Способ получения производных бензоксазола
Патент 574157
Авторы
Способ получения производных бензоксазола
Иллюстрации
Реферат
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН Ия
g ПАТЕНТУ
Союз Советских
: Социалистических
Республик
574157 (61) Дополнительный к патенту (51) М, Кл.,С07.0 26@54-.
Я
С 07 0 263/56 (22) Заявлено 17.05.73 (21) 1916802/04 (23) Приоритет — (32) 18.05.72
Гаоударатаиининт иоиитот
Соаата Миниотроа СССР ио долам изобретений и отирытий (3 1) 23409/72 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25.09.77. Втоллетеиь № 35 (45) Дата опубликования описания .15.08.77 (53) УДК 547,782.3. (088.8) Иностранцы
Дэлм Эванс, Дэвид Вильям Данвэлл и Теренс Алаи Хикс (Великобритания) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
Липли Индастриз Лимитед (Велико бритиииия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НРОИЗВОДНЬИ? БЕНЗОКСАЗОЛА
®1.г З Ц
ХО
GR R K
Изобретение относится к способу получения новых производных бензоксазола, которые могут найти применение при синтезе фармакологически активных веществ.
Известна реакция циклизации,о-амимофенолов и их производных с производными карбоновых кислот с образованием бензоксазола (1) .
Предложен способ получения производных бензоксазола общей формулы где группа СЯ Ra Я находится в положении 5 или б - бензоксазольного ядра;
R и R — водород или метил;
Яз — нитрильная карбоксильная алкокси карбоксильная, амндная или карбоксилатная группа;
Я вЂ” водород, алкил C) — Сб, циклогексил, 4 фурнл, тиеннл, пиридил, незамещенный фенил или замещенный одной или более алкилсульфонильной группами, галогеном, галогеналкильной, алкоксильНоВ, алкнльнои груттпои, anmmoM С, — С4 wnt auwr
2 . ной, ациламиниой группой, с ацнлом Сз-С7 илн титрогруппой, или фенил, замещенный в двух соседних положениях метилен- нли эптлецдиоксигрунпой, 5 Способ заключается В томр что соединение Об. щей формулы где R, R и В имеют утсазанньзе значежя;
Х вЂ” R4СО, когда Y — аминогрулпа, или водород, когда Y — Я4С(ЩН или Я4СЯЯ1-1, где R4 имеет указанные значения, подвергают циклизации при нагреве, . Реакционную смесь кипятят с кислотным катализатором, например полифосфорной кислотой.
Примерамн получаемых соединений по предлагаемому способу являются: 2 - феннл - 5 - и 6-бензоксаэолилуксуснаа кислота; 2 - (4 - хлорфеннл) - 5 - и 6- бензоксаэолилуксуснаа кислота; 2-(4 - метилфенил) - 5 - н 6 - бензоксазолилуксусная кислота; 2 - (4 - трнфторметилфенил) - 5 - и 6-бензоксазолилуксусная кислота; 2 - (4 - метокси574157
3 4 фенил)- 5- и 6- беюоксазолилуксусная кислота; 2 бензоксазолпл) пропионамид; 2 - (2 - (4 - три- (4 - фторфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолилуксусная фторметилфенил) - 5 - и 6 - бензоксаэолил) кислота; 2 - (4 - бромфевил) - 5 - н 6 - беюокса- пропионамид; 2 - (2 - (4- метоксифенил) - 5 - и 6золилуксусная кислота; 2 - (3 - хлорфенил) - 5 - и -бенэоксазолил) пропионамид; 2 - (2 - (4 - хлор6 - бенэоксаэолилуксусная кислота; 2 - (3 - фенил) - 5- и6- бенэоксазолил) пропионамид; 2метилфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолилуксусная -(2 - (4 - бромфенил) - 5 - и 6 - бензоксаэолил) кислота; 2 - (3 - трифторметилфенил) - 5 - и 6- пропионамид; 2- (2- (4- фторфенил) - 5- и 6бензаксазолилуксусная кислота; 2 - (3,4 - дихлор- -бензоксазолил) .