Способ получения производных бензиламина или их солей

Способ получения производных бензиламина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ „„„„„

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.04.73 (21) 1906351/04 (23) Приоритет — (32) 06.04.72 (31) 241613 (33) США (51) М Кл С 07 С 87/28//

// А 61 К 31/13

Государственный комитет

Сонета Министров СССР по делая изобретений и открытий (43) Опубликовано 30.08,77, Бюллетень № 32 (53) УЛ,К 547,554.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 26.07.77 (72} Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Патрик Ярдли (Великобритания) и Питер Биром Расселл (США) Иностранная фирма

"Американ Хоум Продактс Корпорейшн" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

К Ов Вн ; - -»

R — СŠ— )1R е

СН вЂ” СНОК ()) Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных бензиламина или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения аминоцикланольных соединений обшей формулы где R — фенил; п — 3 — 5:

NR2 — N - метил - N - алкиламино- или N-метил - N - аралкиламино-, пиперидино-, морфолино-, пирролидино- или N - алкилпиперазиногруппа, заключающийся во взаимодействии бензальцикланонов с соответствующими вторичными аминами с последуюшим восстановлением образуюшихся аминокетонов, полученных в виде рацематов и использованных в качестве промежуточных про.«уктов для получения биологически активных соединений- (1) .

В отличие от известных соединений производные бензиламина обшей формулы (I) где R — водород или метил, Ri — водород, низший алкил или алкилкарбонил;

R„. — низший алкиламино-, N - низший

15 алкил - N - метиламино-, N - фен(низший) алкил- N - метиламино, N - низший алкенил - Й - ьтетиламино-, 1 - пирролидинил-, 4 - морфолино-, N - циклоалкилметил- N- метиламино- и N - кето- Nнизший алкил - N - метиламиногруппа;

20 Х вЂ” водород, окси-, низшая алкокси-, низ. шая алкоксиметокси- или низший алкилкарбонилоксигруппа или галоген;

n — 3 — 6; получают в цис- или транс- форме. Кроме того, 25 они обладают высокой биологической активностью.

571188

1 :.редлагаемый способ получения производных бензиламина общей формулы (I) или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

Й . () x

М) где II, Х и и имеют указанные значения, восстанавливают, например, дибораном с последующей, в случае необходимости, этерификацией полученного карбинола.

В случае получения соединещй формулы (1), где !! — метил, соединение общей формулы (I I) обрабатывают метилпроизводным реактивом

Грипьяра с последующей, в случае необходимости, этерификацией полученного метилкарбинола и выделением целевого продукта в свободном виде или в вще соли, В указанных радикалах низший алкил — метил, этил, и-пропил и изопропил; низший алкенил—

C! — Са-моиоалкен; цикл оалкил — циклический

С вЂ” Сь-углеводородный радикал; фенил (низший) алкин — фенил с С вЂ” С4-алкилом.

Реакцию восстановления проводят в нереактивном органическом растворителе, например в диэтиловом эфире; продукт, получаемый в результате реакции восстановления, обычно содержит две эпимерные формы, которые разделяют обычными методам.! до или после любой дальнейшей обработки, например этерификацией.

Получаемые иис- и траис-эпимеры вьщеляют фракционной кристаллизацией или хроматографией, Обычно целевой продукт выделяют хроматографией на глиноземе Woelm нейтральной активности (тип

ill) на колонке, приготовленной в смеси бензолгексан (1:1).

В качестве растворителя используют бензол-гексан, затем бензол-эфир или бензол-гексан, затем бензол, а потом бензол.эфир. Транс-изомер элюируется первым, обычно в первой системе растворителей, а затем цис-форма — во второй системе.

Другой эффективной системой является использование окисно-алюминиевой колонки Woe lm, приготовленной из хлороформа, причем транс-эпимер элюируется сначала хлороформом или хлороформом, содержащим 5 — 10% ацетона, а иис-изомер элюируется метанолом.

Целевой продукт можно выделить в виде соли, например в виде хлоргидрата, бромгидрата, фумарата, малеата, сульфата, ацетата, цитрата и т.д.

Пример !. Получение м - (метоксиметокси)- бензальциклогексанона.

Смесь м - (метоксиметокси) - бензальдегида (167 г, 1,0 моль) и циклогексанона (318 мл, 3,0 моль) нагревают с вертикальным холодильником 4 ч в атмосфере азота с раствором гидроокиси калия (50г, 0,89 моль) в воде (! л). После охлаждения масляный спой эксграгируют эфиром (дважды) . Эфирный раствор промывают водой (трижды), солевым раствором, сушат Na, SO4 и выпаривают.

Остаток перегоняют и получают продукт в виде желтого масла (132 г) с т.кип, 173 — 176 С/0,3 мм, Лм,к, 287 мм (в 95% — ном этаноле), В 13100, и кв,, 1685, 1600, 1580 см .

Ядерно- магнитный резонанс (ЯМР) (CDCI, ):

Ii 5,2 (2Н, синглет, ОСН, О), 3,48 (ЗН, синглет, ОСН,).

Пример2, Получение цис - 2 - (а

I0 -диметиламино - м - метоксибензил) - циклогексанола.

Раствор м- метоксибензальциклогексана (50 г

2,31 10 моль) в эфире (50мл) охлаждают до о — 5 С в сосуде высокого давления и обрабатывают

20 мл диметиламина (3 ° 10 моль) . Сосуд закрывают и оставляют на 60 ч при комнатной темпе- <

ЭО

М

60 ратуре, Эту реакцию повторяют дважды. Инфракрасный (ИК) спектр указывает, что смесь достигает равновесной концентрации, при которой Р-диметиламинокетоновый продукт преобладает над мметоксибензальциклогексаном в соотношении 2:1.

Объединенную смесь вводят по капле под током азота в перемешиваемую суспензию LIAIH4 (20 г) в эфире (1,2 л) и затем нагревают 4 ч с вертикальным холодильником. Охлажденную льдом смесь обрабатывают 3% — ным водным Na0H (100мл) и фильтруют, Твердый осадок промывают кипящим эфиром и соединенные фильтраты выпаривают до

-1 л. Эфирный слой экстрагируют (дважды) избытком разбавленной соляной кислоты, а затем водой. Соединенные водные экстракты снова экстрагируют эфиром, подщелачивают 50% — ным раствором 1чаОН и экстрагируют эфиром (дважды).

