Способ получения 1,3-дикетооктагидроизохинолинов
Патент 574153
Авторы
Классы МПК
Способ получения 1,3-дикетооктагидроизохинолинов
Иллюстрации
Реферат
. . ос г . "-.; -, "
1."... 1
ОП ИС
АНИЕ
Союз Советских
Социалистических
Республик
574153
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПА7ЕНеУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 18.03.75 (21) 1951133/2114526/04 (23) Приоритет 19.07.73 (32) 20.07.72 (31) 273806 (33) П11А (43) Опубликовано 25.09 77 Бюллетень № 35 (45) Дата опубликования опнсання1 16.08.77 (51) М. Кл. С07 217/24
А 61 К 31/47
Гасударственный комитет
Саввтв Министров СССР ое делам иэаоретвннй и открытий (53) УДК, 547.831.7.07 (088.8) Инострант1ьт
Дэвид Росс Брнттеллн и Вильям Чарльз Рника (США) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Е. И. Дю Пон Де Немур энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1, 3 — ДИКЕТООКТАГИДРОИЗОХИНОЛЕП1ОВ
„т н,сн, QCH3 °
Я ну н "ли н
К
Аv =j х
20 я. или
СН5
Изобретение касается получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине, общей формулы
О где R — водород, алкил С1-Са, бензил, фенетил или метнленциклоалкил формулы-СНтСИ <
<(СН )„,где п — от2до 5;
Rç e R4 метокснгруппа и R или 84, находящиеся у смежных углеродных атомов, могут образовывать двухвалентную диоксиметиленовую группу, Наиболее типичными представителями группы
R являются метил, зтил, пропил, бутнл, гексил, метиленциклопропил, метиленцнклобутил и метиленциклогексил.
Типичными представителями группы Ar являются феннл, З-гидроксифенил, З-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-ацетоксифенил, 2,3-дигидроксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-диацетоксифеннл, 2-метил-5-гидроксифенил, З-метил-5,6-диметоксифенил, З-гидрокси-4-метоксифенил, 2-метокси-3-ацетоксифенил и 3,4 - (метилен - диокси) - фенил.
Известен способ получения соединения формулы
574153 цщ..лизацией циановога эфира формулы:
С = С -С113
ОСОС Н3
Предлагаемый способ получения соединения формулы (1) заключается в том, что соединение
9 фор мулы Лу
R где R и Ar. имеют укаэанные значения;
Ra — алкил С> -Сд, югревают в среде безводного спирта формулы
R 0H, где R имеет укаэанные значения, насыщенного HCI, при температуре 50 120 С с образованием соединения формулы где R и Аг имеют указанные значения, и полученное дикетосоединение подвергают взаимодействию с гидридом натрия и галогеновым соединением формулы R Х (где Х вЂ” бром или йод) при температуре 70 — 100 С, в среде органического растворителя, например диметилформамида, с выделением целевого продукта.
Спирт, насыщенный HCl, используют, преимущественно, в эквимолярном количестве по отношению к соединению формулы I l.
Пример 1. А. 4a - фенил - 1 3 - дикето-1,2,3,4,4а,5,6 7 - октагидроизохинолин, 50 r 2 - циано- 3 - фенил - 3 - (карбэтоксиметил) - циклогексана растворяют в минимальном количестве абсолютного этанола и добавляют к
2,5 л абсолютного зтанола, насыщенного безводным хлористым водородом. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч., охлаждают и вьшаривают на раторном испарителе до объема 300 мл. По охлаждении вьшавший продукт фильтруют, промывают холодным этанолом, сушат и получают 25 г (56%) 4а - фенил - 1,3-дикета - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - актагилроизохиналина, тпл, 241 — 243 С.
Найдено,%: С74,67; Н6„25, N 5,65
С15 Н1 М02
Вычислено,%: С 74,65; Н 6,26; N 5,81
Б. N - метил . 4а - фенил - 1,3 - дикета-1,2,3,4,4а,5,6 7 - актагидроизахинолин.
В атмосфере азота 7,2 г (29,9 ммаля) продукта, полученного в.примере 1, часть А, в 50 мл абезвоженнаго диметипфармамида добавляют к 1,58 r
55,5% — най суспензии гидрида натрия в минеральном масле (36,5 моля i NaH), поддерживая при
4 этом температуру смеси 70 С, После прекращения выделения водорода р ..акционную смесь охлаждают до 25 С и по каплям добавляют раствор 8,52 г (60ммолей) йодистого метила в 20мл димепшформамида, нагревают до температуры 90 — 100 С в течение 2 ч, после чего ее охлаждают, добавлянп в смесь лед-вода и экстрагируют эфиром. Эфир выпаривают и остаточньп продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 6,56 г (86%) 1ч - Метил g .-4а - фенил - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,67 октагидроизохинолина.
Найдено,%: С 75,22; Н 6 71; N 5,71
CigH>qOzN
Вычислено, %: С 75,27; Н 6,71; N 5,49
Аналогично, но используя вместо йодистого метила бромистый метиленциклогексан, получают
N - метиленциклогексан- 4а - фенил - 1,3 - дикето-1,2,3 4,4а,5,6 7 - октагидроизохинолин. Аналогично, но используя вместо йодистого метила бромистые метиленциклопропан и метиленциклобутан, получают соответственно N - метиленциклопропан - 4а-фенил - 1,3 - дикето - 1,2,3 4,4а,5,6 7 - октагидроизохинолин и N - метиленциклобутан - 4а - фекил-1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,67 - октагидроизохи25
Пример 2.
