Способ получения арилпиперазиновых производных аденина

Способ получения арилпиперазиновых производных аденина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОЛ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАеЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублин (11) 571192 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.01.75 (21) 2096069/04 (23) Приоритет — (32) 11.01.74 (31) Р 2401254.2 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.08.77. Бюллетень № 32 (51) М. Кл. С07 D 403/06

С 07 0 473/34

С 07 0 295/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по реном изобретений и отхро1тий (53) УДК 547.857.7 861,3. ,07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 20.07.77

Иностранцы

Вальтер-Гунар Фрибе, Макс Тиль, Вернер Винтер, Андроники Реш и Вольфганг Шауманн (ФРГ) Иностранная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛПИПЕРАЗИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

АДЕНИНА

11, .,11, К

1 ! / \ Нз (С)1,), -М

Изобретение относится к способу получения новых арилпиперазиновых производных аденина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных аденина путем алкилирования аденина соответствующнмй галоидпроизводными.Целью изобретения является синтез новых биологически активных арилпиперазиновых производных аденина, которые обладают интересными фармакологическими свойствами и могут найти . применение в медицине.

Предлагают способ получения арилпиперазиновых производных аденина общей формулы где R, — водород или низший алкил;

Rz — низший алкил, который может быть эамещен фенилом и/или гидрок силом, низший алкенил, циклоалкил с 3 — 6 атомами углерода или фенил;

R3 — водород, галоген, низший алкил или алкоксил, причем R, и Rz вместе в атомом азота могут образовывать пиперидиновое, пирролидиновое или морфолиновое кольцо, заключающийся в том, что подвергают взаимодействию соответствующий N -замещенный аденин общей формулы Н .Нг

3 N М ! К

15 где R< и R, имеют указанные значения, с арилпиперазиновь1м производным общей формулы

Х-(Не М М 111

3 где R, имеет указанные значения и Х представляет галоид, в среде низшего спирта в присутствии щелочного агента при температуре кипения используемогоо растворителя.

Группы низшего алкила заместителей R>, R> и

Вз могут иметь прямую или разветвленную цепь и

571192

-9- 3- 4- 3-хло нил103 — 104 (изопропанол) 150 — 151 (уксусный эфир) 50

95 — 96 (циклогек сан) 245-247 (иэопропанол) дигидрохлорид

51

270 — 272 (этанол) дигидрохлорид

128-129 (изопропанол) 95-96 (изопропа пол) 241-242 (Метанол) дигидрохлор ид

216-218 (метанол) дигидрохлорид

92. содержать 1 — 6 атомов углерода, преимущественно 1-4 атома углерода. Грушти низшего алкенила содержат 2 — 4 атома углерода, грутпы циклоалкила 3 — 6 атомов углерода и группа низшего алкоксила= — 1-3 атома углерода.

В качестве атомов галогена используют флор, хлор и бром.

Реакция аденина формулы II с соединениями формулы III производится в щелочной среде, в низшем спирте, например в изопропаноле, в присутствии иэопропилата натрия.

При указанных условиях получают соединения формулы I наряду с небольшими количествами изомерных, замешенных в положении 7 производных, которые можно удалять простой перекристаллизацией продуктов реакции.

Соединения формул I и 1II являются или известными соединениями или могут легко полу-пипераэино) -пропил1-аденин из и -метил-аденина и 3- (4- (3-хлор6 фенил) -пиперазино) -пропилхлорида

N -метил-9-13- (4- (2-метоксифенил)6

-пиперазино) -пропил ) -аденина из

N -метил-аденина и 3- (4-(2-метоксиб фенил) -пипераэино) -пропилхлорида и -зтил-9- (3- (4-фенилпиперазино)-пропил) -аденин иэ

N - зтиладенина и 3- (4-фенилпиперазино) -пропилхлорида йб-трет-бутил-9- (3- (4-фенилпиперазнно) -пропил) -аденин из и -трет-бутиладенина и 3- (4-фенил6. пипераэино)-пропилхлорида

N -аллил-9- (3- (4-фенилпиперазино)-пропил) -аденин из и -аллиладенина и 3- (4-фенилпиперазино) -пропилхлорида йб -фенил-9- (3- (4-фенилпиперазино)-пропил) -аденин из