Эфирные слои промывают солевым раствором и выпаривают до образования масла (50 r), состоящего (96%) из двух компонентов,как показывает газо-жидкостная хроматография (ГЖХ) . 32 гостатка хроматографируют на глиноземной колонке

Woe l m (900 r, нейтральной активности, тип 11!) . проявленной в бензол-гексане (1:1) . Бензол-гексановыми фракциями (1:1 и 2:!) элюируют транс- 2 (а - диметиламино - м - метоксибензил) циклогексанол (20 г) .

ЯМР (СОС1э): 6 2,28; (6Н, синглет, N(CH,), ), 3,0(1H, дублет, J = 3 сп, CHN(CH>) q), 3,8 (ЗН, синглет, ОСН,) 3,3 — 3,7 (1Н, широкий мулыиплет, CHOH) ч./млн.

Бензол-эфирными фракциями (4:1 и 2:1) элюируют 10г цис - 2 - (а - диметиламино - м метоксибензил) - циклогексанола.

ЯМР (СОС1,): 5 2,12 (6Н, синглет, N(CH,), ), 3,44 — 3,66 (2Н, мулыиплет СНОН и СНМ(СНэ) 2), 3,8 (ЗН, синглет, ОСНэ) ч./млн.

Хлоргидрат транс-эпимера с т.пл. 203 — 206 С кристаллизуют из гександихлорметана, Найдено,%: С60,68; Н9,07; N 4,53

С gHggOg NCI H2O

Вычислено,%: С 60,46; Н 8,88; N 4,4).

Хлоргидрат «ис-эпимера (8,6 г) с т.пл, 205 — 208 С кристаппнзуют из метанол-эфира.

Найдено,%: С 64,09; Н 8,74; N 4,67

С1г, Н26 02 NCI

Вычислено,%: С 64,14; Н 8,98; N 4,40.

Пример 3. Получение хлоргидрата ацетата цис - 2 - (а - диметиламино - м - метоксибензил)циклогексанола.

Смесь цис - 2 - (а - диметиламино - мметоксибензил) - циклогексанола (3,0 г) уксусного ангидрида (5 мл) и пиридина (15 мл) быстро нагревают, выдерживают ночь при комнатной температуре, выливают в разбавленный раствор NaOH и экстрагируют эфиром (дважды). Эфирные слои промывают водой (дважды) и сушат К СОз, а затем выпаривают. Следы пирипина удаляют азеотропной перегонкой с толуолом, дающей кристал лический осадок.

ИК 1738, 1615, 1590 см .

ЯМР (CDCI3): 6 1,96 (ЗН, синглет, СНэСО О), 2,06 (6Н, синглет, й(СНэ) ),3,38 (2Н, дублет, Т = = 10,6 сп, CHN (CH, ), ), 3,77 (ЗН, синглет, СН, О), 4,51 (1Н, мультиплет, w 1/2 Н сп.) ч./млн.

Полученный таким образом кристаллический ацетат преобразовывают непосредственно в хлоргидрат с т.пл, 236 — 237 С при бурном выделении газа. Аналитические образцы кристаллизуют из ацетон- дихлор метана, Найдено,%: С 63,46; Н 8,46; N 4,07; Cl 10,29

С,,Н,,О,М.

Вычислено,%: С 63,24; Н 8,24; N 4,10; Сl 10,37, Пример 4. Получение ацетата транс - 2- (а-диметиламино - м - метоксибензил) - циклогексанола.

Аналогично примеру 3 транс - 2 - (а - диметиламино - м - метоксибензил) - циклогексанол преобразовывают в целевой продукт в виде прозрачного масла.

ИК 1738, 1615, 1590 см .

ЯМР (СРС1э): Ь 1,58 (ЗН, синглет СНэСО О), 2,06 (6Н, синглет, N (CH, ), ), 3,35 (1Н, дублет, 1 =

=9,5 сп., СНМ(СНэ) 2), 3,82 (ЗН, синглет, СН,О), 4,65 (1Н,. широкий мультиплет, w 1/2 Н Iбсп.) ч./млн.

П р и м е ð5. Получение цис - 2- (адиметиламино - м - (метоксиметокси) -бензил)циклогексанола и малеата транс - 2 - (а - диметиламино - м - (метоксиметокси) - бснзил) - циклогексанола.

Раствор м - (метоксиметокси) - бензициклогексанона (100 г, 4 10 моль) в эфире (100мл) охлаждают до — 5 С в сосуде высокого давления, обрабатывают 50 мл диметиламина (7,5 °

-10 моль), выдерживают при комнатной температуре 60 ч и по каплям вводят под током азота в перемешиваемую суспензию 11АIНд (20 г) в эфире (1,4л) в течение ч. Смесь перемешивают еше 1 ч и затем нагревают с вертикальным холодильником

2 ч, Охлажденную льдом смесь обрабатывают

3%-ным водным раствором КаОН (100 мл) и фильтруют. Осажден ые rnep!u вешества промывают кипяшим эфиром и с >слялсниыс фильэраты выпа571188

6 ривают до 1 л.Эфирный слой экстрагируют водой (дважды), затем промывают солевым раствором, сушат K,СОэ и выпаривают до образования масла (46 г), состоящего из двух основных компонентов (по показаниям ГЖХ). Масло хроматографируют на глиноземной колонке Woelm (1,5 кг, нейтральной актизпости, тип Ill), проявленной в бенэол-гексане (1:1). Бензол-гексановой, бензольной и ранней бензол-эфирной (10%-нт>гй) фракцией элюируют

25,8 r транс - 2 - (а - диметиламино - м (метоксиметокси) - бензил) - циклогексанола, ЯМР (СРС!з): о 2,28 (6Н, синглет, и (СНэ) ), 3,0 (IH, дублет, Х = 3 сп., CHN(CHЗ) ), 3,3 — 3,8 (1Н, широкий мультиплет, CHOH), 3,48 (ЗН, синги лет, ОСНЗ), 5,17 (2Н, синглет, ОСН20) ч./млн.

Более поздние бензол-эфирные фракции (9:1 — 1:2) элюируют цис - 2 - (а - диметиламино - м

- (метоксиметокси) - бензил) - циклогексанол.