пропионамид; 2 - фенил - 5 - и 6фенил) - 5 - и 6 - бензоксазолилуксусная кислота; -бензоксазолилэтанол; 2- (4- хиорфенил) - 5 - и 62 - (2 - метилфенил) r 5 - и 6 - беюоксазолилук- fQ -беюоксазолилэтанол; 2- (4- метилфенил) - 5- и 6сусная кислота; 2 - (2 - хлорфенил) - 5 - и 6 - -бензоксазолилэтанол,2-(4-трифторметилфенил)-5-бензоксазолилуксусная кислота; 2 - (2 - метокси«и 6 - бензоксаэолилэтанол; 2 - (4 - метоксифефенил) - 5- и 6-; нил) - 5 - и 6 - бензоксазолилэтанол; 2 - (42 - (3,4 - диметилфенил) - 5 - и 6- бензоксазолил- - бромфенил) - 5 - и 6 - беюоксаэолилэтанол; 2- (4уксусная кислота. Соли указанных кислот с Na, К, fg - фторфенил) - 5 - и 6 - бенэоксазолилэтанол; 2 - (3А1. - хлорфенил) - 5- и 6- бензоксазолилзтанол; 2- (3Алкиловые, амино-, диметиламино- и диэтил- - метилфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолилэтанол; 2аминоалкиловые эфиры указанных кислот, где -(3,4 - дихлорфенил) - 5 - и 6 - бензоксаэолилалкилы C — Cä . 2 - фенил - 5 - и 6 - бензоксазолил-; 2- (2-метилфенил)-5- и 6 -бензоксазолилацетамид; 2- фенил - 5- и6- бензоксазолилацето- za этанол; 2 - (2 - метоксифенил) - 5 - и 6гндроксамовая кислота; 2- (4-хлорфевил) - 5- и "бензоксазолилэтанол; 2- (2- хлорфенил) - 5-иб6- бензоксаэолилацетатгидроксамовая кислота; 2,- -бензоксазолилэтанол; 2 - (2 - (2 - хлорфенил) - 5-(4 - хлорфенил) - 5 - и 6 - бензоксаэолилацетамид; и 6 - бензоксазолил) пропиловый спирт; 2 - (2 - (32 - (4 - бромфенил} - 5 - и 6 - бензоксазолил. - хлорфенил) - 5- и6- бензоксазолил) пропиловый ацетамид; 2 - (4 - фторфенил) - 5 - и 6 - щ спирт; 2 - (2 - (4 - хлорфенил) - 5 - и 6-бензоксаэолилацетамид; 2- (4- метилфевил) - 5- и -бензоксазолил) пропиловый спирт; 2 - (2- (3,46- бензоксазолилацетамид; 2- (4- метоксифенил)- дихлорфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) пропи5 - н 6 - бензоксаэолилацетамид 2 - (2 - .ловый спирт; 2- (2- (3,4-диметилфенил) - 5- и6-метоксифенил) - 5 - и 6 - бензоксазолилацетамид; - бензоксазолил) пропиловый спирт; 2 - (2 - (32 - (2 - хлорфенил) - 5 - и 6 - беюексазолилацет- зв -метилфенил).- 5 - и 6 - беюоксазолил) пропиловый амид; 2 - (3,4 - дихлорфенил) - 5 - и .6 - спирт; 2 - (2 - (4 - метилфенил) - 5 - и 6-бензоксазолилацетамид; 2 - (3 - хлорфенил) - 5 - и "бензоксаэолил) пропиловый спирт; 2 - (2 - (4 -.
6- бензоксазолилацетамид; 2 - (3 - метилфенил) - -трифторметилфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил)
-5 - и 6 - бензоксазолилацетамид; 2 - (4- трифтор- пропиловый спирт; 2- (2- (4- метоксифенил) - 5метилфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолилацетамид; 2- 3S и 6 - бензоксазолил) пропиловый спирт; 2 - (2 - (4 (4 - трнфторметилфенил) - 5 - и 6 бензоксазолил- - бромфенил) - 5 - и 6 - бенэоксазолил) пропило. "ацетгидроксамовая кислота; 2 - (4 - бромфенил) - вый спирт; 2 - (2 - (4 - фторфенил) - 5 - и 6-5 - и 6 - бенэоксазолилацетгидроксамовая кислота; -бензоксазолил) пропиловый спирт; 2 - (2 - (22 - (4 - фторфенил) - 5 - и 6 - бенэоксазолилацет- -метоксифенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) пропигидроксамовая кислота; 2 - (3,4- диметилфенил) - 5. - (40 ловый спирт; и 6-бензоксазолилацетгидроксамовая кислота; 2- (4- Алкиловые эфиры вышеуказанных спиртов с
: -метоксифенил} - 5-и 6 - бензоксазолилацетгидрокса- алкилами С1 — С,, l мовая кислота; 2- (4- метилфенил) 5- и 6- бензок- i Примерами предпочитаемых соединений являсазолилацетгидроксамоваякислота; 2- (3-хлорфенил)) ются: 2 - (2 - фенил - 5 - и 6 - бензоксазолил)
-5- и 6-бензоксазолилацетгидроксамовая кислота; 2-,45 пропионовая кислота; 2 - (2 - (3,4 - диметокси-(3 - хлорфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил фенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) пропионовая пропионилгидроксамовая кислота; 2 - (2 - (4 - кислота; 2- (2- (3,4- метилендиоксифенил) - 5 - и
-хлорфе ил) - 5 - и 6 - бензоксаэолил) пропионил- 6 - бенэоксазолил) пропионовая кислота; 2 - (2гидроксамовая кислота; 2 - (2 - (2 - хлорфенил) - -(2 - хлорфенил) - 5 - и 6 - бензоксаэолил)
-5 - и 6 - бенэоксазолил) пропиовилгидроксамовая 50 пропионовая кислота; 2 - (2 - (2 - фторфенил) - 5кислота; 2 - (2 - (3,4 - дихлорфенил) - 5 - и 6- и 6- бензоксазолнл) пропионовая кислота; 2- (2.