N ôåíèë-аденина и 3- (4-фенилпиперазино) -пропилхлорида и а-бенэил-9- (3(4- фенилпипераэино)-пропил) -аденин из

Nб-фенэиладенина и 3- (4-фенилпиперазино) -пропилхлорида

o.— и -1-фенилизопропил-9- (3- (4

-фенилпиперазино) -пропил) -аденнн из а. N - (1- феннлизопропил) -аденина и

3- (4-фенилпиперазино) -пролилхлорида а-1- N6- (1- фенилизопропил) -9- (3- (4-фенилпиперазино) -пропил) -аденин из а-1-N - (1-фенилизопропил) -адевина и чаться, исходя из известных соединений, известными методами.

Пример1. N -метил -9- (3- (4 -фенил-пипераэино) -пропил) -аденин.

1,38 г .(0.06.мапь) натрия. растворяют. в 120 мл иэбпропанола. F зтбт раствор добавЛ1тют 8,9 г (0,06 моль) N6 -метиладенина, нагревают 10 мин с флегмой, охлаждают и добавляют 15,8 г (0,066 моль) 3- (4-фенилпиперазино) -пропилхло1п рида в 30 мл изопропанола. Смесь нагревается 6 ч с флегмой. После проводят фильтрование в холодном состоянии и вымывают из остатка хлорид натрия водой. Промытый водой и высушенный продукт перекристаллизовывается из изопро15

Получают 95г N -метил -9- Р- (фенилциперазино) - пропиЖ адевина (45%ът теорйи) с т.пл.

162-163 С.

Аналогичным образом получают соединения, ; представленные в таблице.

571192

Продолжение табл.

Название

Выход, %

Точка плавле. ния, С (растворитель

243-246 (этанол) 63 дигидрохл орид

80-81 (изопропанол) 43

92 — 93 (изопропанол) 61

256 — 257 (эта нол) дитидр Охлор ид

261-263 (зтанол) дигидрохлорид

93-95 (уксусный эфир) 43

154-155 (уксусный эфир) 59

136-138 (этанол) 133-134 (уксусный эфир) 129 — 131 (уксусньтй эфир) 278-281 (метанол) дигидрохлорид

114-115 (уксусный эфир) 47

132-133 (уксусный эфир) 3-(4-фенилпипераэино)-пропилхлорида а-1-эритро-N -(1-окси-1-фенилизопропил)-9-(3-(4-фенилпипервзино)-пропил)-аденин из а-1-эритро-N - (1-окси-1-фенилизопропил)аденина и 3- (4-фенилпиперазино)-пропилхлор ида

N - диметил-9- (3- (4- фенилпипе разино)- пропил) -аденин из йе.-диметиладенина и 3- (4-фенилпиперазино)-пропилхлорида йь-диметил-9-13- (4- (3 - хлорфенил)-пиперазино) -пропил) -аденина из и - диметиладенина и 3- (4-(3- хлорфенил)-пиперазино) -пропилхлорида и -диэтил-9- (3- (4-феиилпиперазино)-пропил) -аденин из и -диэтиладенина и 3- (4-фенилпиперазино) -пропилхлорида и -пиперидино-9- (3- (4-фенилпиперазино)-пропил) -пурин из

N -пиперивинопурина и 3- (4-фенилпиперазино) -пропилхлорида йе-морфолино-9- (3- (4- фенилпиперазино)-пропил) -пурин из и -морфолинопурина и 3- (4-фенилпипераэино) -пропилхлорида

N -метил-9- ) 3- (4- (4-фторфенил) -пипераэино) -пропил j-аденин из йе-метиладенина и 3- (4- (4-фторфенил)- пипераэино) -пропилхлорида