SIMP (СРС!э): 6 2,1 (6Н, синглет, М(СНз),), «ч0 3,47 (ЗН, синглет, ОСНз); 3,37 — 3,7 (частично совпадающие мультиплеты СНОН и СН)ч (СН,) ), 5,21 (2H, синглет, ОСН2 О) ч./млн.

Малеат транс-соединения с т.пл, 147 — 148 С кристаллизуют из ацетон-дихлорметана. 5 SIMP (СРС!з): 6 3,73 (1Н, широкий мультиплет, СНОН), 4,0 (1Н, синглет, T = 3 сп., CHN(CH )q), 5,2 (2Н, синглет, ОСН20), 6,3 (2Н, синглет, вииильный проток анион малеата), 10,75 (ЗН, широкий пик w 1/2 H 24 сп., заменяемые

30 протоны) ч,/млн.

Нацдено,%: С 61,74; Н 7,77; N 3>19

Czi Нз|NOq

Вычислено,%: С 61,59; Н7,63; N 3,42.

Пример 6. Получение малеата транс - 2- (а35 -диметиламино - м - оксибензил) - циклогексанола.

Раствор малеата транс - 2 - (а - диметиламином - (метоксиметокси) - бензил) - циклогексанола (6 г) в метаноле (150 мл) обрабатывают концентрированной соляной кислотой (по каплям) до

40 рН 2. После 1 ч нагрева с вертикалыгым холодильником раствор выливают на лед, содержащий избыток бикарбоната натрия и гидроокиси аммония.

Кристаллический осадок (4 г) перекристаллизовывают, получая целевой продукт (форма свободного

45 основания) с т.пл. 220-225 С.

ЯМР (CDC l q ): о 2,2 (6Н, синглет, N (CH3) ) .

Найдено,%: С 72,10; Н 9,43; N 5,47

С„, Hg 3 NO2

Вычислено,%: С 72,25; Н 9,30; N 5,62.

50 Малеат, т.пл. 182 — 183 С.

Найдено,%: С 62,45; Н7,42; N 3,82

С19 H2 q NOe

Вычислено,%: С 62,45; Н 7,45; N 3,83.

Пример 7. Получение хлоргидрата нис - 255 (а - диметиламино - .ч - оксибензил) - циклогексанола.

Раствор лпс - 2 - (Q - диметиламиио - л(метоксиметокси) - бензлл) - ш клогексаиола !

10 г) в эфире обрабатывают небольшим избытком

60 изопропаиольного расгвора хлористого волорола.

571188

Получают липка: твердое вещество, которое кристаллизуют с кипящим эфир-ацетоном, затем перекристаллизовывают из этанол-эфира, а затем из метанол-ацетон»,. получая целевой продукт с тпл. 263 — 265 С.

ЯМР (СОС!з): Ь 2,47 (6Н, синглет, М(СНз)г) ч./млн, Найдено %: С 63,02; Н 8,65; N 4,9; C I 12,77

Сз з Нг4 йОг С!

Вычислено,%: С 63,03; Н 8,46; N 4,68; Cl 12,41.

Пример 8. Получение N - окиси цис - 2 - (адиметиламино - м - оксибензил) - циклогексанола.

Раствор цис - 2 - (а - диметиламино - м-оксибенэил ) - циклогексанола (2,59 r, 1,04 ° 10 г моль) в тетрагидрофуране (ТГФ)

1 (40 мл) обрабатывают при 0 — 5 С раствором м-хлорнадбензойной кислоты (по каплям, 2,14г, чистота 85%, 1,06 10 г моль) в ТГФ 30 мин. Ледяную ванну убирают, затем еще 30 мин раствор адсорбируют на колонне из основной окиси алюминия (тип I, 100 r) и элюируют хлороформ-метанолом (3:1). Элюат кристаллизуют из этанол-гексана в виде полуэтанольного сольвата с т,пл. 125 — 129 С при бурном выделении газа.

Найдено,%: С 66,43; Н9,34; N 5,21

С1з Нг з МОз 1/2 Сг НзОН

Вычислено,%: С 66,63; Н 9,09; N 4,86.

Пример9. Получение цис - 2 -. (а-диметиламинобензил) - циклогексанола и транс - 2

- (а - диметиламинобензил) - циклогексанола.

Раствор бе í зальциклогексанона (100 r, 5,39 ° 10 моль) в эфире (100мл) охлаждают до — 5 С толстостенном сосуде высокого давления, обрабатывают 50 мл диметиламина (7,5 ° 10 моль) и выдерживают при комнатной температуре 60ч, Смесь вводят по каплям под током азота в суспензию L AIH4 (20г) в эфире (1,3 л) 1 ч, затем перемешивают еще 1 ч и нагревают с вертикальным холодильником 2 ч. Охлажденную льдом смесь обрабатывают 3% — ным водным раствором NaOH (100 мл) и фильтруют. Осажденные твердые вещества промывают кипящим эфиром и соединенные фильтраты выпаривают до 1 л.

Эфирный слой экстрагируют (дважды) избытком разбавленной соляной кислоты, а затем водой, Соединенные водные экстракты снова промывают эфиром, подщелоченным льдом и 50% — ным NaOH, и экстрагируют эфиром (дважды). Эфирные слои промывают солевым раствором, сушат КгСОз и выпаривают до образования масла (70 r), состоящего из двух основных компонентов. Масло (60 г) хроматографируют на колонке Woe 1 m (1,8 кг, нейтральной активности, тип III), проявленной в бензол-гексане.(1:1). Бенэол-гексановой, бензольной и ранней бензол-эфирной (10% — ный) фракцией элюируют 34,2 г транс-продукта (свободное основание) с т.пл. 73 — 75 С.

ЯМР (CDCIз): о 2,27 (6Н, синглет, М(ГН,), ), 3,05 (1Н, дублет, Z = 3,5 — 4,0сп., CHN(CH3)г), 3,47 (1Н, широкий мультиллет, СНОП), 4,04 (IH, 8 синглет заменяют ОН), 7,35 (SH, синглет, ароматические протоны) ч./млн.

Более поздними бензол-эфирными фракциями (4:1 через 3:2) элюируют 14r цис-продукта (своб бодное основание) с т.лл. 88 — 89 С.