-бензоксазолил) пропионилгидроксамовая кислота; -(2 - метилфеннл) - 5 - и 6 - бенэоксазолил)
2 - (2 - (4 - трифторметилфенил) - 5 - н 6 - пропионовая кислота; 2 - (2-(3,4-дихлорфенил)-бензоксазолил) пропнонилгидроксамовая кислота; -5 - и 6 - бензоксазолил) пропионовая кислота; 22 - (2 - (4 - метилфенил} - 5 - и 6 - бензоксаэолил) -(2 - (3,5 - дихлорфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) пропионилгидроксамовая кислота; 2 - (2 - (4 - пропионовая кислота; 2 - (2 - (2,4- дихлорфенвл)-"метоксифенил} - 5 - и 6 - бекзоксазолил) про- -5 - и 6 - бензоксазолил) пропионовая кислота; 2пионилгидроксамовая кислота; 2 - (2 - (3 - -(2 - (3 - хлорфе } - 5 - и 6 - бензоксазолил)
-метоксифенил) - S - и 6 - бензоксазолил) про- пропионовая кислота; 2 - (2 - (3 - трифторметилBHoHBMHg; 2 - (2 - (4 - метилфенил) - 5 - и 6 - О фенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) проиионовая
574!57 кислота; 2 - (2 - 3 - фторфенил) - 5 - и 6-бензоксазолил) пропионовая кислота; 2 - (2 - (3-метилфенил) - 5 - и 6 - б"нзоксазолил) пропионовая кислота; 2 - (2 - (4 - иодфенил) - 5 - и 6-бенэоксазолил) - пропионовая кислота; 2 - (2 - (4-хлорфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) пропионовая кислота; 2 - (2- (2 - окси - 4 - хлорфенил) - 5 - и,6- бензоксазолил) пропионовая кислота; 2- (2- (4-бромфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) пропионовая кислота; 2 - (2 - (4 - нитрофенил) - 5 - и 6- бензоксазолил) пропионовая кислота; 2 - (2 - (4-фторфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) - пропионовая кислота, 2 - (2 - (3 - нитро - 4 - хлорфенил) - 5" и 6 - бензоксазолил) пропионовая кислота; 2- (2(4 - метилфенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) пропионовая кислота; 2- (2- (2- ацетилфенил) - 5и 6 - бензоксазолил) пропионовая кислота, 2- (2(4 - трифторметилфенил) - 5 - и 6 ° бенэоксаэолил) пропионовая кислота; 2- (2- (4- метоксифенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) пропионовая кислота; 2 - {2- (4- метилсульфонилфенил) - 5- и
6 - бензоксазолил) пропионовая кислота; 2- (2(2 - метоксифенил) - 5 - и 6 - бензоксазолил) пропионовая кислота.
Соли указанных кислот с Na, К, Al.
Алкиловые, BMHHO-, диметиметиламино- и диэтиламиноалкиловые эфиры указанных кислот с алкилами Ci — С4
При мер 1, 2- (2- фенил- 5- бензоксазолил) пропионовая кислота.
2 - (4 - оксифенил) пропионитрил.
Тонко измельченный 73г (0 5 моля) 2 - (4- аминофенил) пропионитрил суспендируют в 125 мл концентрированной соляной кислоты. Суспензию перемешивают, диазотируют при +5 С, добавляют в течение 1 — 2 час по каплям 36,юг (0,525 моля) раствора нитрита натрия в воде. Раствор перемешивают 20 мин.при температуре от 5 до 10 С, выливают в перемешиваемый килящий раствор водной серной кислоты (250 мл концентрированной кислоты в 2,5 л воды). Через 6 мин охлаждают в ледяной бане, экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты экстрагируют 2н, раствором гидроокиси натрия. Объединенные щелочные экстракты охлаждают в ледяной бане, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют эд иром.
Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают, получают 2 - (4-оксифенил) пропионитрил, т.кип. 112—
122 С/0,125 мм рт. ст., т.пл. 41 — 46 С., Выход
59,85 г.
Найдено,%: С 73,19; Н 5,91; N 9,31
Вычислено,% С 73,44; Н 6,26; N 9,51
2- (3 - нитро - 4- оксифенил) пропионитрил, Раствор 7,79 г (0,053 моля) 2 - (4 - оксифенил) прспионитрила в !0 мл ледяной уксусной кислоты добавляют в течение 45 мин при 7-!О С при переглешивании 8 мл 12 н. азотной киаюты при добавленин еще 10 мл ледяной уксусной кислоты, Сусиензию перемешивают в течение 30 мин при 7 - 10 Ñ, затем в течение 30 мин ири - 0 C. Суспензи 0 разбав Mют90 мл волы и фильтруют. Получают 2 - (3 - нптро5 -4 - оксифенил) пропионитрил, твердое вещество, т.пл. 78 — 81 С, Выход 8,43 г.
