуют L3N или У вЂ” кислород, сера, 2 — галоген, водород, — OR или — SR- группа, где R — низший алкил, причем хотя бы один из компонентов реакции является серосодержащим, в среде инертного растворителя при 0 — 120 С с после пующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединения формулы I могут быть представлены двумя изомерными формулами б

Как видно из приведенных формул, новые соединения состоят из двух конденсированных гетероциклов. Соответствующие структуре Ia 3, 4-дигидро - 1, 3 - тиазоло (4,3-a) иэохинолины содержат 1,3-тиазольное кольцо, конденсированное с изохинолиновым кольцом.

Соответствующие структуре 1в 2Н, 4Н - (1, 2)- тиазоло (3, 2-а) изохинолины содержат 1, 2. тиазольиое кольцо, конденспрованое с изохинолиновым кольцом.

Исходные иэохииолины формулы l l могут находиться в двух таутомерных формах.

В качестве производных угольной кислоты используют роданиды, гало генциан, сложный эфир монотиоугольной кислоты, тиокарбамиды, ксантагенаты, цианамиды или ацилизотиоцианаты.

Если соединение формулы II (когда Х вЂ” галоген) подвергают взаимодействию с серосодержащим и способным к образованию аниона производным угольной кислоты, то получают соединение общей формулы а. Производное угольной кислоты в этом случае используют в виде солей щелочных, щелочно-земельных металлов и солей аммония. Так, например, применяют роданиды, ксантагенаты, соли полусложного эфира монотиоугольной кислоты.

Реакцию проводят в органических растворителях таких, как ширт, формамид, а также в апротонных растворителях таких, как днметилформамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты.

Реакцию проводят при температуре кипения о растворителя, если он кипит ниже 100 С.

При использовании высококипящего растворителя реакцию проводят при 80 — 120 С.

Если соединение формулы II (когда Х вЂ” меркаптогруппа) подвергают взаимодействию с производными угольной кислоты такими, как галогенциан, ацилцианамид, фосген, тиофосген, сложный эфир хлормуравьиной кислоты или сложный эфир хлортиомуравьиной кислоты, то получают соединен ние структурной формулы l a, В этом случае реакцию проводят в водной щелочной среде, однако, если производное угольной кислоты гидролизуется и поэтому делает невозможной работу в водно-щелочной соеде, то реакд цию проводят в интенсивно перемешиваемой двухфазной системе.

В качестве несмещиваемыхся с водой растворителей используют углеводороды, хлорированные органические растворители.

В некоторых случаях используют апротонные органические растворители, такие как диметилформамид.

Для получения солей соединений формулы, х могут быть использованы следующие кислоты: соляная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, родановая, протионовая, молочная, яблочная, лимонная, янтарная, малеиновая, фумаровая, этандисульфоновая, бензойная, салициловая, аспаргиновая или многофункциональные кислоты для получения кислых

4О солей.

Пример 1. 0,7 г роданида калия растворяют в

20 мл кипящего безводного спирта и к кипящему раствору в течение получаса добавляют 0,9 г 1хлорметил - 6, 7 - диметокси - 3, 4 - дигидроизо45 хинолингидрохлорида. Реакционую смесь в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют воду.

Получают 0,9 r 3 - имидо - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тиазоло - (4, 3 - а)50 изохинолинроданида. Продукт, перекристаллиэоо ванный иэ 96% — ного этанола, плавится при 220 С.

Вычислено,%: С 52,28; Н 4,70; N 13,07;

$19 96.

Анализ С,4Н,SNÇS O (мол. вес 321,42).

55 Найдено%: С51,88; Н4,68; N13,13; S19,67;

1 г указанной соли растворяют в 20 мл кипящей воды и подщелачивают Ц) %-ным раствором гидроокиси натрия. После охлаждения выкристаллизовывается 0 8 г 3- имино - 8 9- диметокси - 3, 4, 5, 66o - тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 — а) изохинолина.

569291 Целевой продукт, перекристаллиэованный из смеси бензина с бенэолом, плавится при 45 С.

Вычислено,%: С 59,52; Н 5,38; N 10,68;

S 12,22.

Анализ С, э Н14N О S. (мол. вес. 262,32) .