ЯМР (CDCI3) 6 2,07 (6Н, синглет, й(СНз)г), 3,51 (узкий мультиплет, W 1/2 Н 5 сп., СНОН), 3,6 (1Н, дублет, Z = 10,5сп., область высокого пика частично совпадает с СНОН мультиплетом) ч./млн.

1О Фумарат транс-продукта получают из свободного основания при использовании фумаровой кислоты в растворе ацетона; т.пл.171 — 172 С (ацетонэтанол) .

Найдено,%: С 65,40; Н 8,07; N 4,37

И С о Нг ) )Оз

Вычислено,%: С 6S,31; Н7,79; N 4,01.

ЯМР (DMS0): Б 2,53 (6Н, синглет, N (СНз) 2), 3,27 (1H, широкий мультиллет, СНОН), 3,77 (1Н, дублет, У = 4, сп., CHN (СНз)г),6,69 (2Н, синглет, винильные протоны фумаратный анион), 7,45 (SH, синглет, ароматические протоны) ч./млн, Хлоргидрат яис-соединения готовят из свободного основания в эфире с изопропанольным раствором хлористого водорода; т.пл. 227 — 228 С (ацетон-дихлорметан) .

Найцено,%: С 66,83; Н9,11; N 5,49; С! 12,9

С 5 Н24 НОС!

Вычислено,%: С 66,77; Н8,97; N 5,19; Cl 13,4.

Пример 10. Получение хлоргидрата цис - 2З1 (а - диметиламино - м - метоксибензил) - циклогексанолпропионата.

Смесь хлоргидрата цис - 2 - (а - диме THJIBMHnou - метоксибензил) - циклогексанола (3 г) в пиридине (15 r) и ангидрида пропионовой кислоты (5 мл) нагревают и перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в разбавленный раствор NaOH и экстрагируют эфиром (дважды).

Эфирные слои промывают водой (дважды), сушат

К СОз и выпаривают. Следы пиридина удаляют азеотропной перегонкой с толуолом, Остаток хрома тографируют на колонке окиси алюминия Woelm (90 г, тип I I I, нейтральной активности) в гексане.

Гексан-бензольной и бензоль ной фракциями элюируют продукт в форме свободного основания (1 г) в виде бесцветного масла, Хлоргидрат с т,пл. 226 — 228 С готовят из изопропанольного раствора хлористого водорода и эфир-гексанового раствора свободного основания при бурном выделении газов (ацетон-гексана) .

ИК 1730, 1595 см .

Найдено,%: С 64,18; Н 8,54; N 3,82; CI 9,68.

С1 о Нз о МОз ИС!

Вычислено,%: С 65,12; Н 8,50; N 3,94; Cl 9,96.

Пример 11. Получение малеата диацетата цис65 - 2 - (а - диметиламино - м - оксибензил) циклогексанола.

Смесь хлоргидрата нис - 2- (a - диметиламиио-м - оксибензил) - циклогексанола (1,5 г), уксусного ангидрида (5 мл) и лиришгна ()5 мл! нагревают., 0 выдерживают ночь при комнатной 1емие! атуре, 571188

10

Соединение

Основание, 73 — 75, фумарат, 171 — 172 (этанол-ацетон) Фумарат, 155 — 157 (метанолэфир) Малеат, 138-140 (метанолзфир) Фумарат, 149--150 выливают в разбавленный раствор NaOH и экстрагируют эфиром (дважды). Эфирные слои промьпиют водой (дважды), сушат К СОэ и выпаривают, Следы пиридина удаляют азеотропной перегонкой с толуолом, полученньей маслянистый осадок кристаллизуют в виде малеата в ацетоне, Затем после двух перекристаллизаций из ацетон-гексана получают вещество с т,пл. 152 — 155 С.

ИК 1765, 1725 см .

ЯМР (CDCI>): б 2,05 (ЗН, синглет, СНэСО), 2,33 (ЗН, синглет, СНэ СО); 2,7 (6Н, синглет, N(CH ) H ), 4,3 (1Н, дублет, 3 = 12сп,, CHN(CHa) ), 4,45 (1Н, мультиплет, СН(ОСОСНэ) )

6,3 (2Н, синглет, синильные протоны малеатный анион) ч./млн.

Пример 12. Получение малеата ацетата цис- 2 - (u - диметиламино - м - оксибензил) - циклогексанола, Малеат цис - 2 - (а - диметиламино - м-(метоксиметокси) - бензил) - циклогексанола (1,8 г) переводят в свободное основание и ацетилируют уксусным ангидридом (5 мл) и пиридином (15 мл) свыше 48 ч при комнатной температуре.

Смесь выливают в разбавленный раствор NaOH u

Цис- 2- (а- диметил-аминобензил) - циклогексанол

Транс - 2- (n - диметиламинобензил) - циклогексанол

Цис - 2 - (а - диметиламино- и - (метоксиметокси)-бензил) - циклогексан

Транс - 2 - (n - диметиламино

- и - (метоксиметокси)-бензил) - циклогексан

Цис - 2- (м- хлор-с . - диметиламинобензил) - циклогексанол

Транс- 2- (м - хлор-а - диметиламинобензил) - циклогексанол

Цис - 2 - (o. - этилметиламино-м - (метоксиметокси) - бензил)-циклогексанол

Транс - 2 - (а - этилметнламино-м - (метоксиметокси) - бензил)-циклогек санол

Цнс - 2 - (.м - (метокснметокси)- a - (1 - пирропидинил) - бенэил)

- цикпоеексанол экстрагируют эфиром. Эфирные слои промыва::.;т водой (дважды), солевым раствором, сушат

Na>SO4 и выпаривают. Следы пиридина удаляют азеотропной перегонкой с толуолом, затем обрабатывают в растворе ацетона небольшим избытком изопропанольного раствора хлористоговодорода (рН(2), Через 15 ч ацетон выпаривают и остаток распределяют между эфиром и разбавленньем раствором NHa + NaHCO,; Эфирный экстракт промы1п вают солевым раствором, сушат Naq SO4 и отделяют.