Найдено,%. С 56,29; Н 4,24; N !4,47
Вычислено,%: С 56,24; Н 4,!9; N 14,57
2 - (3 - амино - 4 - оксифенил) пропионитрил. и 123,8 г (0,64 моля) 2 - (3 - нитро - 4
° оксифенил) пропионитрил, суспендируют 950 мл абсолютного этанола и добавляют в течение 20 мин при охлаждении 437,8 г (1,94 моля) дигидрата хлористого олова в 591 мл (7 моль) концентрированной соляной кислоты, Смесь перемешивают в течение 19 час при комнатной температуре. Раствор охлаждают льдом, к охлажденному раствору добавляют в течение одного часа 550 г г идроокиси натрия в 600 мл воды. Смесь перегяеца.й; ют в течение часа, 2о добавляют когщентрированную соляную кислоту до рН 6. Полученную суспензию фильтр> ют, а фильтрат насыщают хлористым натрием, экстрагируют эфиром. Экстракт сушат сульфатом натрия, выпаривают до сухого остатка 69,15 г, суспензируют в хлороформе и экстрагнру.-T 2 и. раствором соляной кислоты, нейтрализуют до рН 7-8, добавлением бикарбоната натрия. Затея суспснзию экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают . - (3 - а,HH0 - 430 "оксифеннл) пропионитрил, твердое веьцество светло-коричневого цвета, т пл. 110 — 112 С, Выход
62,85 r
Найдено, %: С 66,45: Н 6,09; N 16,99
Вычислено, %: С 66,64: Н 6,2!: N !7,27
35 2 - (3 - бензамид - 4 - оксифенил) - пропионитрил.
27,09 г (0,19 моля) бензоилхлорид добавляют при охлаждении в течение 20 мин к раствору 28.35 r (0,175 моля) 2 - (3 - амипо - 4 - оксифензл)
40 пропионитрила в 200 мл осушенного пиридина от D ,до 3 С. Смесь нагревают до 100 С в течение 1 час, Упаривают в вакууме, получают 2 - (3 - бензамид - 4 - оксифенил) пропионитрил.
2 - (2 - феннл - 5 - бензоксазо п л) про45 гиони трил.
2 - (3 - бензамипо - 4 - оксифеннл)пропионитрил кипятят 30 мин, температура паров до
130 С. При охлаждении вьшадает осадок. Перекристаллизацией ocam;a из метанола получают
27,65 г 2 - (2 - фенил - 5 - бензоксаэолил) пропионитрил, т.пл. 118 — 20 С.
Найдено,%: С 77,33: Н 5,11; N 11,34
Вычислено, %: С 77,39; Н 4,87; N 11,28
2 - (2 - фегп л - 5 - бензоксазолил) пропионовая кислота, 24 г (0,096 моля) 2 - (2 - фенил - 5 - бензоксазолил) пропионитрила в 220 мл концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 час, Смесь выливают в 1л ледя:-юй вольв Выпавший осадок отфильтровывают
574157 и промывают тщательно водой. Получают 2 - (2-фена - 5 - бензоксазолип) пропионовую кислот>,с тли. 177-179 С. Выход 23 г.
Найдено,%: С 72,13; Н 4 95; и 5,39
Вычислено, %: С 71,89; Н 4,90; N 5,24
Пример 2. Аналогично примеру 1 синтезируют следующие соединения:
2 - (2 - и - фторфенил - 5 ° бензоксаэолил) пропионовая кислота, тлл. 162 — 164 С;
2 ° (2 * n - хлорфенил - 5 - бензоксазолил) иуопионовая кислота, т.пл. 188 — 191 С;
2 - (2 - м - хлорфенил - 5 - бензоксазолил) пропионовая кислота, тлл. 173-175 C; - (2 - n - метилфенил - 5 - бензоксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 166 — 168 С;
2 - (2 - м - метилфенил - 5 - бензоксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 155-157 С;
2 - (2 - о - метилфенил - 5 - бензоксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 107 †1 C;
2 - (2 - n - метоксифенил - 5 - бензоксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 189 — 191 С;
2 - (2 - о - окси - n - хлорфенил - 5-бензоксазолил) пропионитрил, т.пл. 143-145 С;
2 - (2 - о - окси - и ° хлорфенил - 5 °
-.бензоксазолил) пропионовая кислота, т.пл. 197—
200 С;
2 - (2 - n - хлорфенил - 5 - бензоксазолил) пропионитрил, тлл. 150 — 153 С;
2 - (2 - и - ацетонитрил - 5 - бензоксазолил) пропионовая кислота, тлл. 207 — 209 С;
2 - (2 - n - бромфенил - 5 - бензоксазолил) пропионовая кислота; т.пл. 195 — 197 C.