Найдено,%: С 59,50; Н 5,12; N 10,66; S 11,93.

0,5 r соли растворяют в смеси 10 мл воды и

1 мл концентрированной соляной кислоты при нагревании и раствор фильтруют горячим. При охлаждении выкристаллизовывается 0,5 r 3 - амино - 8, 9-.

- диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро- (1, 3) тиазоло(4, 3 - а) изохинолингидрохлорида. Целевой продукт, перекристаллизованный из 96 — ного спирта, плавится при 272 — 275 С.

Вычислено,%: С 52,29; Н 6,06; N 9,38; S 10,73;

С! 11,87.

Анализ С,,Н,, N, О, SCI (мол.вес 298,79).

Найдено,%: С 52,11; Н 5,16; N 9, 65; S10,70;

Cl 11,60, Пример2. Бромирование и роданидная реакция 1 - цианометилен - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро--6, 7 - диметоксиизохинолина проводится в один прием.

Ф

Реакционный сосуд с мешалкой, емкостью 2 л, оборудован холодильником, капелькой воронкой и термометром. В колбу загружают

57,5 г (0,25 моля) 1 - цианометилен - 1,2,3,4-тетрагидро - 6, 7 - диметоксиизохинолина, 21,5 г (0,255 моля) гидрокарбоната натрия и 375 мл метанола. Смесь нагревают до кипения при перемещивании и затем к охлажденному до 60 С в течение

20 мин раствору добавляют 40 r (0,25 моля) брома; Во время добавления бромавыделяется двуокись углерода. После добавления брома раствор нагревают до кипения и добавляют 40г (около

0,4 моля) роданида калия и 300 мл метанола. Временно осветляется мутный раствор и осаждается слабый объемный осадок. Смесь кипятят еще в течение 1,5 ч и на 10 — 15 ч оставляют в холодном шкафу. Затем отфильтровывают, осадок суспендируют в 500 мл воды и раствор подщелачивают

20мл 1н, раствора гидроокиси натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой 3 Ф100мл.

Получают 62,3 r (86,8%) 1 ° циано ° 3 - имино ° 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8, 9- диметокси - (1, 3) - тиаэоло.

° (4, 3 - а) изохинолина, который плавится при

229 — 230 С (с разложением), Пример 3. 4,0 г роданида KRJBUI растворяют s

200 мл кипящего безводного спирта и к кипящему раствору в течение 30 мин добавляют 8,0 г 1 - (а«бром) - цианометилен - 6, 7 ° диметокси - 1, 2, 3, 4-тетрапщро - 1 - изохинолина. В течение дальнейших

4ч раствор кипятят с обратным холодильником, затем растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют воду. Выкристаллизовывается 7,1 r 1- циано - 3- имино- 3,4, 5, 6- тетрагидро - 8,9-диметокси - (1, 3) - тиаэоло (4, За) изохинолина.

Температура плавления целевого продукта, пере, криствллизованного иэ бутанола, составляет 236 С, Вычислено,%: С 58,52; Н 4,63; N 14,63;

S 11,16.

Анализ С,4Н эйзОэ$ (мол. вес 287,33).

Найдено%: C58,20; Н4,45; N 14,64; S 11,16.

Пример 4. 2,0 r S - (n - пиано - n - 6, 7-диметокси - 3, 4 - дигидро - 1 - иэохинолин)

-метилизотиуронийбромида, который может быть получен иэ 1 - (а - бром) - цианометилен - 6, 7-диметокси - 1, 2, 3, 4- тетрагидро - 1- изохинолина с тиокарбамидом (т.пл. 187 С с разложением), растворяют в 20 мл кипящего 50% — ного спирта и в течение 15 мин кипятят с обратным холодильником. Затем 0,5 г бромистого циана добавляют в

5 мл спирта и смесь кипятят еще 30 мин. После

15 этого растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют воду. Получают 1,35 г продукта, идентичного продукту, описанному в примере 2.