Остаток обрабатывают избытком малеиновой кислоты в. этилацетате, раствор удаляют и кристаллизацией из ацетон-гексана выделяют вещество с т.пл. 158 — 160 С. р ЯМР (СОС!э): Ь 2,04 (ЗН, синглет, СНэСО), 27 ь (6Н синглет, N(CH,) ), 4,14 (2Н, дублет, T =

- 10,5 сп., CHN(CH ),), 4,5 (1Н, мультиплет, Ill/2

Н6 сп,, СН(ОСОСНэ)), 6,25 (2Н, синглет, виннльньей малеатньей анион) ч./млн. щ Найдено,%: С61,77; Н7,44; N 3,52

С е Н МО, Вычислено,%: С 61,90; Н 7,17; N 3,44.

Пример 13. Получают соединения аналогично примерам 2 и 5, Т.пл. основания и/или соли, С

Основание 88 — 89,5, хлоргидрат, 227 — 228 (дихлорме тан-ацетон) Фумарат, 167 — 168 (полуацетонат, ацетон-гексан ) Малеат, 125-127 (этилацетатгексан) Хлоргндрат, 140 — 145 (изомерная смесь}(эфир) Хлоргидрат, 207 — 208 (изомерная смесь) (CH CI - эфир) 571188;

Малеат, 117 — 118

Фумарат, 170 — 172

Малеат, 126 — 127

Малеат, 134 — 135 (метанол- эфир) Соединение фанс - 2- (м - (метоксиметокси)а -,"1 ° пирролидинил) - бензил) ггклогексанол

Que - 2 - (м - (метоксиметокси)- c; - (морфолино) - бензил)тцпслогексаноп

Транс - 2 -(м - (метоксиметокси)- а - (морфолино) - бензил)=циклогексанол

Цис - 2 - (а - диметипамино - о(метоксиметокси) - бензил) ° цикпогексанол

Транс- 2- Ь- диметиламино- о -(метаксиметокси) - бензил)-втклогексанол

Х ас -2- (e- (бенэилметиламино)-м- (метоксиметокси) -бензил). циклогексанол

Транс - 2 - (а - (бензилметиламино)- м - (метоксиметокси) - бенэил)"циклогексэнол

АЬс - 2 - (n - хлор - а - диметиламинобензнл) - пиклогексанол

Транс - 2 - (и - хлор - а - диметилаг тинабензил) - циклогексанол <1 р и и а р 14. Получение хлоргидрата цис - 2-(а - джметииамино - м - оксибензил) - цнклогексаЯ.с - 2 - (e - диметиламино - м - (метоксимеокси) - бензил) - циклогексанол (260 r) в виде сусжюыю в ТГФ (1,5 л) обрабатывают изопропа@re - 2 - (а - диметиламино - и- оксибензил) - циклогексанол

Транс - 2 - (a - диметиламино- п -оксибензил) - циклогексанол

Quc- 2- (а- этиламино-м.- оксибенэил) - циклогекса пол

Транс - 2 - /а - этипметиламино- м - оксибенэил) - циклогексанол

Цис-2- (м-окси-а-(1- пирролицинил) - бенэил) циклогексанол

Малеат, 125 — 126 (метанол-эфир) Хлоргидрат, 230 — 232 (этанол (смесь изомеров), этанол-эфир) Хлоргидрат, 120 †1 (метанол (смесь изомеров), метанол- эфир) нольиым раствором хлористого водорода (300 мл, 4,65 н), получают прозрачный раствор, иэ которого на следующий день кристаллиэуют целевой продукт (230 г) .

Пример 15. Получают соединения аналогично примерам 6 и 7.

Т,пл. основания и/или соли, С

Хлоргидрат (1/3 Н 0), 159 — 163 (эфир) Хлоргидрат (1,3 Н, 0) 130 — 135 (эфир) Хлоргидрат (полугидрат), 85 (эфир), бурное выделение газа

Хлоргидрат (полугидрат), 85 — 90 (эфир), бурное выделение газа

Хлоргидрат, 238 (метанол-эфир), бурное выделение газа

571188

13

Хлоргиррат, 247 (этанол), бурное выделение газа

Бумарат, 230 (метанол), бурное выделение газа

Основание, 207 — 209 (ацетон - ТГФ) Хлоргидрат, 232 — 232,5 (метанол- эфир) Транс - (м - окси - а- (1- пирролидинил) - бензил)-циклогексанол

Цис - 2- (м - окси - а - морфолино бензил) - циклогексанол

Транс - 2- (м - окси - а-морфолинобензил) - циклогексанол

Цис- 2- (а- диметиламино- о-оксибензил) - циклогексанол

Транс- 2- (а- диметиламино-о - оксибензил) - циклогексанол

Цис - 2- (а- бензилметиламино- м - оксибензил) - циклогексанол

Транс - 2 - (а - бензилметиламино- м - оксибензил) - циклогексанол

Цис - 2 - (м - окси - а - метил-аминобензил) - циклогексанол

7)7анс - 2 - (м - окси - а - метил-аминобензил) - циклогексанол

П ри ме р 16. Получение цис- 2- (м- (метоксиметокси) - n - метиламинобенэил1 - циклогексаиола.

Смесь цис - 2 - (а - бензилметиламино - м-(метоксиметокси) - бензил) - циклогексанола (324,6 г, 6,68 10 моль), метанола (300 мл), 10% - ного Pd/С (4 г) и уксусной кислоты (5 мл, ледяная, 8,75 10 2 моль) гидрируют при комнатной температуре при давлении aopopqpa

1,4 — 3,35 кг/см . После фильтрации смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между эфиром и избыточным раствором NaOH, Эфирный экстракт промывают солевым раствором, сушат Na2 $04 и выпаривают. Остаток кристаллизуют из эфир - ТГФ, получая продукт (12 г) с т.пл. 87 — 89 С;

ЯМР (СОС1з): Ь 2,27 (ЗЕ1, синглет, МНСНз), 3,45 (ЗН, синглет, ОСНз), 3,72 (1Н, явный синглет, W 1/2 Н, 3 сп.,) 4,15 (1Н, мультиплет, W 1/2Н

6 сп.), 5,12 (2H, синглет, ОСН, О) ч,/млн, Найдено,%: С 68,98; Н 9,21; N 4,88

С17Н2з Коз

Вычислено,%: С 68,78; Н9,02; N 5,01

Малеат, т.пл. 152--154 С (ацетон-гексан), Найдено,%: С 60,98; Н 7,41; N 3,48

С16Нгg ИОз С4 Н404

Вычислено,%: С 60,74; Н 7,39; N 3,54.