Пример 3. 2 - (2 - и - бромфенил - 5 °
-бензоксазолил) пропионовая кислота, натриевой
2 - (2 - n - бромфенил - 5 - бензоксазолнл) пронионовой кислоты, 4,4 г (0,012 моля)- 1/3 хлоргидрата диспергнруют в 20 мл 1 к раствора гидроокиси натрия. К сусле нэии добавляют равный объем хлороформа. Суспензию перемешивают, фильтруют. Перекристаллизащией осадка из водного этанола получают натриевую соль 2 - (2 - п-бромфенил - 5 - бензоксазолил) пропионовой кислоты, т.пл. 316 С.
Найдено,%: С 51,99; Н 3,17; N 4,07
Вычислено,%: С 52,19; Н 3,01; N 3,8
Пример 4. 2 - (5 - бензоксазолнл) пропионовая кислота, 13,82г (0,076 моля) этилового эфира 2 - (3-амино - 4 ° оксифенил) пропионовой кислоты в
50 мл абсолютного этанола насыщают осушенным хлористым водородом. Раствор выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение
5,5 час. Во время первых 45 мин через раствор . пропускают хлорнстый водород. Затем раствор упаривают в вакууме и получают маслообразное вещество. его растворяют в 50 мл воды и раствор доводят до рН 8 добавлением бикарбоната натрия.
Раствор экстрагируют эфиром, Объединенные эфирные экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают. Концентрат перегоняют и получают 9,43 r продукта, т.кип. 154 — 156 C/0,25 мм рт.ст, т.пл. 7982 С.
Найдено, %: С 6?,48; Н 7,24; N6,70
Вычислено,%: С 63,13; Н 7,22; и 6,69
Этиловый эфир 2 - (3 - формамидо - 4- оксифенил) пропионовой кислоты.
Раствор 2г (0,01 моля) этил 2- (3- амино- 4-оксифенил) пропноната в 10 мл 98%ной му1о равьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 час. Раствор упаривают в вакууме, получают маслообразное вещество. Его перемешивают в 10 мп эфира. Фильтруют, получают
0,8г продукта — твердое вещество белого цвета, 15 тлл. 102 — 104 С, Этиловый эфир 2 - (5 - бензоксаэолил) пропионовой кислоты
11,39 г (0,048 моля этнл 2- (3- формамидо4 - оксифеннл) пропионата нагревают в течение 20 мин о при 250 С на масляной бане. Охлаждают и растворяют в этилацетате. Раствор промывают 2 н. раствором гидроокиси натрия и упаривают, получают этил 2 - g-бензоксазолил) пропнонат в виде маслообразного вещества. Выход 6,55 г.
25 2 - (5 - бенэоксаэолил) пропноновая кислота.
Суспензию 5,75г (0,026 моля) этил - 2 - (5"бензоксазолил) пропионата в растворе 1,04 г (0,026 моля) гидроокиси натрия в 150 мл воды перемешивают при комнатной температуре в тече30 ние 4,4 час. Раствор осветляют.экстракцией этилацетатом и добавляют концентрированную соляную кислоту до рН4. - Раствор насыщают отористым натрием, экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают насыщен35 ным водным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают, получают твердое вещество. Его суспендируют в 150 мп кипящего четыреххлористого углерода, суспензню фильтруют, фильтрат упаривают и получают 1,24 г 2 - (540 - бензоксаэолил) пропионовой кислоты,тлл. 126128,5 С.
Пример 5, 2 - фенил - 6 - бензоксазолилуксусная кислота.
6 - метил - 2 - фенилбензоксазол.
При постоянном перемешиваннн и температуре не выше 5 С к суспензии 83г 6 - амино - м-крезола в 600 мл пнридина медленно прикалывают
79 мл хлористого бензила.
Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 час, упаривают до получения маслообразного вещества. Его экстрагируют 2 н, раствором гидроокисн натрия. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой, фильтруют и получают N - (2 - окси - 4
-метил) бензанилид, с т.пл. 170 С. Его нагревают до прекращения вьщеления воды, охлаждают и образовавшееся твердое вещество растирают в порошок, а затем растворяют в петролейном эфире.
Раствор обрабатывают углем, фильтруют, фнльтрат
574 i S7
9 упаривают досуха и получают 6 - метил - 2— фенилбеязоксаэол, т,пл. 93 С.
6 - Броммежл - 2 - фенилбензоксаэол.
