- -ацилгидразиды- -сульфонилгидразидов щавелевой кислоты, проявляющие диуретическую активность

- -ацилгидразиды- -сульфонилгидразидов щавелевой кислоты, проявляющие диуретическую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(щ 57060l

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 09.07.75 (21) 21542i51/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 30.08.77. Бюллетень ¹ 32

Дата опубликования описания 20.09.77 (51) М. Кл. С07С 147/05

С 07С 109/08

А 61К 31/18

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 54?.569.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

В. П. Черных, Т. С. Джан-Темирова и С. М. Дроговоз

Харьковский государственный фармацевтический институт (7 1) Заявитель (54) P-N-АЦИЛГИДРАЗИДЫ R-СУЛЬФОНИЛГИДРАЗИДОВ

ЩАВЕЛЕВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ДИУРЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно р-N-ацилгидразидам

К-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты общей формулы (КЬОгХНМНСОСОХНХНСОАг, 1 где R — СеН5, п-СНзС6Н4, С6НвСНг, Аг — С6Н, и-ВгС6Н4 п-NOqCqH4.

p-N-ацилгидразиды R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты представляют интерес в качестве фармакологически активных соединений, в частности как диуретические средства.

Известны гидразиды щавелевой кислоты общей формулы

RCgH4SOnNHNHCOCONHNHg, где R — Н, СНз, Cl, Br, получаемые взаимодействием сложного эфира кислоты общей формулы

КСвН450гЫНКНСОСООСгНн гидразингидратом в спиртовой среде. Выход целевого продукта достигает 93% (1). Полученные гидразиды не являются фармакологически активными соединениями.

Известны диуретики — гипотиазид и диакарб, содержащие сульфамидные группировки (2, 3). Эти широко используемые препараты, применяемые главным образом при отеках сердечного происхождения, а также нефрозе и циррозе печени, наряду с положительными свойствами имеют и ряд недостатков, в частности, при длительном применении могут развиваться гипрокалиемия и гипрохлореми5 ческий алкалоз с обострением латентной подагры и сахарного диаоета. Кроме того, имеются противопоказания при применении этих препаратов в случае тяжелой почечной недостаточности. Диакарб, кроме всего, вызывает

10 ацидоз, нарушение ориентировки. Его применение противопоказано при болезни Аддисона и острых заболеваниях печени и почек.

Новые соединения p-N-ацилгидразиды Rсульфонилгидразидов щавелевой кислоты об15 щей формулы I, в отличие от известных аналогов, увеличивают диурез у крыс на 248—

526% и превосходят активность гипотиазида на 76 — 192% и диакарба на 60 — 176%. Определение острой токсичности при внутрибрюшинном введении показало, что LD5o Вычисленная по Керберу, для соединений формулы I составляет АДЬΠ†1(00 мг кг, т. е. по токсичности они примерно одинаковы с гипотиазидом и диакарбом.

Согласно изобретению описываются р-Кацилгидразиды К-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты общей формулы

RSO NI-INÍÑOCONÍNÍÑOÀã, где R — С6Нз п-СНзС6Н4, С6Н5СНг, зо Аг С Н5, п-C

Диуретическое действие каждого соединения изучали на 10 белых крысах-самцах весом

160 †2 г. проявляющие диуретическую активность, получаемые путем ацилирования гидразидов соответствующих R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты в растворе пиридина с последующим выделением целевого продукта.

Выход целевого продукта 70 — 86%.

Эти соединения, содержащие в молекуле сульфогидразидную и ацилгидразидную группы, обладают диуретической активностью. Orlределение диуреза соединений общей формулы 1 проводили в сравнении с применяемыми диуретиками — гипотиазидом и диакарбом.

5 Результаты проведенных испытаний, представленные в табл. 1, показали, что предлагаемая группа соединений обладает выраженным диуретическим действием. Из табл. 1 видно, что наиболее активные соединения 1, 10 2, 3, 6, 7 превосходят мочегонный эффект гипотиазида на 76 — 192% и диакарба на 60—

176%.