Фумарат транс - 2 - (м - (метоксиметокси) - аметиламинобензил) - циклогексанола (1,5 моль фумаровой кислоты на 1 моль соединения), т.пл. 147- !48 C (метанол-эфир), готовят вышеу казанным метололь

Фумарат, 227 (метанол-эфир), бурное выделение газа

Малеат, 145 — 146 (этилацетат) Малеат, 150 — 151 (этилацетатэфир) Хлоргидрат (Нз О), 239 — 240 (ТГФ), бурное выделение газа

Хлоргидрат,. 263 — 265 (метанолацетон), бурное выделение газа

Пример 17. Аналогично примеру 16, заменяя

ЭО уксусную кислоту соляной (отсутствует лабильная кислотная метоксиметоксигруппа), готовят хлоргидрат транс - 2 - (м - оксиметиламинобензил)циклогексанола с т.пл. 232 — 232,5 С (ацетон) и хлоргидрат цис - 2 - (л - окси - а - метиламинобен85 зил) - циклогексанола с т,пл. 263 — 265 С (метанол- эфир) .

П р и м ер 18. Получение цис- 2- (л1 - метокси- а - метиламинобензил) - циклогексанола.

Хлоргидрат цис - 2- (м - окси - а - метиламино4) бензил) - циклогексанола (1 г) в метаноле обрабатывают избытком эфирного диазометана 2 дня при комнатной температуре. Раствор выпаривают и остаток распределяют между эфиром и разбавленным раствором NaÎH, Эфирный экстракт промывают

45 солевым раствором, сушат Na7 S04, обрабатывают изопропанольным раствором хлористого водорода о и получают хлорпщрат с т.пл, 222 — 223 С (метанол- эфир) .

Найдено,%: С 63,05; 1-1 8,45; N 5,01; Cl 12,57

ЬО С1зН2з1"02 НС!

Вычислено,%: С 63,03; Н 8,46;. N 4,9; Cl 12,41.

Аналогично получают фумарат транс - 2 - (л4метокси - а - метиламинобензил) - пиклогексанола

55 с т.пл. 142 — 155 С (полугидрат из ацетона) .

Пример 19. Получение d - цис - 2 - (а° диметиламино - л - оксибензил) - циклогексанола и I - цис - 2- (а- диметиламино- » - пксибе зил)циклогексанола.

571188

Теплый pacreop 2Н 3R - винной кислоты

/,5r, 5 ° 10 г моль) и цис- 2- (а - диметиламинооксибензил) - циклогексанола (12 г, 4,82 ° 10 г моль) в этаноле (100 мл) разбавляют катящим ацетоном до 900 мл, фильтруют до получения прозрачного раствора, затравляют изомером с положительным вращением плоскости поляризации и выдерживают при 25 С 20 ч. Полученное кристалическое твердое вещество (7 г) дважды перекристаллизовывают из этанол-ацетона, образуя d-цис - 2 - (а - диметиламино - м - оксибензил)циклогексанол, 2R 3 R — тартрат моноапетонового сольвата (4,9 r), т.пл. 198 — 200 С, (а) г + 45,53 (с 1,05; МеОН), ЯМР указывает на то, что продукт является частичным сольватом ацетона даже после

:, 1нтенсивной суп;.ки.

Раствор (3,7) полученной соли в воде подщела:aIBaIaT смесью (1: 1) насыщенного раствора . !аНСО-, и концентрирова1п1ого NH4OH, а основание экстрагируют дважды эфиром. Эфирные экстракты промывают солевым раствором и сушат

Na2SO4. Удаляя растворитель, получают кристаллическое вещество (1,89 r), часть которого перекристаллизовывают из ацетон-гексана, выделяя d-цис - 2 - (а - диметиламино - м - оксибензил) .

-циклогексанол с т.пл, 191 — 193 С; (a) +45,21 (с

1,074; МеОН).

Найдено,%: С 72,28; Н 9,40; N 5,58

С15 Нгз Мог

Вычислено,%: С7,25; H9,30; N 5,62.

Хлоргидрат с т.пл. 255 — 257 С при бурном выделении газа, (n) г +14 70 (с 1,045; МеОН), получают обработкой основания в эфире изопропанольным раствором хлористого водорода и растиранием остатка с кипящим ацетоном до получения кристаллов.

Найдено,%: С 62,66; Н 8,46; М 4,92; Cl 12,52

С1зНгзй02 HCl

Вычислено%: С 63,03; Н 8,46; N 4,9; Cl 12,41.

Часть соединения, вновь преобразованная в свободное основание, имеет (a) > +43,3, указывающее на отсутствие рацемизации. Фильтраты ацетонэтанола, оставшиеся после отделения 2 R: 3 R— тартратов, соединяют, освобождают от растворителя и остаток распределяют между эфиром и смесью насыщенного раствора NaHCO3 и концентрированного NH4OH. Водный экстракт промывают эфиром (дважды) и соединенные эфирные экстракты промывают солевым раствором, сушат Маг$04 и освобождают от растворителя. Раствор остатка (6,0 г, 2,4 ° 10 моль) в теплом этаноле (100 мл) обрабатывают 2 $: 3 $ — винной кислотой (3,75 r, 2,49 ° 10 моль), разбавляя кипящим ацетоном (900 мл), фильтруют и выдерживают при 25 С 60 ч.

Вьщеленное кристаллическое твердое вещество (6,8г) дважды кристаллизуют из этанол-ацетона, получая ) - цис - 2 - (a - диметиламино - м оксибензил) - циклогексанол, 2 S: 3 $ — тартрат моноацетонового сольвата (4,5 г ) с т.пл. 198 — 200 С, (а) — 4570 (с 0,965; MeOH).

Раствор 3,7 г полученной соли в воде подщелачивают смесью (1:1) насыщенного раствора

NaHCO3 и концентрированного NH4OH, а основание экстрагируют дважды эфиром. Эфирные экстракты промывают солевым раствором и сушат

Na2SO4. Удаляя растворитель, получают кристаллический остаток (1,7 5 r) . Рекристаллизацией части из ацетон-гексана выделяют d - цис - 2 - (а-диметиламино - м - оксибензил) - циклогексанол с

10 т,пл. 191 — 193 С, (а) з — 46,92 (c 1,061; МеОН).