Пример 5. 150 г роданида калия растворяют в 5 мл кипящего безводного спирта и к раствору

2î добавляют 380 мг 1 - (а- бром) - цианометилен - б, 7 - диэтокси - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро - 1

-изохинолина. Смесь в течение 3 ч кипятят с обрат. ным холодильником и затем выпаривают досуха. К осадку добавляют воду. Получают 220 мг 1 - циано25 - 3- имино- 8,9- днэтокси- 3,4,5,6- тетрагидро-(1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолина, который плавится при 180 — 182 С с разложением после перекристаллизации иэ бутанола.

Вычислено, %; С 60,93, Н 5,43; N 13,32;

30 S 10,17.

Анализ,С14Н, qNqO S (мол. вес; 315,19).

Найдено,%: С 60,92.; Н5,49; N 13,18; S10,00

Пример 6, 0,75 г.монотиоуглекислота - О-сложный этиловый эфир-соль калия (соль Бендера) растворяют в 15 мл кипящего безводного спирта. К кипящему раствору добавляют 1,55 г 1 - (а

4О отгоняют растворитель, а к остатку добавляют воду. Получают 1,0 г 1- циано- 8,9- диметокси-3;

4, 5, 6 ° тетрагидро ° (1, 3) ° тиаэоло (4, 3 ° а) ° изохинолин ° 3 ° он, который после перекриствлли,зации из бутанола плавится при 205-207 С.

Вьщелеио,%: С58,32; Н4,19; N9,72; S11,12.

Анализ Ст4Н эйзОэ8 (мол, вес 288,32).

Найдено%: С 58,30; Н4,17; N 9,70; S11,26.

Пример 7..250 r монотиоуглекислота - О,сложный этиловый эфир-соль калия растворяют в

15 мл кипящего безводного спирта и к раствору добавляют 600 мл 1 - (а. бром) - цяанометилен - 6, 7 - диэтокси - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро ° 1 ° изохинолина.. Реакционную смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником, затем отгоняют

55 растворитель, а к остатку добавляют воду. Полу. чают 420 r 1 - циано - 8, 9 - диэтокси - 3, 4, 5, 6--тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) иэохинолин-3 - он. После перекристаллизации из бутанола продукт плавится при 172 — 174 С..

Выделено,%: С 6074; Н 5,09; N 8.86; S 10,13.

569291

Анализ С ь Н раз Оэ$ (мол. вес. 316,37) .

Найцено,%: С 60,51; Н4,93; N 8,60; S9,79.

Пример 8. 0,6 г этилового ксантата калия растворяют.в 8 мл кипящего безводного спирта. К кипящему раствору добавляют 1 г (n - бром) цианометилен - 6, 7 - диметокси - 1, 2, 3, 4,тетрагндро - 1 - изохинолина. После получасового кипячения отгоняют растворитель, а к остатку добавляют воду. Получают 0,85 г 1 - циано - 8, 9-диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолин - 3 - тион. После перекристаллизации из бутанола целевой продукт плавится при

228 С.

Вычислено,%: С 55,24; Н 3 97; N 9,20; $21,07.

Анализ C>4Hi N OgS (мол. вес 304,38).

Найдено,%: С 55,40; Н4,08; N 9,26; $21,30.

Пример9. 1,45r (0,005моля) 1- (е-тиокарбамоил) - цианометилен - 1, 2, 3, 4

-тетрагидро - 6, 7 - диметоксиизохинолина растворяют в 25 мл безводного пиридина и к раствору при

30 — 40 С добавляют 0,8 г (0,01 моля) брома в виде метанольного раствора. Реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают и затем охлаждают до комнатной температур.л. Осадок отфильтровывают. Получают 1,1 г 1 - циано - 2 - имино - 2Н, 4Н - 5, 6-дигидро - 8, 9 - диметокси - (1, 2) - тиазоло (3, 2а) изохинолингидробромидной соли. Продукт, перекристаллизованный иэ 50% — ного этанола, плавит ся при 276 — 277 С (с разложением), Вычислено,%: С 45,65; . Н 3,83; N 11,41;

Br 21,97; S 8,71, Анализ С 1 4Н 1 4йэ02Вг$ (мол.вес 368,26) ., Найдено%: С 45,88; Н 3,78; N 11,66; Br 22,05;

$9 02.