А. 4а - фенил - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,67-октагидроизохинолин.
28 r левовращающего 2 - циано - 3 - фенил - 3(карбэтоксиметил) - циклогексана растворяют в
50 мл абсолютного этанола и добавляют к 600 мл абсолютного этанола, насьпценного безводным хлористым водородом. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч, охлаждают и упаривают, вьшавши продукт фильтруют, перекристаллизовывают и." зтанола, получают 12,0 г ненасыщенного правовращающего имида; cr" = + 219 (с, 1,00, СНС1з), Б. 17 г правовращающего 2- циано - 3 - фенил- 3 - карбэтоксиметилциклогексена в 40 мл абсо- лютного этанола добавляют к 400 мл абсолютного этанола, насьпценного безводным хлористым водородом, а затем обрабатывают как описано ранее, получают 8,9 г ненасьнценнога левавращающего имицa, т.пл. 169 — 170 С; сг = -208 (с, 1,20, СНС1з) .
В этом примере знак вращения изменяется в реакциях с замыканием кольца.
В. Правовращающий и левавращающий N
5а -метил - 4а - фенил - 1,3 - дикета - 1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидраизохинолин.
В атмосфере азота при 70 С 7,2 г (29,9 ммолей) продукта, полученного как и в примере 2, часть А, (7,2 г 29,9 молей), в 50 мл обезвоженнога диметилфармамида добавляют к 1,58 г
55,5% — най суспензии гидрида натрия в минеральном масле (36,5 ммалей NaH) в 50 мп диметилфармамица. Реакционную смесь перемешивают и нагрео вают при температуре 70 С в течение одного часа, затем охлаждают и по каплям вводят в нее 8,S r
574153
55
5 йодистого метила в 20 мл димепшформамида.
Смесь греют при температуре 90 С в течение 30 мин и выдерживают 12 час при 25 С. Реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют эфиром эфирные экстракты сушат над Йаз864, упаривают, остаток перекристаллизовывают из этанола, получают
6,17 r ненасыщенного правовращающего N-метил имида; т.пл. 156-158 С; и - +245 (с, 1,25, CHCI,) ..
8,94 г (37,1 ммоля1 процукта, полученного как и в примере 2, часть Б, в 60 мл диметилформамида добавляют к 1,96г 55,5%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 50мл диметилформамида. После кристаллизации из этанола получают
6,0 г ненасьпценного левовращающегося й-метилимида с температурой плавления 149-150 С;
0, = -258, D
Пример.3, 4а - (мета - метоксифенил) - 1,3дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроиэохинолин.
16 r (53,5 ммолей) 2 - циано - 3 - карбэтоксиметил - 3 - (меш - метоксифенил) -; циклогексена в абсолютном метаноле добавляют к 1,5 л абсолютного этанола, насыщенного безводным хлористым водородом, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч, затем при 25 С в течение 24 ч упаривают в роторном испарителе дв объема 500 мл, охлаждают льдом, выпавший продукт отфильтровывают и получают 8,0 r (55%) 4а-(меи - метоксифенил) - 1,3 - дикето
-1, 2, 3, 4, 4а, 5, 6, 7 — октагидроизохинолина, т.пл. 230-232 С.
Наидено,%: С70,97; Н6,33; и 5,59
Ст бНт 7йОэ
Вычислено,%: С70,83; Н6,31; N 5,16
Пример 4.
А. 2 - (мета - метоксифенил) - 4 - метил -циклогексанон.
К смеси из 215 r амида натрия, 3 л безводного тетрагндрофурана и 400 г 4-метилциклогексанона прибавляют 187 г орто-хлоранизола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18ч, затем реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора. хлористого аммония.
Органический слой концентрируют, разбавляют водой, экстрагнруют эфиром. Эфирные экстракты концентрируют и остаток перегоняют; Получают
90 г продукта, т.кип. 135 С при 0,07 мм рт. ст.
Б. 2 - (мета - метоксифенил) - 4 - метил - 2карбэтокси - циклогексанон.
87 rпродукта,,полученного как и в примере 4, часть А, в 125 мл безводного эфира и 75 мл безводного бензола прибавляют к 17,1 r амида натрия в
200 мл эфира. Смесь кипятят с обратным холодильо ником в течение 4 ч, охлаждают до 0 С в бане со льдом и солью и в течение 45 мин добавляют 80 г этилового эфира бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 25 С, затем охлаждают льдом, обрабатывают водным раствором хлористого аммония и водой, экстрагируют эфиром, а остаток от концентрации эфирных
45 экстрактов перегоняют. Получают вязкое масло, г.кип. 160 Спрн 0,07MMрт.ст., выход 60 г. К 54 г этого вещества в 150 мп этанол» добавляют 34,2 г гидроокиси калия, 9 мл воды и 150 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.