Найдено,%: С 72,54; Н9,73; N 5,68

CI5 Н2з NO2

Вычислено,%: С72,25; Н9,30; N 5,62.

Хлоргидрат с т.пл. 255 — 257 С при бурном вы15 делении газа, (а) > — 15,31 (с 1,067; МеОН), получают обработкой основания в эфире изопропанольным раствором хлористого водорода и растиранием остатка с кипящим ацетоном.

Найдено,%: С 62,90; Н8,57; N 4,93; Cl 12,00

20 С1зНгзМ02 НС!

Вычислено%: С 63,03; Н 8,46; N 4,90; С112,41.

Часть хлоргидрата, вновь преобразованная в свободное основание, имеет (а)" — 45,86, указыв ающее на отсутствие рацемиэации. р Пример 20. Получение малеата цис - 2 - (а-диметиламино - м - этоксибензил) - циклогексаноJIa.

Смесь цис - 2 - (а - диметиламино - моксибензил) - циклогексанола (6,6 г, 80 2,5 i 10 г моль) и ноРошкообРазного КгСОз (10 г, 7,2.10 г моль) в теплом этаноле (30 мл) обрабатывают (по капля а) раствором этилйодида (2,2мл, 4,3г 2,75 10 моль) в этаноле (15 мл)

20 мин. Смесь нагревают с вертикальным холодиль85 ником 90 мин, выпаривают и остаток распределяют между эфиром и водой (рН водной фазы 11 — 12).

Эфирный слой промывают водой, солевым раствором и сушат Na2SO4. Выпаривая эфир, получают маслянистый остаток в виде малеата с

40 т.пл. 166 — 167 С (этанол-эфир) .

Найдено,%: С 64,19; Н 7,94; N 3,63

Сг1Нз1МО6

Вычислено,%: С 64,10; Н7,94; N 3,56.

Пример 21. Получение малеата цпс - 245-метокси - a - (м - метоксиметоксифенил) - N, N--диметилциклогексанметиламина и хлоргидрата а-диметиламино - (цис - 2- метоксициклогексил) - м- крезола, Цис - 2 - (а - диметиламино - м - (метоксимеИ токси) - бензил) - циклогексанол (5,9 r,0,02 моль) в ТГФ (100 мл) обрабатывают при комнатной температуре и в атмосфере азота 1,6 М бутиллитием (12,5 мл, 0,02 моль) 1 ч, Смесь охлаждалась до — 70 С и обрабатывают 30 мин раствором метил55 йодида (1,25 мл, 0,02 моль) в ТГФ.

Пример 22. Получение d - цпс - (а.-диметиламинобензил) - циклогексанола и l - цис - 2- (а - диметиламинобенэил) - циклогексанола.

Теплый раствор цис - 2 - (а - лимепп1амино60 бензил) - циклогексанола (38,16 г, 0,167 мс>11ь) и

57)188

17 яблочной кислоты (22,8 г, 0,17 моль) в метаноле (200 мл) разбавляют 600 мл эфира и кристаллический осадок перекристаллиэовывают до постоянного . вращения плоскости поляризации (5 раз из метанол-эфира) и получают I - малат d - цис - 2 - (а-диметиламинобензил) - циклогексанола (15 г) с т.пл. 195 — 196 С, (а) 2 +15,2 (с 1,006; МеОН), Найдено,%: С 62,44; Н 8,43; N 3,98

Cl 9 Н29 NO<;

Вычислено,%: С 62,11; Н7,96; N 3,82.

Часть вещества, вновь преобразованная в свободное основание, имеет (а) +53,2 (с 1,057;

МеОН) .

Фильтраты от I-малатных перекристаллизаций перемешивают в воде и эфире и подщелачивают

NaOH, экстрагируют, высушивают, вьшаривают и получают 28 r остатка, который растворяют с d-яблочной кислотой (17 г) в г<>рячем метаноле (200 мл) и разбавляют эфиром (600 мл). Кристаллический осадок перекристаллизовывают 3 раза из метанол-эфира, получая d-малат I - цис - 2 - (а-диметиламинобензил ) - циклогексанола т.пл. 195,5 — 196,5 С, (а), — 15,8 (с 0,9095;

МеОН) . Часть, вновь преобразованная в свободное основание, имеет (<>.)> — 53,6 (с 1,049; МеОН) .

Пример 23, Получение хлоргидрата цис - 2-(м - окси - а - (метил - 3 - метил - 2

-бутениламино) - 6ензил) - циклогексанола.

Смесь цис - 2 - (м - (метоксиметокси) - а-метиламинобензил) - циклогексанола (2,5 г, 8,95- 10 моль), оикарбоната натрия (1,2 г, 1,43 10 моль) и 1 - хлор - 3 - метил - 2- бутена (1,05 г, 1 10 моль) в диметилформамиде (40 мл) нагревают с вертикальным холодильником при перемешивании 4 ч, затем отделяют и органический остаток обрабатывают в течение ночи смесью

ТГФ (30 мл) и изопропанольного раствора хлористого водорода (2,5мл), Кристаллический осадок перекристаллизовывают из ацетона и получают продукт с т.пл. 202 — 203 С при бурном выделе>пги газа.

Найдено,%: С 66,72; Н9,15; N 3,97

С> 9 Н29 NOg - НС!

Вычислено,%: С 67,14; Н 8,90; N,4,12

Пример24. Получение цис - 2 - (а-диметиламинобензил) - циклогексанола, эпи- цис-2 - (а - диметиламинобензил) - циклогексанола, транс - 2 - (<>. - диметиламинобензил) - циклогексанола, транс - 2 - (а - диметиламинобензил) циклогексанола и эпи - транс - 2 - (диметиламинобензил) - циклогексанола.