Пример 0. 2,0 r роданида калия растворяют в 30 мл кипящего безводного спирта и к кипящему раствору прибавляют раствор 2,0 г 1 - (а - бромэтил) - 6, 7 - диметокси - 3, 4 - дигидро - 1- изохинолингидрохлорида и 10 мл безводного спирта. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, затем растворитель выпаривают, а к остатку добавляют воду. Получают

1,8 г 1 - метил - 3 - амино - 3, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - a)изохинолин - роданида, который после перекристаллизации из безводного спирта плавится при

218-220 С.

Вычислено %: С 53,71; Н 5,11; М 12,53;

S 19,12.

Анализ С,gН,7йзОз$> (мол. вес 335,44).

Найдено%: C54,02; Н5,33; N 12,65; S 1929.

К 0 5 г полученной соли добавляют 10 мл кипящей воды и смесь подщелачивается 10 o — ныл раствором патронного щелока. При охлаждении раствора осаждается 0,42 r 1- метил - 3- имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3)-жазоло (4, 3 - а) изохинолина. Перекристаллизованный из спирта продукт плавится при 145 — 147 С, Вычислено,%: С 60,84; Н 5,83; N 10,14; $11,60.

Анализ С14Н ьйзОт$ (мол. вес 276,35).

Найдено,%: С 61,12; Н 6,04; N 10,02; S 11,82.

Пример 11. К 2,0 r N - (а- хлорфенилацетил) - гомовератриламина добавляют 10 мл толуола и 2,0 мл хлорокиси фосфора и затем реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем в вакууме растворигель выпаривают досуха, к осадку добавляют 10 мл безводного спирта и вновь выпаривают досуха. Полученный осадок растворяют в 10 мл безводного спирта и этот раствор добавляют к кипящему раствору 2,0 г роданида калия в 40 мл безводного спирта. Смесь в течение 2ч кипятят с обратным холодильником и выпаривают досуха. К осадку добавляют воду. Получают 1,1 г 1 - фенил ° 3имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро(1, 3) тиаэоло (4, 3 - a) изохинолинроданида, который после перекристаллизации из безводного спирта плавится при 181-183 С, Вычислено,%: С 60,43; Н 4,82; N 10,57;

S 16,13.

Анализ С2рНy9Nз02$g (мол. вес 397,51).

Найдено,%; С 60. 40; Н 5,15; N 10,44; S 16,40, К 1 г полученной соли добавляют 6 мл спирта, смесь подшелачивают 10% — ным раствором патронного щелока и затем разбавляют 6 мл воды. Получают 0,8 г 1 - фенил - 3 - имино- 8,9- диметокси3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) -тиазоло (4, 3 - а) изохинолина. Продукт, перекристаллизованный из

50% — ного спирта, плавится при 123 — 125 С.

Вычислено,%: С 67,<3; Н 5,36; N 8,28; S9,48.

Анализ С pH)айзОз$. (мол. вес 338,42).

Найдено,%: С 67,13; Н 5,26; N 8,34; S 9,34.

1,0 г указанного основания растворяют в 5 мл з5 безводного спирта и раствор подкисляют безводным спиртовым раствором хлористого водорода.

Получают 0,75 г 1 - фенил - 3 - имино - 8, 9«диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тиазола» (4, 3 - а) изохинолингидрохлорида. Продукт, пере40 кристаллизованный из безводного спирта, плавится прп 264 — 266 С (с разложением), Вычислено%: С 60,87; Н 5,11; N 7,47; S 8,55;

Cl 9,46.

Анализ С19Н19N:Oq SCI (мол. вес 374,88) .

45 Найдено,%: С 60,55; Н 5,20; N 7,55; S 8,70;

Cl 9,64.

Пример 12. 1,0 r 1 - циано - 3 - имино - 8, 9.-диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1,3) - тиазоло (4,3 - а) изохинолина при перемешивании порциями

50 добавляют к 3,0 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь при комнатной температуре оставляют на 10-15 ч. После охлаждения льдом и подшелачивания.получают 0 75 r 1 - карбоксиамидо- 3- амино- 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро- (1, 3) - триазоло (4, 3 - а) изохинолина,продукт перекристаллизованный из 75% — ного спирта, плавится при 240 С.