25,9 г N - бромсукция мида добавляют при охлаждении к раствору 30 г 6 ° метил - 2 - фенил-бенэоксазола в 250 мл четыреххлористого углерода, добавляют 500 мг бензоилпероксида, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час и облучают ультрафиолетовым светом, Осадок отфильтровывают, Фялътрат слегка упаривают, обрабатывают углем и охлаждают. Образующиеся кристаллы перекрнсталлизовывают из бензола, получают 6 - бромметил - 2 - фенилбензоксазол, т.пл. 162 С, 2 - фенил - 6 - бензоксаэолилаце тони трил.
40 r смесь 6 - бромметил - 2 - фенилбензоксазала и 7,4 г цианида натрия в 800 мл сухого шсметилформамида, нагревают на водяной бане в течение 3 час. Смесь фильтруют, а фильтрат упаривают досуха. Получают 2 - фенил - 6 - бензоксазолилацетонитрил в виде белых кристаллов, т.пл, 144 C.
2 - фенил - 6 - бензоксазолилуксу сная кислота.
Раствор ll г 2 - фенил - 6 - бензоксаэолилацетонитрила в 100 мл концентрированной соляной кислоты нагревают на водяной бане в течение 1 час, затем охлаждают. Осадок отфильтровывают и обрабатывают смесью водного раствора бикарбоната натрия и хлороформа. Водный слой подкисляют соляной кислотой, экстрагируют хлороформом и упаривают до сухого остатка. Остаток перекристаллизовывают иэ толуола, Получают кристаллы 2фенил - 6 - бензоксазолуксусной кислоты, тлл. 170 С.
Найдено,%: С 71,0; H4,4; N 5,5.
Вычислено,%: С71,1; Н4,4; и 5,4
Пример 6. 2 - (2 - и - хлорфенил - 6-бензоксаэолил) пропионовая кислота.
Гндрохлорнда 2 - (3 - окси - 4 - аминофенил) пропионовая кислота.
Раствор 10 л этил 2 - (2 - фенил - 6 - бензоксазолил) пропионата в 150 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 24час до
160 С, затем упаривают досуха н растворяют в воде. Раствор промывают хлороформом, затем упаривают до сухого остатка. Получают гидрохлорид 2 .—
- (3 - окси - 4 - аминофенил) пропионовой кислоты в виде белого порошка, т.пл. 170 С.
Этил - 2 - (3 - окси - 4 - аминофенил) пропионат.
Раствор 5 г гидрохлорида 2 - (3 - окси - 4вминофенил) пропионовой кислоты в 100 мл этанола насыщают хлористым водородом. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 6 час, затем упиривают досуха, растворяют в этаноле и нейтрализуют раствором гидроокиси натрия. Остаток после упаривания растворяют в хлороформе и промывают водой. Упарнванием хлороформенного раствора получают этил - 2 - (3 - окси - 4-аминофенил) пропионат, т.пл. 114 — 115 С.
Найдено, %: С 63,2; Н 7,2; N 6,9
Вычислено,%: С63,1; М7,2; N 6,7
Этил 2 - (2 - л - хлорфенил - 6 - бензоксазолил) пропионат.
Раствор 2,5 r этил - 2 - (3 - окси - 44-аминофенил) пропионата в 15 мл пиридина обрабатывают 1,65 мл и-хлорбензоилхлорида при 5 С.
Перемецивают в течение 2 час при комнатной температуре и упаривают досуха Остаток нагревают при 220 С до прекращения выделения воды, затем
Щ его охлаждают. Получают этил - 2 - (2 - пхлорфенил - 6 - бензоксаэолил) пропионат.
2 - (2 - и ° 6 - бензоксазолил) пропионовая кислота.
Раствор 4г этнл - 2 - (2 - л - хлорфеннл - 6 °, -бензоксазолил) пропионата в 30 мл гидроокисн натрия нагревают на водной бане в течение 30 мин.
Охлаждают, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой, экстрагнру ют хлороформом.
Упаривают, получают 2 - (2 - л - хлорфенил - 6< -бенэоксаэолнл) пропионовую кислоту, т,пл. 196 С.