Раствор бензальциклогексанона (68 г) в эфире (80 мл), содержащий диметиламин (36 мл), хранят в бомбе Парра 1 месяц, затем всю смесь восстанавливают избытком LIAIH4 и получают продукт, описанный в примере 9. Маслянистый продукт (47 r) абсорбируюг на окись алюминия (200 г), добавляют к колонке окиси алн>м<<ния (1,8 кг, Woelm, тип III, нейтральньш) и элюпруют сначала гексановыми фракциямн, содерihlll<<>IM3< повышенное количество арензона, затем Йен 3<>JI<>lv1 и бензолом, содержащим

18 повышенное количество эфира. Соединения элюируются в следующем порядке: транс - (гексанбензольные фракции), эпи - транс - (бензольные фракции), эпи - цис - и цис - 2 - (а - дпл<етнламнноб бензил) - никлогексанол (бензол-эфирные фракции). Quc- и транс-формы аналогипы продуктам примера 9, эпи - цис -форма аналогичная продуктам, полученным в примере 21. Эпн - транс фракцию (12,8г) нагревают с небольшим избыт10 ком фумаровой кислоты в ацетоне, получая кристаллический осадок в виде фумарата с т,пл. 177 — 180 С (этанол) .

ЯМР (DMSO: а 2,48 (6Н, синглет, N (СН;) >), 3,35 (1Н, широкий мультиплет, СНОН, 4,23 (1Н, 1р дублет, ) = 8 сп., CHN (СН,),) ч,/л<л>ь

Найдено,%: С 65 7 5; Í 8,08; N 3,93

С,, Н,, 1310, Вычислено,%: С 65,31; Н 7,99; N 4,01.

Пример 25. Получение хлоргидрата цис - 2(а - (циклопропилметил) - метиламило - м

° оксибензил ) - циклогексанола.

Смесь цис - 2 - (м - (метоксиметоксп) - а=метиламино) - бензил) - циклогексанола (2,5 r, 8,95 ° 10 моль) и хлорангидрида цлклопропанкарбоповой кислоты (2,0г, 1,91 10 моль) перемешивают в двухфазную систему, состоя<цую из

10% — ного раствора К, СО э (100 мл) и Л12 С I а (60 мл). Через 6 ч орга>гический слой отделяют, вьшаривают и получают бесцветное масло, которое нагревают с вертикальным холодильншсом в

ТГФ-эфире (120 мл; 1:1) с LiAIH4 (1,0 г) в течение ночи. Охлажденную льдом смесь обрабатывают

5 мл З -ного NaOH и фильтруют. Органический

86 слой выпаривают и остаток в ТГФ (15 мл) обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода (5 мл), продукт (1,7 г) кристаллизуют в течение ночи, т.пл. 228 С при бурном выделении газа из метанол- э фи ра.

40 Найдено,%: C 66,69; Н8,71; N 4,11

С, <3Н,, ИО> HCI

Вычислено,%: С 66,34; Н 8,66; N 4,30.

Пример26, Получение цис - 2 - (а ц -диметиламино - м - оксибензил) - цпклогексанола. !

Смесь м - (метоксиметокси) - бензалышклогексанона (30 г, 1,21- 1О моль) в эфире (40 мл) нагревают с диметиламином (25 мл, 4 ° 10 моль) в толстостенном сосуде высокого давления,> дня

50 при комнатной температуре. Растворитсли удаляют в вакууме, остаток разбавляют эфиром (100 мл) и растворители вновь удаляют в вакууме д>>я ликвидации последних следов диметиламина. Остаток в о

ТГФ (60 мл) в тече>п<е 40 мин при 0--10 С вводят в

55 перемепп<ваемый 1 М раствор Т(Ф- борана (150 мл, 1,5 ° 10 моль) в атмосфере азота. Температура реакциош<ой смеси в течение 2 ч достигает и комнатной, затем смесь охлажчаю< до --10 С и обрабатыва>от 10% - ным вон<33:3< I>,lcl»<>@<>II 11Ф

60 (8,1 мл воды,81 мл 4,5 IO мо.п, I I <13) и затем

571188

19

Ç5 мл 4,3 н,изопропанольного раствора хлористого водорода, Разложение промежуточных аминоборанов характеризуется медленным выделением водорода в слабой экзотермической реакции, После затравки цис - -2 - (а - диметиламино - м

=оксибензил) - циклогексанола хлоргидратом начинается медленная кристаллизация продукта (19,5 r). Хлоргидрат растворяют в воде и обрабатывают избыточным раствором NH4OH и NaHCO2 а выделяемое свободное основание экстрагируют в эфир. Эфирные экстракты выпаривают, растирают с гексаном, содержащим небольшие количества ТГФ, и получают цис - 2 - (а - диметиламино - моксибензил) - циклогексанол (15 г) с тпл. 142 С.

Пример 27. Аналогично примеру 1 получают м - (метоксиметокси) - бензальциклогептанон с т.кип. 175 С/0,8 мм рт.ст. и бензальциклогептанон с т,кип. 137 — 143 С/0,8-0,9 мм рт,ст.

Пример 28. Аналогично примеру 5 получают малеат цис - 2 - (а - диметиламино - м - (метоксиметокси) - бензил) - циклогептанола с т.пл. 123 — 125 С (этилацетат- эфир) и хлор гидрат цис - 2 - (Q - диметиламинобензил) - циклогептанола с т,пл. 159 — 160 С (изопропанольный эфир).

Пример 29, Получение фумарата цис ° 2(диметиламино - м - оксибензил) - 1 - метилциклогексанола, Раствор м - (метоксиметокси) - бензилциклогексанона (100 г, 4 ° 10 моль) в эфире (100 мл) охлаждают до — 5 С в толстостенном сосуде высокого давления, обрабатывают диметиламином (100 мл) и выдерживают ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, остаток растворяют в эфире, промывают водой (2 раза) и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (дважды) и водой. Соединенные кислотные экстракты промывают эфиром и подщелачивают ледяным раствором NaOH. Экстракцией эфиром выделяют 96,5 г (диметиламиноаддукта. Аддукт (96 г) в эфире (400 мл) выливают в 3 М раствор бромида метилмагния в эфире (250 мл) в течение 30 мин, нагревают с вертикальным холодильником 90 мин и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После обработки 75 мл ледяного насыщенного раствора NH4 CI основной продукт (50r) выделяют так же, как диметиламиновый аддукт и хроматографируют на окиси алюминия (1,7 кг WoeIm, тип III, нейтральной активности).

Бензол -гексановой и бензольной фракциями элюируют транс - 2 - (а - диметиламино - м - (метоксиметокси) - бензил) - 1 - метилциклогексанол (соединение N 1) в виде м