Реакционную смесь охлаждают и концентрируют на роторном испарителе под вакуумом. Прибавляют воду, водный раствор экстрагируют эфиром. Водную часть подщелачивают твердой щцроокисью калия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты концентрируют и получают 2 - (меж - метоксифенил) - 2 - карбоксиметил - 4 - метил ° циклогексаяон, которыц переэтерифицирую-. этанолом с несколькими каплями серной кислоты. После упаривания растворителя и перегонки получают 30г продукта, т.кип. 140 С при 0,07 мм рт. ст, В. 2 - циано - 3 - (мета - метоксифенил) - 3 -
-карбэтокснмети, - 5 ° метил - циклогексан.
25 r продукта, полученного как и в примере 4, часть Б, смешивают с 200 мл цианистого водорода.
При добавлении к образовавшемуся циангидрину
200 мл безводного пиридина и 25 мл хлорокиеи фосфора и перегонки получают 15 r продукта, т.кип. 160 при 0,07 мм рт. сэ.
Г. 4а - (мета - метоксифенил) - 6 - метил - 1,3дикето - 1,2,3,4,4я,5,6,7 - октагцдроизохннолин.
12 r продукта, полученного как и в примере 4, часть Б, как и в примере 1, часть А, смешивают с раствором 250 мл этанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Получают 4,7 г продукта, т.пл. 218 — 221 С.
Л. N - метилен - циклопропан - 4а - (меи-метоксифенил) - 6 - метил - 1,3 е дикето
-1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроиэохинолин.
3,14 r продукта, полученного как и в примере 4, часть Г, в 50 мл безводного диметилформамида смешивают, как в примере 1, часть Б, с О,б г
55,5 ной суспензин гидрнда натрия в минеральном масле в 50 мл диметилформамнда, добавляют
2,5 r циклопропилметилмеэнлат, а продукты реакции извлекают. Продукты реакции разделяют хроматографически (180 флорисила, элюирование смесью ацетон-гексан), получают 3 r продукта (прозрачное масло).
Е. N - метиленциклопропан - 4a - (л елт-метоксифенил) - 6 - метил - 1,3 - дикето - транс-декагидронзохинолин.
3 г продукта, полученного как и в примере 4, часть Д, смешивают как и в примере 5, часть Б, со
150 мл этанола, 1 г 5%-ного палладия на угле и гидрируют при давлении водорода 2,812 .:rc/ñì . Получают
3 г продукта, Ж. и - циклопропилме тип - 4а - (мета
-метоксифенил) - 6 - метил- рано-декагидроизохинолин, 3 rпродукта,,полученного как н в примере 4, часть Е, смешивают, как и в примере S, части В, со
100 мл безводного тетрагидрофурана н 3 -. лнтийалюминпйгидрида, кипятят с обратным холоднлыиком
574 53 в течение 24 ч и персгоняют. Получают 1,3 г продукта,г.кип, 135 С при 0,01 мм рт. ст.
Пример 5.
А. N - метиленциклопропан - 4a - фенил - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин.
Раствор 10 r (0,0415 моля) 4a - фенил - 1,3-дикето - 1,2.3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолина в
75 мл сухого диметилформамида по каплям прибавляют к 1,97 r 55%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 50 мл диМетилформа- Ip мида при 80 С, Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 80 С, охлаждают до 25 С, прибавляют 8,2 г циклопропилметилмезилита и смесь нагревают при 70 С в течение одного часа, перемешивают при 25 С в течение 12ч, приливают воду и экстрагируют эфиром. Остаток после выпаривания эфира разделяют хроматографически (350 г флорисила, элюирование смесью ацетонгексан). Получают 8 r продукта,т.пл. 71 — 71,7 С, Найдено, %: С 76,78: Н 7,15; и 4,57 20
С,,Н,, NO, Вычислено, %: С 77,26; Н,7,17; N 4,74
Ь. N - циклопропилметил - 4а; фенил - 1,3- дикето - транс - декагидроизохинолин., б r продукта, полученного как и в примере 5, г часть А, смешивают со 100 мл абсолютного зтанола и 2 r 5% — ного палладия на угле, встряхивают под давлением водорода 2,812 кгс/см в течение 24ч.
Катализатор отфильтровывают, а растворитель выпаривают, Получают неочищенный И - циклопропилметилимид.
В, N - метиленциклопропан - 4а - фенил - транс-декагидроизохинолин.
6 r неочищенного продукта, полученного как и в примере 5, часть Б, растворяют в 200 мл безводного тетрагидрофурана, прибавляют 6 r литийалюминийгидрида и смесь кипятят в течение 12ч с обратным холодильником в атмосфере азота, по охлаждении к смеси добавляют 6 мл воды, 6 мл
15% — ного водного раствора гидроокиси натрия и 40
18 мл воды. Выпавшие в осадок неорганические соли отфильтровывают и хорошо промывают эфиром. Соединенные фильтраты высушивают над безводным карбонатом натрия, концентрируют, полученное масло перегоняют. Получают продукт, т,кип. 120 Спри 0,02 мм рт. ст.
Найдено,% . С 84,36; Н 10,05; N 5,65
С,H,,N
Вычислено,%: С 8470; Н 10,10; N 5,20
Примерб, 50
А. N - метиленциклопропан - 4a - (мета
-метоксифенил} - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,67-окта гидр оизох иноли и.