Вычислено,%: С 55,06; Н 4,95; N 13,76;

$10,50. бо Анализ С,4H»NqO>S (мол. вес 305,35).

569291

Найдено,%: С 54,88; H 5,05; N 13,77; S 10,17.

1,0 г полученного продукта растворяют в смеси из 9 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты и раствор фильтруют еще в теплом состоянии, При охлаждении осаждается 0,8 г 1 - карбоксиамидо - 3 - имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6-тетрагидро - (I, 3) - тиаэоло (4, 3 - а изохинолингидрохлоридполугидрата. Продукт плавится при

270 — 272 С (с разложением) .

Вычислено,%: С 47,52; Н 4,84; N 11,77; $9,48;

С! 9,89.

Анализ С14Н1ьйзОз$С! ° 1/2Н О (мол. вес

350 — 82), Найдено,%: С 47,93; Н 4,88; N 11,98; $9,14, CI 10,11.

Пример 13. К 1,0 г 1 - циано - 3 - имино - 8, 9диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3)

-тиазоло (4, 3 - а) изохинолина добавляют 10 мл

10% — ного натронного щелока и 20 мл спирта и реакционную смесь кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. После этого спирт выпаривают и величину рН остатка устанавливают соляной кислотой до 7 — 8. Получают 0,8 г 1 - карбокси- 3-имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро-(1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолинмоногидрата, Продукт, перекристалли зова нный из 50%-ного спирта, плавится при 177 — 179 С.

Вычислено%: С51,84; Н4,97; N 8,64; S9,88.

Анализ С)4H)6N20gS (мол. вес 324,35).

Найдено,%: С 51,64; Н4,83; N 8,56; $1002.

П р и м ер 1 4. Смесь из 2,87 г (0,01 моля) 1-циано - 3 - имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8, 9-диметокси - (1, 3) - тиазоло (4, 3- а) изохинолина, 1,7 г (около 0,01 моля).р-хлоранилингидрохлорида и 30 мп диметилформамида в течение 10 ч кипятят с обратным холодильником. Отфильтровывают осадок, осевший при ох»аждении. Получают 2,1 r (53%) 1 - циано - 3 - (N - р - хлорфенил) имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8, 9 - диметокси - (1, 3)пизоло (4,. 3 - а) иэохинолина. Продукт, перекристаллиэованньйиз дихлорэтана, плавится при

254" С.

Вычислено,%: С! 8,91; N 10,56.

Анализ СзоН, ьйзОз$С! (мол. вес 39788).

Найдено,%: CI 9,26; N 10,40, П ри ме р 15.KO 5 г 1- циано- 3- имино- 8,9- диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро (1, 3) - тиазоло(4, 3 - а) изохинолина добавляют 5 мл пиридина и

0,5 мл ангидрида уксусной кислоты. Реакционую смесь в течение получаса кипятят с обратным холодильником. После охлаждения добавляют воду. Получают 0,6 г 1 - циано - 3 - ацетимино - 8, 9диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3)

-тиазоло (4, 3 - а) изохинолина, который после перекристаллизации из бутанола, плавится при

223-225 С.

Вычислено%: С 58,34; Н 4,59; N 12,76; S 9,74.

Анализ С, ь H» N э 0 3 S (мол. вес 329,37) .

Найдено%: С 58,50; Н 4,50; N 13,02; $10,08.

П ример16.К05г l- циано-3- имино-8,9- диме ток си - 3, 4, 5, 6 - тетра гидро (1, 3) - тиазоло(4, 3 - а) изохинолина добавляют 5 мл пиридина и

0,3 мл бензоилхлорида. Смесь в течение получаса кипятят с обратным холодильником. После охлаждения добавляют воду. Выкристаллизовывается

0,6 r 1 - циано- 3- бензоилимино- 8,9- диметокси- 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3- a) изохинолина. Продукт, перекристаллизованный из

Ip;cMem диметилформамида с бутанолом, плавится при 274 — 276 С, Вычислено,%: С 64,43; Н 4,37; !ч 10,74; $8,19.

Анализ Сз, Н, т МзОз$ (мол. вес 391,43) .

Найдено,%: С 64,73; Н 4,37; М 10,93; $8,48.