Таблица 1

Диуретическая активность и острая токсичность P -N-ацилгидразидов

R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты RSOqNHNHCOCONHNHCOAr

Объем мочи, у, âûäåленный крысами за 3 час по отношению к контролю

L 055 ДлЯ мышей, мг/кг

Аг

Номер

СвН5

СвН5

СвН5 и СН5СвН4 и снзсвн4 и С 13Свн4

Свнвс -4

С51- 5

С,H Br-n

СвнвХ05-и

СвН5

Свн4Вг-и

С Н4И05-и

С,Н4Вг-и

1100

1050

1077

1175

334

350

Ги поти азид

Диакарб Объем мочи, выделенный контрольной груп.,ой животных, Hpl. ят 3а 1005

P-N-ацилгидразиды R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты по токсичности примерно одинаковы с широко применяемыми диуретиками — гипотиазидом и диакарбом.

Пример. P-N-Бензоилгидразид-и-толуолсульфонилгидразид щавелевой кислоты.

К раствору 1,86 г (0,01 г. моль) и-толуолсульфогидразида в 50 мл безводного пиридина по частям добавляют 1,4 г (0,01 r моль) бензоилхлорида. После чего реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и отгоняют пиридин в вакууме при 404С до объема 2 — 3 мл. Остаток разбавляют водой, подкисляют НС1

15 (1: 1) до рН 2, фильтруют, обрабатывают

15 мл 5%-ного раствора NaOH с 0,2 г активированного угля, вновь фильтруют и осаждают соляной кислотой. Осадок промывают водой и кристаллизуют из водного метанола.

20 Получают 2,67 г (71%) р-N-бензоилгидразиди-толуолсульфонилгидразид щавелевой кислоты. Аналогично получены соединения 1 — 3 и

5 — 7 в табл. 2.

Таблица 2

p-N-Ацилгидразы R-сульфонилгидразидов щавеловой кислоты К$05NHNHCOCONHNHCOAr

Выход, д (г) Вычислено,N, @

Найдено

Мэ %

Брутто-формула

Т, пл.," - С

Соединение

Номер

232 — 233 (разложение)

240 — 241*"

229 — 230

236 — 237

234 — 235

220 — 221

224 †2

". Все соединения кристаллизуют из водного метанола, вв Всюду разложение, С,Н, С5Н5 с,н, и СН5СвН4 и-СН5Свн4 п СН5СвН4

С51 5С Н 5

С5Н5

C5H4Br и

Свн4ХО,-и

С,Н5

С,Н,В г-и

Свн4УО5 п

СвН4Вг и

8з (з,оо)

79 (3,48)

80 (3,25)

71 (2,67)

69 (3,14)

86 (3,62)

79 (3,59) 410

526

314

248

449

430

15,70

12,86

17,31

15,12

12,39

16,83

12,46

СгвН14

Сгвнгз

С15Н15

С1вН45

С15Н15

С15НЫ с„н, N405

В г405

1Ч501

Ы405

Вг40, И50 1

Br40, 15,46

12,70

17,19

14,88

12,31

16,62

12,31

57060.1 где R — фенил, п-толил, бензил;

Составитель В. Полетаев

Редактор Л. Герасимова Техред И. Карандашова Корректор О. Тюрина

Подписное

Заказ 2086/16 Изд. № 722 Тираж 563

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

P-N-ацилгидразиды R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты, представленные в табл. 2, являются бесцветными кристаллическими веществами нейтрального характера (рН водных растворов = 7 ед.), растворимыми в водных щелочах, органических растворителях.

Формула изобретения

Р-11-ацилгидразиды R-сульфонилгидразидов щавелевой кислоты общей формулы

КЯО МНИНСОСОКНКНСОАг, 6

Ar-фенил, п-бромфенил, п-нитрофенил, проявляющие диуретическую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Петюнин П. А., Черных В. П., Макурина В. И. Амиды и гидразиды щавелевой кислоты. ЖОРХ 10, 2584, 1974.

2. С. W Whitehehead, I. J. Traverso, 10 F. J. Narschall, «Diuretics», J. Ory chem, 19.2809, 2814, 1961.

3. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Москва, 382, 1972.