99 r (0,365 ммоля) 4а - (мета - метоксифенил) °
1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,67 - октагидроизохиноляна в 100 мл безводного диметилформамида прибавляют к 19,8 г 55,5-ной суспензия гидрида натрия в минсральцом масле в 500 мл диметилформамида при 70 С, добавляют 59,6 г циклопроцилметилмезилага, реакционную смесь нагревают при 70 -80 С в те ение одного часа. После обработки, как и в примере 5, часть Л, смесь разделяют хроматографически (800 r флориола) и перегоняют. Получают 50г продукта, т.кип. 190 С при
0,01 мм рт. ст.
Б. N - метиленциклопролан - 4а - (мета
-метоксифенил) - 1,3 - дикето - транс - декапщроизохинолин.
25 r продукта, полученного как и в примере 5, часть b, смешивают с 200 мл абсолютного этанола, 8г 5%-ного палладия на угле, встряхивают при давлении водорода 2,812 кгс/см . Получают сырой N- циклопроп илметилимид.
В. N - циклопропилметил - 4a - (мета - метоксифенил) - транс - декагидроизохинолин.
50 г (0,155 моля) сырого продукта, полученного как и в примере 6, часть Б, разбавляют, как и в примере 5, часть В, 1,5л безводного тетрагидрофурана, добавляют 50 г литийалюминийгидрида и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч.
Смесь промывают 50мл воды, 50мл 15% — ного водного раствора гидроокиси натрия и 150 мл воды, фильтруют и выпаривают. К полученному остатку добавляют 400 мл 1 н. раствора соляной кислоты и экстрагируют эфиром, Водный кислый раствор подщелачивают сухой гидроокисью калия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты концентрируют и перегоняют. Получают 37 г продукта с т,кип.
160 С при 0,02 мм рТ;ст.
К 4 r этого продукта в 50 мл этанола добавляют
75 мл насыщенного раствора пикриновой кислоты в этаноле, подогревают на паровой бане и оставляют кристаллизоваться. Получают 8 г пикрата, т,пл. 155-156 С.
Найдено, %: С 59,29; Н 6,00; и 10,26
Сгь " зг М40а
Вычислено,%: С,59,08; Н 6,10; N 10,60
Пикрат обрабатывают концентрированным раствором гнцроокиси аммония и экстрагируют эфиром. Органические экстракты концентрируют, а остаток перегоняют. Получают N - циклопропилметил - 4а - (мета - метокси - фенил) - трансдекагидроизохинолин, т. кип. 167 С при 0,03 мм рт.ст.
Найдено,%: 80,37; Н9,67; N 4,82
CàîHà9NO
Вычислено,%: С 80,37; Н9,67; N 4,82
Пример 7. N - метиленциклопропан ° 4а-(мета - гидроксифенил) - транс - декагидроизохиколин.
5 г смеси продукта, полученного как и в примере 6, часть В, и 20 r пиридинхлоргидрата нагревают до 210 С в атмосфере азота в течение 1 ч.
Смесь охлаждают, добавляют воду и экстры ируют эфиром. Водный раствор подщелачивают твердым карбонатом калия и зкстрагируют эфиром. Эфирные экстракты тщательно промывают водой, высушивают безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перегоняют. Получают продукт, т,кип, 24 С при 0,01 мм рт. ст.
574153
Найдено,%: С 79,39; 119,68; N 5,03
С,,H,,NO
Вычислено,%: С 79,95; Н 9,54; N 4,91
Пример 8.
А. N - метиленциклобутан - 4а - (мета
-метоксифенил) - 1,3 - дикето - 1,2,34,4а,5,67-октагидроизохинолин.
По методике примера 5, часть А, 10,74г 4а«(мета - метоксифенил) - 1,3 - дикето
-1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолина в 135 мл 10 безводного диметилформамида прибавляют к
2,15 г 55% — ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 90мл днметилформамида при
70 С, добавляют 9 r циклобутилметилмезилата и о реакционную смесь нагревают при 80 — 90 С в течение б ч, затем при 25 С в течение 10ч, смесь разделяют хроматографически. Получают б г кристаллического продукта, т.пл. 89 — 93 С.
Найдено,%: С 73,88; Н 8,03; N 3,94
Сг1Нг МОз 20
Вычислено,%: С 74,31; Н7,42; N 4,12
Б. N - метиленциклобутан - 4а - (мета
-метоксифенил) - 1,3 - дикето - транс - декагидроизохинолин.
6 r продукта,,полученного как и в примере 8, 25 часть А, смешивают, как и в примере 5, части Б, со
100 мл абсолютного этанола, 2 г 5% — ного палладия на угле и гидрируют при давлении водорода.
2,812 кгс/см, Получают N - циклобутилметилими- . да, т.пл. 70 — 74 С. 30
Найдено,%: С 73,59; Н8,04; N 3,78
С,,Н,7NO3, Вычислено,%: С 73,87; Н 7,97; N 4,10
В. N,- циклобутилметил - 4а - (мета - метокси- 35 фенил) - транс - декагидроиэохинолин.
4,6 г продукта, полученного как и в примере 8, часть Б, смешивают как и в примере 5, части В, со
150 мл безводного тетрагидрофурана и 5 г литийалюминийгидрида, кипятят 24ч с обратным холо- 40 дильником, осадок промывают, фильтруют, концентрируют и перегоняют. Получают продукт, т.кип. 155 С при 0,007 мм рт. ст.
Найдено,%: С 79,74; Н9,69; N 4,38
С 1Нз1 NO 45
Вычислено,%: С 80,46; Н9,97; N 4,47.