15 Пример 17. 2,87 г (0,01 моля) 1 - циано - 3-имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8, 9- диметкси - (1, 3) - тиазоло (4, 3- а) изохинолина и 1,2 г аминоэтанолгидрохлорида в течение 10ч кипятят в 30 мл диметилформамида с обратным холодильником.

2о Раствор вьп аривают и остаток кристаллизуют из нитрометана. Продуктом является 1- пиано- 3-(N-2 - гидроксизтил) - имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро-8, 9 - диметокси - (1, 3) ° тиазоло (4, 3 - а)изохинолин, который плавится при 202 — 204 С. г5 Вычислено %; С 57,99; Н 5,17; N 12,68, Анализ С, 4Н, тйэ0э$ (мол, вес 331,39) .

Найдено,%: С 57,79; Н 4,93; М 12,72.

II р и м е р 18. 0,5 г роданида калия растворяют в 35 мл кипящего безводного спирта. К кипящему

30 раствору в течение 20 мин порциями добавляют 1 г (0,003 моля) l - (а - бром) - нитрометилен - 6, 7»диметокси - 1, 2, 3, 4 - тетрагидроизохинолина.

Реакционную смесь. кипятят в течение 3 ч и затем оставляют на 10-15 ч. Получают 0,75 г 1- нитро - 3.

35 - имино ° 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 ° тетрагидро-(1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолнна. Продукт, перекристаллизованный из безводного спирта, плавится при 220 — 221 С, Вычислено,%: С 50,81; Н 4,26; и 13,76;

40 S 10,43.

Анализ Cj 3H$3N$04$ (мол. вес 307,33), Найдено%: С 51,05; Н4,17; И 13,53; $10,25.

Пример 19. 0,66 г (0,002 моля) 1 - циано - 3° имино - 8, 9- дигидрокси- ),2,3,4- тетрагидро45 (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолиитидрохлориддигидрата растворяют в 20 мл кипящего 50% — ного спирта. К раствору сначала добавляют 3,0 мп

I0 o — ного натронного тцелока, затем спустя

1 — 2 мин 1,0 мл метилйодида. Реакционую смесь в течение 3 ч кипятят, после охлаждения отфильтровы. вают выпавшие кристаллы, промывают 50%-ным спиртом и затем высушивают. Получают 0,4г 1- циано - 3 - имино - 8, 9 ° диметокси - 1, 2, 3, 4- тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолина, ко55 торый плавится при 229-230 С.

Пример 20. К 6,0 r 1 - циано - 3 - имино - 8, 9диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) тиазоло (4, 3 - а) изохинолингидрохлорида добаляют 20,0 r гидрохлорида пиридина и смесь в

60 течение 2 ч нагревают при 210 — 220 С на масляной

569291

12 мида. Продукт плавится при 194 — 195 С (с разложением) .

Вычислено%: C45,35; Н4,2; N 8,1; Br 23,45;

$9,45.

- АналиэС,;:Н,4NтOтBrS (мол. вес 342,23).

Найдено,%: С 45,62; Н 4,12; N 8,18; Br 23,34;

S 9,36, $9,66

Анализ С1з H14Nq04SCI (мол. вес 331,78) .

Найдено%: С 43,84; Н 4,37; N 12,26; Cl 10,66;

S 10,03.

Пример 21. 1,0 г 1 - циано - 8, 9 - диметокси .

- 3, 4, 5, 6 -. тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - a) и зохинолин - 3 - он при перемешивании порциями 15 добавляют в 3 мл концентрированной серной кислоты и реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 сут. После охлаждения льдом получают 0 75 г 1 - карбоксиамидо-.8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - 2о

-тназоло (4, 3 - а) изохинолин - 3 - он. Продукт, перекристаллизованньш из 75% — ного спирта, плавится при 222 — 224 С.

Вычислено%: С 54,88; Н4,61; N9,14; S10,47.