N -метил-9- «3- (4- (4-метоксифенил)-пипераэино) -пропилI-аденин иэ

N -метиладенина и 3- (4- (4-метоксифенил)-пропилпиперазйно) -пропилхлорида

N -метил-9- «3- (4- (2-метилфенил) -mmeразино) -пропил -аденин из

N - метиладенина и 3- (4- (2-метилфенил)-пипераэино) -пропилхлорида

N -циклопропил-9- (3- (4-фенилпипераэино)пропил) -аденин из

N -циклопропиладенина и 3- (4- февилпиперазино) -пропилхлор ида

N -циклогек сил-9- (3- (4- фенилпилеразино)пропил)-аденин из и -циклогексиладенина и 3- (4-фенилпипераэино) -пропилхлорида и -пирролидино-9- (3- (4-фенилпиперазино)-пропил) -пурин из

N - пирр олидинопурина и 3- (4- фенилпиперазино) -пропилхлорида и -метил-9-) 3- (4- (3-метоксифенил)-пиперазино) -пропил -аденин из и -метиладени на и 3- (4- (3-метоксифенил)-пиперазино) -лропллхлорида

571192

Нродолжение табл.

Выход, %

Название

Точка плавления, С (раст120 — 121 (уксусный эфир) 63

167 — 169 (изопропанол) 42

110= Г11

:(у1сВ1%ньвгэфир) 45

76 — 77 (циклогексан) 67

250-260 (метанол) дигидрохлорид

130 — 132 (уксусный эфир) 58

232 — 233 (метанол) дигидрохлорид

92-93 (уксусный эфир) 67-68 дигидрохлорид.-R и ът

N -метил-9-13- (4- (3- метилфенил)-пиперазино) -JJpoJJJm)-аденин из

N -метиладенина и 3- (4- (3-метилфенил)-пиперазино) -прятилхлорида и -метил-9- 3- (4- (4-метилфенил)«пиперазино) -пропил -адели из

N -мепшаденина и 3- (4- (4-метилфенил) -пиперазино) -пропилхлорида

N6-этил-9- 13- (4- (3-хлорфенил) -пипе-. раэино) -JJpoJDUJ)-аденин из

N -этиладенина и 3- (4- (3-хлорфенил)пиперазино) -пропилхлорида

N -изопропил-9- (3- (4-фенилпиперазино)6

-пропил) -аденин иэ

N -изопропил-аденина и 3- (4-фенил-пи6 перазино) -пропилхлорида б

N -n-бутил-9- (3- (4-фенилпипераэино)-пропил) -аденин из

N6-бутиладенина и 3- (4-фенил-пипераэино) -пропилхлорида

N - этил-9- 13- (4- (4-фторфенил)-пиперазино) -JJpoJJHJJ)-аденин из

Nб - этиладенина и 3- (4- (4-фторфенил)-пиле разино) -пропилхлорида 6-изопропил-9-13- (4- (4-фторфенил)-пиле разино) -пропил -аденин из б-хлор-9- (3- (4- (4- фторфенил)-пиперазино) -пропил )-пурина и изопропил- . . амина

N6-п-бутил-9-13- (4- (4-фторфенил)-пине разино) - пропил)-аденин из

Нб-и-бутиладенина и 3- (4- (4-фторфенил) -пиле разино) -пропилхлорида

N -н-пропил-9- (3- (4-фенилпиперазино)пропил) -аденин из

N -хлор-9- (3- (4-фенилпиперазино) -пропил) -пурин

Формула изобретения

1. Способ получения арилпиперазиновых произ водных аденина общей формулы,,) из сн,),-м где Я» — Водород или низший алкил

R — низшии алкил, которыи может быть замешен фенилом и/или гидроксилом, низший алке45 . нил, циклоалкил с 3 — 6 атомами углерода или фенил;

Яз — водород, галоген, низший алкил или алкоксид, причем R J u Rq вместе с атомом азота могут образовывать пиперидиновое, пирролидиновое или морфолиновое кольцо, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соответствующий

N замещенный аденин общей формулы l l » Л

55 и

" ) и где Я1 и R> имеют указанные значения, с

60 арвлпипераэиновым производным общей формулы! II

571192

Составитель В. Назина

Теф ед И. Асталош

Корректор Д. Мельниченко

Редактор Т. Никольская

Заказ 2155/696 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4. -,Ф2 3- у

/ 1

3 где Яз имеет вышеуказанные значения и Х представляет галоид, в среде низшего спирта в присутствии щелочного агента при темйературе кипения используемого растворителя.