Пример 9. N - метиленциклобутан - 4а-(мета ° метоксифенил) - транс - декагидроизохинолин.
1,2 r продукта, полученного как и в приг.:ере 8, 50 часть В, и 5 г пиридинхлоргидрата нагревают при
210 в течение 1 ч, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Водный слой подщелачнвают твердым карбонатом калия и экстрагируют эфиром, растворитель выпаривают, а остаток пере- 55 гоняют. Получают продукт, т.кип. 240 С при
0,01 мм рт. ст.
Найдено, %: С 79,99; Н 10,10; N 4,86
С.„H,,99NO
Вычислено,% С 80,2i; H9,76: N 4,68 60
Пример10.
А, N.- амил - 4а - (иста - метоксифенил) - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октаги1ц1<1изохинолин.
По методике примера 5, часть Л, 12 r (О 0443 моля) 4а - (мета - метоксифенил) - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октапгдроизохинопина в
150 мл безводного диметилформамипа прибавляю г к 2,4 г (0.055 моля) 55н-ной суспензии пгдрипа натрия в минеральном масле в 100 мп лимети формамида при 70 Г, добавляют 8,3 г (0,0055 мо-. ля) бромистого амила и смесь нагревагот при 70 Г в течение 3 ч, выдерживают 18 ч при 25 С, Смесь разделяют хроматографически на флорисипе. Получают 2,5 г прозрачного масла, имеюнгего одно пятно на тонкослойной хроматограмме (сипикагель, 16% эфир-бензоп) .
Б. N,- амил - 4а - (мета - метоксифенил) - 1,3-дикето - транг - декагидроиэохинопин.
12 r продукта, получешгого как и в примере 10, часть А, смешивают, как и в 11рил1ере 5, часпг Б, с
100 мл абсолютного этанопа, 4 г 5 :--ного палладия на угле и гидрируют при давлении водорода
2,812 кгс/см2 в течение 18ч. Получают 12г продукта.
В. N, амил - 4R - (мета - метоксифеш1п) - транс-.
- декагидроизохинолип.
12 r продукта, полученного как н в нрпмерс 10, часть Б, смешивают как и в примере 5, часть В. с
250мл безводного тсграпгдрофурана и 12 г литийалюминийгидрида, кипятят с:. братным холодильником 18 ч.,Получешгое масло перегоняют. Получают 8 r продукта, т.кип. 210 (. . при О. мл1 рг. сг.
При мер11.N-амип-4а-(мста
-метоксифенил) - транс - декагидроизохинопин.
Смесь 8 г продукта, полученного как и в примере 10, часть В, и 32 г пиридинхлоргидрага нагревают до 210 C в атмосфере азота E течение 90 мин, охлаждают, разбавляют 150 мл воды и экстрагируют 150 мл хлористого метилена. Остаток or выпаривания органических экстрактов смешивают со 150 мл воды и добавляют твердъ1й карбонаг калия до щелочной реакции и экстрагируют хлористым метиленом. Остаток от упаривания хаористого метгглена перегоняют. Получают 4г продукта, т,кип, 230 С при 0,1 мм рт. ст.
Найдено,%. 72,92; Н 10,40; N 4,93
С20Н31 No
Вычислено, %: 79,67; Н 10,37; N 4,65
При ме р12.
А. N.- гексип - 4а - (мета - метоксифенип) - 1,3- дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроиэохинопггн.
По методике примера 5, часть А, 12 г (0,05 моля) 4а - (мета - метоксифенил) - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолнпа в
150 мл безводного диме п1лформалгида прибавляют к 2,4 г 55%-ной суспенэии гидрина нагрия в минеральнол1 масле в 100 л1п лиметипформамида при о
70 С, добавляют 9,1 г гексипбромида, реакш1олпую смесь нагревают при 70 (в re 1ãsaå 18 ч. Попучен574153
12 ное ь ещество разделяют хроматографически. Полу. з ют 12 г продукта.
Б. N,- гексил - 2а -1метил - метоксифенил)-1,3 - дикето - транс - декагидроиэохинолин.
l 2 r продукта, полученного как и в примере 12, части А, смешивают, как и в примере 5, части Б, со
100 л абсолютного,этанола, 4 г S o-ного палладия на угле и гидрируют при давления водорода
2,812 кг/см . Получают сырой N - гексилимид, .В. N - гексил - 4а - (мета - метоксифенил)-транс - цекагидроизохинолин.
12 rпродукта,,полученного как и в примере 12, части Б, смешивают, как и в примере 5, часть В, с
250 мл безводного тетрагидрофурана и 12 г литийалюминийгидрида в течение 18 ч, смесь кипятят с обратным холодильником, перегоняют. Получают
9 г продукта, т.кип. 230 С прн 0,05 мм рт. ст.
ПриМе р13.
А N. гептил - 4а - (мета - метоксифенил) - 1,3- дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин, По методике примера 5, части А, 6 r 4а - (мега«метоксифенил) - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроиэохинолина s 75 мл безводного диметилформамида добавляют к 1,2 г 55 o-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 50 мл диметилформамида при 70 С, прибавляют 6;Sr бромистого гептила и реакционную смесь нагревают . при 70 С в течение 18ч, смесь разделяют хроматографически. Получают 4,8 r прозрачного масла.