Найдено, %: С 63,9; Н 4,2; и 4,8; С! 12,0
Вычислено,%: С63,; Н4,0; N4,6; CI 11,8
Аналогичным образом получают следующие соединения: этил 2 - (2 - (3,4 - мепяендиоксифенил) - 5«банзцксаэолил) - пропнонат, тлл. 76-79 С;
2 - (2 - (3,4 - метилендиоксифенил) - 5 - бенэоаксаэолил) пропноновую кислоту, т.пл. 185-188 С;
2 - (2 - (3,4 - дихлорфенил) - 5 - бензоксазо золил) пропионовую кислоту, r.ïë. 169-173 С;
2 - (2 - (2,4 - дихлорфенил) - 5 - бенэоксазолил) пропионовую кислоту, т.пл. 151-153 С; этнл - 2 -(2 - и - меписульфопилфенил - 5 *
-бенэоксаэолил) нропионат, т.пл. 141 — 142 С;
35 2 - (2 - (2 - фурил) - 5 - бенэоксазолнл) пропионовую кислоту, тлл. 160-162 Ñ;
2 - (2 - циклогексил - 5 - бенэоксазолил) пропионовую кислоту, т.пл. 115 — 117 С;
2 - (2 - м - трифтормеп лфенил - 5 - бензоксазолил) пропионовую кислоту, т.т|л. 144 — 147 С;
2 - (2 - (2 - пгенил) - 5 - бенэрксазолил) пропионовую кислоту, т пл, 161-163 С;
2 - (2- (2- о- хлорфенил) - 5 - бенэоксаэолил) пропионовую кислоту,т.пл. 101 †1 С;
45 2 - (2 - л - трифтормепифенил - 5 - бенэоксаэолил) пропноновую кислоту, т.пл, 165 — 168 С;
2 - (2 - п - нодфекил - 5 - бенэоксаэолил) пропноновую кислоту, т.пл. 205 — 208 С;
2 - (2 - м - фторфенил - 5 - бенэоксазолил)
50 пропионовую кислоту, т.пл. 135 — 144 С;
2 - (3,5 - дихлорфенил - 5 - бенэоксаэатил) пропионовую кислоту, т.пл, 161 -165 С;
2 - (2 - о - фторфенил ° 5 - бенэоксаэолил) пропионовую кислоту, т.пл. 180 — 183 С;
55 2 - (2 - и - фторфенил - 6 - бензоксазолил) пропионовую кислоту, т.пл. 147 С;
2 - (2. - и - хлорфенил - 5 - бенэоксаэолил) пропионовую кислоту, т.пл. 188 — 191 С;
П р и и е р 7. 2 - (2 - метил - 5 - бензоксазолил) пропионовая кислота.
574
Этил - 2 - (3 - ацетамидо - 4 - оксифенил) прон ионат.
Раствор 10,46г этил 2 - (3 - амино - 4- оксифенил) пронионата и 5,6 г уксусного ангидрида в 50 мл сухого пиридина нагревают на водяной бане в течение 1,25 час, смешивают с
500 мл воды, вьщеляют маслообразное вещество.
Его охлаждают, фильтруют, промывают водой, сушат, получают 8,25 r этил 2 - (3 - ацетамидо - 4-оксифенил) пропиоиата, т.пл. 137 — 141 С.
Найдено,%: С 61,96; Н 663; N5,81
Вычислено, %: С 62,13; Н 6,82; N 5,57.
Этил - 2 - (2 - метил - 5 - бензоксазолил) пропионат получают аналогично описанному ранее — из этил - 2 - (3 - ацетамидо - 4 - оксифенил) пропиона та.
2 - (2 - Метил - 5 - бензоксазолил) пропионовую кислоту получают из этил 2 - (2-метил - 5 - бенэоксазолил) пропионата аналогично, как в примере 6.
П ример 8.Суспензию10г. (0,06 моля) 2- (3
- амино - 4 - оксифенил) пропионитрила в 100 мл концентрированной соляной кислоты с обратным холодильником в течение 2 час. Раствор охлаждают, добавляют 2 н, раствора гидроокиси натрия до. рН 5, Осадок отфильтровывают, перекристаллиэовывают из метанола н получают.б г
2 - (3 - амино - 4 - оксифеиил) пропионовой кислоты, тлл, 167 — 169 С.
Найдено, %: С 59,43; Н 6,13; N 7,94
Вычислено, %: С 59,65; H 6,12; N 7,73
Аналогично получают 2 - (3 - бензамидо - 4-оксифенил) пропионовую кислоту, т.пл. 189192 С, 2 - (3 - о - хлорбенэамидо - 4 - оксифенил) пропионовую кислоту, т.пл. 150-157 С, 2 - (3 - n— хлорбензамидо - 4 - оксифенил) пропионовую кислоту, т,пл. 209 — 216 C.
Пример 9; 1 - (4 - хлорбенэоилокси) - 2интро - 4 - этилбензол.
В раствор 500 г 4 - этил - 2 - нитрофенола и
600 г 20%-ной гидроокиси натрия, рН 9,8, в течение
2,5 час при температуре 5 C добавляют 325 r
4- хлор бе нэ о илхлорида, реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час. Когда рН смеси падает до 5,5, смесь фильтруют, осадок сушат на воздухе и перекристаллизовывают из гексана 658 г
1 - (4 - хлорбензоилокси) - 2 - нитро - 4- этилбензола, тпл. 72 — 76 С.
Получение 1 - (4 - хлорбензоилокси) - 2- амино - 4 - этилбензола (1) и 2 - и - хлорфенил - 5- этилбенэоксазоти (I l).