Анализ С14Н14йэОз8 (мол. вес 306,33) . 25

Найдено%; С 54,56; Н 4,41; N 9,38; $10,50, Пример 22. К 12,0 r S - (й -циано- а- 6, 7 -

-диметокси - 3, 4 - дигидро - 1 - изохинолин)

«метилизотиуронийбромида добавляют 120 мл 96% — ного спирт» и 27,0мп 10 e — ного щелока. 3с

Реакционую смесь кипятят в течение 2 ч. Затем в течение 10 мин 6,5 r сложного эпшового эфира хлоруглекиспоты добавляют в кипящую смесь и продолжают кипятить еще 30 мин. После охлаждения выкристаллизовывается 6,65 г 1 - циано - 8, 9 - 35

10 Формула изобретения

В2

Н- С-А

45, I

R

Я

f

z;нс -Х

2 С-z

Y где У и 2 вместе образуют 5N или У— кислород или сера, 2 — галоген, водород, — OR илн

60 — SR-группа, где R — низший алкил, причем хотя бы бане. После охлаждения добавляют смесь из 14 мл воды и 6 мл концентрированной соляной киспоты, .Получают 5,2 г 1- цнано- 3- имино - 8,9- дигидроксн- 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тназоло (4, 3 - а) изо. хинолингидрохлориддигидрата. Продукт, перекристаллизованный иэ горячей воды, плавится при

280 С (с разложением) .

Вычислено,%: С 43,44; Н 4,25; 1ч 12,66; CI 10,68;

-диметокси -. 3, 4, 5, 6- тетрагидро - (1, 3) - тиазоло(4, 3 - a) изохинолин - 3 - он. Продукт после перекристаллизацни из бутанола плавится при

205 — 207 С.

Пример 23. K 4,0 r S - (а - щипано - а - 6, 7.диметокси - 3, 4 - дигидро - 1 - изохинолин) метилизотиуронийбромида добавляют 50 ьш

96%-кого спирта и 11 0 мл 10%-ного патронного щелпка и Дейкципииую смесь кипятЯт 2 ч> затем кипящий раствор насьпцают фосгеном, кипятят еще полчаса, После охлаждения выкристаллизовывается

2,5 г 1 - циано - 8, 9 - диметокск - 3, 4, 5, 6-тетрагидро - 1, 3 - тиазоло - (4, 3- а) изохинолин. -3 - он, csakcae которого идентичны свойствам продукта, полученного согласно примеру 6. .Пример 24. К раствору 1,32 г (0,005 моля) а(6, 7 - дкметокси - 3, 4-.лигидро- 1- изохииолии)

- тиоацетамида и 25 мл пиридина при перемеши. ванин добавляют раствор 0 8 r (0,01 моля) брома и

5 мл метанола при 28-30 С, Рвакционную смесь при этой температуре перемешивают еще в течение

1 ч, затем выпаривают при уменьшении давления и осадок кристаллизуют из безводного этанола. Получают 8,0 г 2 -, имино - 2Н, 4Н - 5, 6- дипццю - 8, 9-диметокск - 1,2- тиазол (3,2- a) изохинолинбро1. Способ подучения производных тиазолоизохинолина общей формулы I где R1 — водород, окси, алкоксн или аралкокси группа, Ra — водород, окси, алкокси или аралкоксигруппа, . Ra — водород, арил, алкил, нитро, карбокснл, карбоксиамидогруппа, цианогруппа;

А — означает группу — S Ñ вЂ”, н

У где У вЂ” кислород, сера или группа формулы

R4>. где R4 — водород, алкил, арил, ацил, алкилсульфонил или арилсульфонил, илн их солей, о т л н ч а ю шийся тем, что изохинолин формулы I!

3i г ! н в;С-х где Rj, йз, Яз имеют указаннь1е выш: значения, Х вЂ” водород, галоген, меркаптогруппа, или их соли подвергают взаимодействию с про изводкыми угольной кислоты формулы I I I

569291

Составитель Е. Гордеев

Техред М. Левицкая

Корректор Б. Юга с

Т. Девиз ко

Тираж 553 Подписное

1111ИИ ПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

2021/694

Филиал ППП "Пател|". г. Ужгород, ул, Проектная, 4 один нэ компонентов реакции является серосодержащим, в среде инертного растворителя при

0 — 120 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде нлн в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание. при экспертиэе:

1. Гетероциклнческие соединения, том 5, Иэд. иностранной литературы, М., с. 402, 1961.