Б. N.- гептил - 4а - (мета - метоксифенил) - 1,3- дикето - траньдекагидроизохинолин.
4,6г продукта, полученного как и в примере 13, часть А, смешивают, как и в примере 5, части Б„со 100 мп абсолютного этанола, 2 r 5 ного палладия на угле и гидрируют при давлении водорода 2,812 кгс/смз. Получают 4,1 г продукта, В. N - гептил - 4a - (мета - метоксифенил)-транс - декагидроизохинолин.
4,1 г продукта, полученного как и в примере 13, части Б, смешивают, как и в примере 5, части В, с 200 мл безводного тетрагидрофурана и
4,1 г литийалюминийгидрида, кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и перегоняют. Получают 3,3 г продукта, т.кип. 160 С при 0,004 мм рт.ст.
Пример14.
А,2 -. (пара - фторфенил) - циклогексанон.
Реактив Гриньяра получают добавлением 216 г пара.- фторбромбензола в 800 мл безводного эфира к 29,1 г магниевых стружек в 50мл безводного эфира. К этому реактиву прибавлякэт 158,4г 2-хлорциклогексанона в 800 мг бензола, подцерживая температуру от 10 до 15 С. Эфир отгоняют, а бензольный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. В реакционную смесь приливают смесь воды и соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Перегонкой остатка, после выпаривания растворителя, получают 117 г масла, с т.кип. 115 С при 0,2 мм рт. ст.,которое затвердевает при стоянии т.пл. 56— - 59 С.
Найдено %: С 74,24; Н 6,83
С1зН, з РО
Вычислено, %: С 74,98; Н 6,82
Б. 2,- (napa - фторфенил) - 2 - карбэтокси5 циклогексанон.
117 r продукта, полученного как и в примере 14, часть А, в 120 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют к смеси амида натрия в аммиаке (получают из 14,7г натрия в 2000мл безводного аммиака) и перемешивают в течение 1,5 ч.
Затем в течение 45 мин добавляют 68 мл
-бромэтилацетата. Реакционную смесь перемеши* вают Зч, аммиак медленно испаряют, добавляют
100 мл метанола, а затем 1000 мл воды. Продукт экстрагируют эфиром и перегоняют. Получают 115 продукта, т.кип. 134 С при 0 25 мм рт. ст.
Найдено,%: С 68,97; Н6,95
С16Н у ЕОз
Вычислено,%: С 69,05; Н6,88 ,20 В. 2, - циано - 3 - (napa - фторфенил) - 3 -.
=карбэтоксициклогексанон.
К 50г продукта, полученного как и в примере 14, часть Б, смешивают с 200 r безводного цианистого водорода и 12 каплями насыщенного
Z5 водного раствора цианистого калия. К полученному цианогидрину добавляют 500 мл пиридина и 50 мл хлорокиси фосфора. Получают 33 r продукта, т.кип. 160 С при 0,35 мм рт, ст, Г. 4а - (napa - фторфенил) - 1,3 - дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохиполин.
75 г продукта, полученного как и в примере 14, часть В, добавляют, как и в примере 1, часть А, к
500 мл этанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Получают 32 r продукта, т.йл. 201 — 203 С
Найдено,% С 69,30; Н5,27; N 5,02
С1 s Hl e F NO
Вычислено,%: С 69,49; Н 5,44; N 5,40
Д, N.- метил - 4а - (napa - фторфенил) - 1,3-дикето - 1;2,3,4,4а,5 6,7 - октагидроиэохинолин.
20 r продукта, полученного как и в примере 14, часть Г, в 150 мл безводного диметилформамида смешивают, как и в примере 1, часть Б, с 3,35r
55% — ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 100 мл диметилформамида. После добав45 ления 11,5 г йодистого метила, экстракции и упаривапия получают 12 г продукта, т.пл. 124 — 128 С (из смеси ацетона и гексана), Е. N, - метил - 4а - (napa - фторфенил) - 1,3-дикето - транс - декагидроизохинолин, 50
12 r продукта, получешюго как и в примере 14; часть Д, смешивают, как и в примере 5, часть Б, со
150 мл этанола, 50 мл ледяной уксусной . ,кислоты, 3 r 5%-ного палладия на угле и гидри-. руют при давлении водорода. 2,812 кгс/см . Получают 9 rпродукта,,т,пл. 141 — 143 С, Найдено,% С 69,81; H6,54; N 5,08
С,6Н|зРИО2
Вычислено, o . С 69,80; Н 6,59; N 5,09
Ж, N.- метил - 4а - (napa - фторфенил) - транс-декагидроизохиноли н.
574153
14
20
6 rпродукта,,полученного как и в примере 14, часть Б, смешивают, как и в примере 5, часть В, со
150мл безводного тетрагидрофурана и добавляют бг литийалюминийгидрида, кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и перегоняют. Получают 5,0 г нродукта,т.кип. 90 — 100 С при 0,04 мм рт.ст
Найдено,%: С77,70; Н9,27; N 5,98,, C< 6Н2з NF
Вычислено,%: 77,69; Н8,97; N 566
Приме р15.