Указанное 2 - нитропроизводное гидрируют с использованием в качестве катализатора 5% палладия на угле при комнатной температуре и избыточном давлении 3,5 атм; получают
2- аминопроизводное (I) . Его в присущ ствии полифосфорной кислоты, растворенной в 3 об.ч. уксусной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. После этого большую часть растворителя удаляют в вакууме, а
157 остаток выливают в воду. Перекристаллизовывают
2 - л - хлорфенил - 5 - этилбензоксазол из ацетонитрила, т.пл. 111 С, 2 - n - хлорфенил - 5 - а - бромэтилбензоксазол.
200 г (0,776 моль) указанного оксазола перемешивают в 2400 мл четыреххлористого углерода, добавляют 152 г (0,854 моль) N - б ром сук цинимида, затем перемешивают, нагревают до кипения при ультрафиолетовом облучении. По истечении 6 час охлаждают, фильтруют, упаривают до сухого остатка; осадок промывают 0,25 — 0,5 л гексана и сушат в глубоком вакууме при температуре 40 С, получают 240,2 r 2- n - хлорфенил - 5 - а - бромэп лбензоксазола., 15 т.IIJI, 110 — 112 С, Тразм. 107 С, 2 - (2 - и - хлорфенил - 5 - бензоксаэолил) пропионитрил.
166,4 г (0,49 моль) полученного ранее бромпроизводного перемешивают в 1584 м .
20 диметилформамида, после чего в раствор при температуре 15 — 20 С добавляют 7,4 г (0,049 моль) иодистого натрия и 24,22 г (0,49 моль) цианистого натрия. Раствор охлаждают 8 час, упаривают досуха, промывают водой, фильтруют 2 - (2 - и - хлорфенил5 - бензоксазолил) пропионитрил сушат в глубоком вакууме при температуре 50 С, получают
2 - (2 ° n - хлорфенил - 5 - бензоксазолил) пропионитрил, тлл, 142 С.
2 - (2 - n - хлорфенил - 5 - бенэоксазолил) 30 пропионовая кислота.
139,1 г (0,49 моль) указанного продукта перемешивают с - 1390 мл концентрированно 1 соляной кислоты в течение 2 час при 80 С. Затем охлаждают в 7 л ледяной воды 10 С. Осадок
ЗБ отфильтровывают и промывают водой, сушат в глубоком вакууме при температуре 45 С.
Перекристаллизовывают из бутилацетата, получают
2 - (2 - п - хлорфенил - 5 - бензоксаэолил) пропионовую кислоту, тил. 190 С.
4о Аналогично примеру 5 получают 2 - (2 - фенил-6 - бензоксазолил) пропионамид тпл. 193 С.
Пример 10. 2 - (4 - хлорфенил) - e - метил-5 - бензоксазолуксусная кислота.
Раствор 0,925г (0,005 моль) 4 - хлор - 345-нитробензальдегида и 0,9 г (0,005 моль) 3 - амин-4 - оксифенил - а - метилуксусной кислоты и 25 мл этилового спирта кипятят в течение 3,5 час; Раствор упаривают до получения твердого продукта, который растворяют в 50 мч горячей уксусной
50 кислоты.
Добавляют 2,8 г (0,0063 моль) тетрааце тата свинца, охлаждают, осадок промывают в 200 мл воды, сушат хлороформом, получают 0,5 г продукта, т. пл. 210 — 213 С.
Формула изобретения
1.Способ получения производных бензоксазола обще и формулы
„((cR к к
574157
Составитель А. Орлов
Техр ед j И. Асталош
Юдактор P. Антонова
Ко1Р ектоР . .. Шекмар
Тираж 553 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров ГССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Вушская наб., д. 4/5
Заказ 2409/46
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, .4
1З где CR, R,,R3 находится в положении 5- или (6- бензоксазольного ядра;
R н  — водород или метил;
Rз — нитрил, xaap6oxccmsm s, ! алкоксикарбоксильная, амидная или карбоксилатная труппы;
R — водород, алкил Ст -С циклогексил, фурил, тиеиил, пиридил, незамещенйый фенил или, замещенный одной или более алкилсульфо-, нильной группами, галогеном, галогеналкнльной, 10 алкоксильной, алкиль ной группой с алкилом
Ст -Са или ацильнои, ациламиннои группои, с, ацилом Са — Сз, или ттнтрогру пой, или фенин,. (замещенный в двух соседних положениях метилен нлн зтилендиоксигрутшои, эаключающиися В ?Омр ) 5 что соединение общей формулы
14 где R, R и R3 имеют указазтвте значения;
X — R СО, когда У вЂ” аминогрупла, или водород, когда У вЂ” 8 CONH или R4СН = N, где R4 имеет вышеуказанные значения, подвергают циклизации при нагреве.
2. Способ но п.1, отличающийся тем, что циклизацию проводят при нагреве до температуры кипения.
3. Способпоп.1, отличающийся тем,что цнклизацию проводят в присутствии полифосфорной . кислоты.
Источники информации, принятые во внимание при экснерппе:
1. Гетероциклические соединения. Под ред. P.
Эльдерфнльда М., Иностранная литература, i1961,т. S, с. 342,