Способ получения моногидрата цефалексина

Способ получения моногидрата цефалексина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

!

НИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалнстннесхих

Республик

Ф (11), 574159

К ПАТЕНТУ (51) М. Кл. С 07 0 501/12 (22) Заявлено 10.04.73 (21) 1910829/04

Гааудвратвакаыв камктат

Саватв Мкакатраа СССР аа делам кэабратакаХ и аткрмткй (31) (33)— (43) Опубликовано 25.09.77. Бюллетень № 35

I (45) Дата опубликования описания 15.08.77 (53) УДК 547.466.3.07 (088.8) Иностранец

Герберт Горациус Снлвестри (CIIA) (72) Автор . изобретения

Инострантая фырма

"Брнстол — Майерс Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРАТА ЦЕФЛЗЖКСИНА

2 дующие характеристики днфракциониого рентге. новского аналша:

Межплоскостное расстояние

Относагтелъные интенсивности

ОП И"СА (61) Дополнительный н патенту— (23) Приоритет — (32) Изобретение касмтся способа получения кристаллического моногндрата цефалексина-ценно. го антибактериалъного препарата.

Известен способ получения кристаллического моногидрата цефалексина осаждением его солями . из водных растворов, имеющих рН l,á — 2,4, при температуре выше 58 (1) . Осаядение прн температуре ниже 58 приводит к образованию нежелательного днгидрата, что является недостатком извест-, ного способа. о

Кроме того, выходы при любой температур нестабильны, а сам целевой продукт гнгроскопичен и содержит примеси не устойчивого дигидрата.

Целью изобретения является упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта, т.е. получение негигроскопичного и стабилъного соединения.

Для этого на стадии осакдения цефалексина нз водного раствора используют и-бутанол в количестве, достаточном для образования двухфазной системы и-бутанол-вода. Затем к двухфазной системе добавляют органическое или неорганическое основание до рН 4,0 — 4,5 при 20 — 25 . В результате получают частично растворимую кристаллическую форму моногыдрата цефалексина, имеющую сле16 01 . 12,70

10,82

9,64

8,83

8,53

8,10

7,07

6,10

5,60

5,43

4,98

4,76

4,57

4,39

4,23

4,02

3,94

3,86

1,00

13,03,07,13.26,08

14,22,64,17,09

18

° 18,30,13

i19

Шлам отфильтровывают и осадок промывают

2 л бутанола до тех пор, пока промывочный бутанол не станет бесцветным.

Затем осадок промывают 1500 мл,деионизованной воды при Π— 5 С.

Осадок промывают 1500 мл бутанола, промывочный бутанол и маточный раствор сохраняют и водную фазу используют для рецнркуляции.

Наконец осадок промывают 2000 мл изопропао иола, сушат - 16-24 часа при 52 — 55 С. Выход

800 — 820 r моногидрата цефалексина на 1000 r исходного продукта.

Пример 3. 1000 мл разбавленного кислого водяного раствора цефалексина концентрируют под вакуумом до 200мл. Температура концентрата

22 С; рН 1,1. Затем ". помощью 10 мл ТЭА рН доводят до 2,1.

В раствор вводят в качестве затравки 1 r моногидрата цефалекснна (нерастворнмая форма) и добавляют 150 мл и-бутанола, Очень быстро образуется густая масса кристаллов, Кристаллы перемешивают и по каплям добавляют 8 мл ТЭА в течение

3 час до рН 1,5.

Кристаллы перемешивают 1 час при 20 С затем отфильтровывают и осадок промывают 200 мз1 влажного бутанола, затем 100 мл холодной (Π— 5 С) деионизированной воды, 100M сухого бутанола и 100 мл иэопропанола и высушивают при

50 С; Получают 30 r моногидрата цефалексина (нерастворимая форма) .

Содержание воды 3,9%, и-бутанола 0,57%, i-пропанола 0,15%. Химическая чистота 892 мкг/мл, 1. Способ получения моногидрата цефалексина в кристаллической форме из водных растворов, имеющих рН 1,6 — 2,4, о т л и ч à ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и нолучения стабильного и негнгроскопичного целевого продукта, к концентрированному водному раствору цефалексина добавляют н-бутанол в количестве, достаточном для образования двух жидких фаз, н затем нейтрализуют двухфазную систему до рН 4,0 — 5,0 органическим или неорганическим основанием прн

20-25, 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для нейтрализации используют триэтиламик, едкий натр, едкое кали или гидроокись аммония, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США N 3531481, кл. 260-243, С 07 d, 29.09,70.

ЦНИИПИ Заказ 2409/46 Тираж 553

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3,79 .04

3,70 .05

3,61,18

3,44,08

3,24 .10 5

3,20 .05

3,11 .13

2,99 .08

2,91 .09

2,80,07 10

2,73,07

2,67 09

Ц ример l. 25,0 г цефалексина медленно добавляют к 60 мл воды. Затем по каплям добавляют 9,8 мл 6 н, НС! до рН 1,7. Далее добавляют

2,5 г древесного угля. Смесь перемешивают 15 мин и фильтруют. Уголь промывают водой (объем фильтрата 110 мл) . При перемешивании при 20 — 25 С добавляют в течение 2 мин 3,5 мл 20 ного едкого натра до рН 2,3, В качестве затравки добавляют о

1,0г нерастворимого моногидрата цефалексина, а затем 50 мл я-бутанола Смесь перемешивают при

23 С в течение 4,5 часа, добавляя по 0,5 мл 8,65 мл

20% — ного едкого натра.

Осажденный моногндрат цефалексина собирают на фильтре, промывают 50 мл я-бутанола, 40 мл воды, 50 мл н-бутанола и 100 мл l-пропанола, высушивают в течение 22 час при 53-55 С. Получают

20,0 г сухого кристаллического моногидрата цефалексина фармакопейной чистоты. Содержание воды 3,6%; пропанола 0,089%, бутанола 0,72%; химическая чистота 898 мкг/мл.

Пример 2. 1000r цефалекснна медленно добавляют к -2400 мл деионизованной воды, содержащей 40мл бí. HClj Добавление производят ,медленно в течение 15 мин, поддерживая рН от l,á!: до 1,8 добавлением 6 н. НО; рН проверяется непрерывно. Всего требуется 390-400 мл 6 х HCI. TeMпература поддерживается около 20 С.

К раствору добавляют 100 г обесцвечивающего угля, взвесь перемешивают 30 мин, и фильтруют.

Осадок на фильтре промывают деионизированиой водой в количестве, достаточном .для доведения объема фильтрата до 4 л.

С помощью 30 — 35 мл триэтиламина (ТЭА) рН 45 фильтрата доводят до 2,1 — 2,2.

К раствору добавляют 2000мл н-бутаиола и температуру доводят до 40 С. Затем добавляют; около 100 мл ТЭА и вносят затравку.

ТЭА добавляют непрерывно в течение около

5 мин (поддерживая температуру 40 С) до достижения рН 4,4-4,6. Общее количество требуемого

ТЭА составляет около 345-350 мл. Затем в течение:

30 мин температуру снижают до 20 С н кристаллический шлам перемешивают 3 часа при 15-20 С, Формула изобретения