А, й,- фенэпш ° i 4а - (napa - фторфенил) - 1,3"
- дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин, По методике примера 5, часть А, 10 г продукта, полученного как и в примере 14, часть Г, в 75 мл безводного диметилформа мида прибавляют к
;1,68 г 55%-ной; суспенэии гидрида натрия в минеральном масле в 50мл диметилформамида при
70 С, добавляют 7,16г фенэтилбромида и реакционную смесь нагревают при 70 — 80 С в течение
3 ч. Получают 11,5 rпродукта,,т.пл. 94-100 С.
Б, й,- фенэтил - 4а - (napa - фторфенил) - 1,3«дикето - транс - декагидроизохннолин, 10 r продукта, полученного как и в пр мере 15, часть А, смешивают, как и в примере 5, часть Б, со
150 мл этанола, 50 мл.ледяной уксусной кислоты, Зг 5% — ного палладия на угле и гидрируют при давлении водорода 2,812кгс/см . Получают продукт, т.пл, 130 — 133 С.
В. N.- фенэтил - 4а - (napa - фторфенил) - транс
- декагидроизохинолин., 3,72 г продукта, полученного как и в примере 15, часть Б, смешивают, как и в примере 5, часть В, со 100 мл безводного тетрагидрофурана и
3,7 г литийалюминийгидрида, кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и перегоняют. Получают 2,7 г продукта, т.кип. 160 — 170 С при
0,05 мм рт. ст.
Найдено, %: С 80,98; Н 8,33, N 4,14
C2233 H „ри
Вычислено, %: С 81,86; Н 8,36; N 4,15
Пр име р16.
А. 2 -. (мета - фторфенил) - цнклогексанон.
По методике примера 14, часть А, 100r метабромфторбенэола в 300 мл эфира добавляют к
13,8 г магниевых стружек в 100 мл эфира. К полученному реактиву Гриньяра добавляют 75,5 г
2-хлорциклогексанона в 400 мл бенэола и последующей обработкой получают 2 - (мета - фторфенил) - циклогексанон, т.кип. 84 С при
0,01 мм рт,ст., который смешивают с солянокислым гидроксиламином и гидроокнсью калия в этаноле. Получают твердое производное, т.пл. 16! — 169 С, Регенерацией кетона обрабатывают образовавшийся оксим — растворяют его в хлористом метннене и добавляют водную уксусную кислоту и нитрат натрия в воде. Получают чистый продукт,т.кип, 120 С при 0,05 мм рт.ст. и n =1,5230.
Найдено,%: С 74,31; H6,85
С, Н,-FO
Вычислено,% С 74,98; Н 6,82
Б. 2; (мета - фторфенил) - 2 - карбэтоксициклогек санон.
24,5 г продукта, полученного как н в примере 16, часть А, добавляют, как и. в примере 14, часть Б, к смеси амида натрия в аммиаке (получают из 3,3г натрия в 1500 мл аммиака), а затем добавляют lбмл а - бромэтилацетата. Получают 20г продукта, т.кип. 130 С при 0,07 мм рт. ст.
Найдено,%: С 69,34; Н,6,83
10 Ci sH>UFO
Вычислено, %: С 69,05; Н 6,88
В. 2.- циано - 3 - (мета - фторфенил) - 3-карбэтоксици.слогексанон.
20 rпродукта,,полученного как и в примере 16, 14 часть Б, смешивают с 200 мл безводного цианистого водорода, добавляют 200 мл пиридина и 25 мл. хлорокиси фосфора и перегоняют. Получают 10г продукта, т.кип. 145 С при 0,07 мм рт. ст.
Найдено, %: С 71,47; Н 6,42; и 4,78
С,,Н,, NO, Вычислено, %: С 71,11; Н 6,31; N4,88.
Г. 4а - (мета - фторфенил) - 1,3- дикето- 1,2,3,4;4à, 5,6,7 - октагидроиэохинолин.
9 r продукта, полученного как и в примере 16, 2Ь часть В, смешивают, как и в примере!.,часть А,с
250 мл этанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Получают 6,2 г продукта, т.пл. 222 225 С, Д, N. - метил - 4а - (мета - фторфенил) - 1,3:. -дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин.
З0, 2,6 г продукта, полученного как и в примере 16, часть Г, в 30мл безводного диметилформвмида смешивают, как и в примере 1, части Б, с ,0,5 г 55,5%-нрй суспензни гидрида натрия в минеральном масле в 50 мл диметилформамида, добавляют l,бг йодистого метила. Получают 2,0г продукта, тлл. 125 — 127 С.
Найдено, %: С 69,96; Н 6,17; N 5,27.
C> @Hi g FNOq
Вычислено, %: С 70,31; Н 5,90; N 5,13
40 Е, й, - метил - 4а - (мета - фторфенил) - 1,3° дикето - транс - декагидроизохинолин.
2,0г продукта, полученного как н в примере 16, часть Д, смешивают, как и в примере 5, части Б, со 100 мл этанола, 1 r 5%-ного палладия на
45 угле н гидрируют при давлении водорода
2,812 кгс/ем . Получают продукт, т.пл. 155 — 160 С.
Ж. й.- метил - 4а - (мета - фторфенил) - транс-декагидроизохннолин.
1,0г продукта, полученного как и в примере 16, часть Е, смешивают, как и в примере 5, части В, с 200 мл безводного тетрагидрофурана и
1 г литийалюминийгидрнда, кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и перегоняют. Получают 700 мг продукта, т.кип. 95 С при
0,07 мм рт. ст.
Пример i7.
А. 2 - (мета - мета1 - диметоксифенил)
° цнклогексанон.
К смеси 145 г амида натрия, l л безводного тетрагидрофурана и 175 г циклогексанона прибав574153
16 ляют 151 г 4 - хлор - 1,3 - диметоксибензола .олучают реакцией диметилсульфата и 4 - хлор - диоксибензола). Реякционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5ч, обрабатывают насыщенным водным раствором хлористого аммония. Разбавляют водой, экстрагируют эфиром, эфирные экстракты концентрируют и перегоняют. Получают 64г продукта, т.кип. 155 C при
0,07 мм рт. ст.
Б. 2,- (мета - мета ° диметоксифенил) - 2- 1О
- карбэток сицикл отек салон ., 63 г продукта, полученного как и в примере 17, часть А, прибавляют, как и в примере 14, части Б, к смеси амида натрия в аммиаке (получают из 7,1 r натрия в 2,5 л аммиака), затем с 34,5 мл е-бромэтилацетата. Получают 45 г продукта, т,кип. 155 С при 0,6 мм рт. ст.
В. 2.- циано - 3 - (мета - мета1 - диметоксифенил) -,3 - карбэтокснциклогексанон.
45 г продукта, полученного в примере 17, часть Б, смешивают с 250 мл цианистого водорода, После добавляют 250 мл пиридина и 35 мл хлорокиси фосфора и перегоняют. Получают 25 r продукта, т,кип. 170 С при ф,4 мм рт. ст,,25
Г. 4а - (мета - мета - диметоксифенил) - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4a,5,6,7 - октагидроиэохинолин.
25 rпродукта,,полученного как и в примере 17, часть В, смешивают, как н в примере 1, часть А, с
500 мл этанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Получают 22 r продукта, т,пл. 229 — 232 С.
Найдено, %: С 68,08; Н 6,38; N 5,05
С 7Н1 g М04
Вычислено, %: С 67,76; Н 6,36; N 4,65.
Д. N. - метил - 4а - (мета - мета - диметоксиi фенил) - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагицроизохинолин.
6 rпродукта,,полученного как и в примере 17, часть Г, в ?5 мл безводного диметилформамида смешивают как и в примере 1, части Б, с 0,96г 4о
55,5%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 50 мл диметилформамцца, добавляют
3,11 г йодистого метила, Получают бг продукта, т.пл. 148 — 152 С.
Найдено,%: С 68,88; Н 6,76; N 4,77
Cs аН2 i N04
Вычислено, %. 68,55; Н 6,71; М 4,44, Е. М1 - метил - 4а - (мега - мета - диметоксифенил) - 1,3 - дикето - транс - декагндроизохинол.
6 r продукта, полученного как и в примере 17, часть Д, смешивают, как и в примере 5, части Б, со
150 мл этанола, 2г 5%-ного палладия на угле и и:дрируют прн давлении водорода 2,812 кгс/см2, Получают б r продукта, т.пл. 176 — 178 С.
Найдено,%. С 67,98; Н7,35; N4,73.
С) 5Н2з НОа
Вычислено, %: С 68,12; Н 7,30; и 4,41.
Ж, N.- метил - 4а - (мета -.мета - (диметоксифенил) - транс - декагидроизохинолин.
4,35 г продукта, покрученного как и в lIpHMepe 17, часть Е, смешивают, как и в примере 5, часть В, со 150 мл безродного тетрагидрофурана и
4,5 r литнйалюминийгидрида, кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, перегоняют и получают 3 г продукта, т,кип. 175 С при 0,2 мм рт,ст.
Найдено,%: С74,31; Н9,21; N 5,04.
Вычислено, %: С 74,70; Н 9,40; и 4,84
Формула изобретения
1. Способ получения 1,3 - дикетооктагидроизохинолинов формулы
ЛГ
О где Я вЂ” водород, алкил C> — С5, бензил, фенетил или метиленциклоалкил формулы
-СН2 СН < (СН2) „, где n — от 2 до 5
„ 2 (4 (СНз g ОСНО — 47 Н ИЛИ< 4 н. где R — водород или метоксигруппа, R метоксигруппа и группы R или R, расположенные у смежных углеродных атомов, могут образовывать двухвалентную диоксиметнленовую группу, 1 отличающийся тем, что соединение формулы
М
С0 а5 (.и)
2 где Я и Аг имеют указанные значения;
R — алкил С, — Са, 5 нагревают в среде безводного спирта формулы
R 0H,где R имеет указанные значения, насыщен5 5 ного газообразным HCI, при температуре 50 120 С с образованием соединения формулы
AI-
K. О
2 1 где R u Аг имеют указанные значения, 574153
18
Составитель В. Журавлев
Т лРед И. Асталош
Корректор, С. Шекмар
Редактор P. Антонова
Тираж 553 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытый
113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 2409/46
Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 ! и полученное дикетосоединение подвергают взаимодействию с гидридом натрия и галогеновым соединением формулы 81Х (где Х-— бром илн йод) при температуре 70 — 100 C в среде органического растворителя с выделе, нием целевого продукта в свободном виде.
2. Способ по п. 1, отличи ющи и ся тем, что спирт указанной формулы, насыщенный HCl, исйолъзуют в эквимолярном количестве по отно.
5 тпению к соединению формулы П