Способ получения производных индолина

Способ получения производных индолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11! 575024 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.07.73 (21) 1792254/1953507/04 (23) Приоритет 26.05.72 (32) 27.05.71 (51) М. Кл.

С 07 0 209/04

Гасударственный комитет

Совета Министроа СССР ао делам иэаоретений и открытий (31) 147700 (33) С1т1А (53) УДК

547.7 54.07 (088 .8) (43) Опубликовано 30.09.77. Бюллетень ¹36 (45) Дата опубликования описания 07.10,77 (72) Авторы изобретения

Инрстранцы

Джордж Роджер Аллен, младщий, Фрэнсис Джозеф цоквой, Верн Гордон Девриэ, Даниэль Бриаи Моран н Рутся Литтел

fChlA)

Иностранная фирма

"Американ Цианамид Компани" (США) (71) Заявитель . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬИ ИНДОЛИНА

Изобретение относится к способу получения новых- соединений — производных индолииа, которые являются промежуточными продуктами в синтезе веществ с высокой физиологической актив- . ностью. 5

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия оксиндола с диэтилоксалатом в присутствии щелочного агента и реакции восстановления этилоксиидол - 3 - глиоксалата применительно к производным оксиндола дало возможность получить новые производные индолина, являющиеся промежуточнымн продуктами в синтезе биологически активных веществ.

Предложенный способ получения производных индолина общей формулы где Ят и Яэ имеют вышеуказанные значения;

1б подвергают взаммодействню с эфиром щавелевой кислоты в среде органического растворителя, например днметилформамида, в присутствии щел очного реагента, например гидрида натрия. Образовавшийся соответствующий изатилидиновый эфир восстаиав20 ливают, например змальгамированным цинком, в кислой среде и затем дибораном в среде органического растворителя, например тетрагидрофурана, или избьпком диборана, или каталитическмм гидрированием до З-индолинэтанола, на него дейст25 вуют ацилирующим агентом, например ангидридом где R — водород, хлор, бром, низшая алкокси группа, нитро-, ацетамидгруппа;

Йэ — водород, низшая алкокснгруппа, нли

R, и Яэ вместе образуют метилендиоксигруппу; йэ — беизонл нли низший алканоил;

R4 — гкдроксил, хлор, бром, метансульфоимлоксмгруппа, и-толуолсульфонилоксигрул; эаклточается в том что производное окснндола общей формулы

В, 575024 водные известными способами. Так, в результате обработки этих соединений дымящей азотной кислотой образуются соответствующие нитропроизводные.

П р и и е р 1. Получение 2 (2- оксиэтил) - 2-ннд лина.

К раствору 2,35 г окслндолуксусной кислоты в

18 мл тетрагипрофурана при -15 С в атмосфере загона добавляют 1,71 мл триэтнламилг, а затем

55 карболовой кислоты, хлористым бензоилом с последующей обработкой полученного при этом, соответствующего 1 - ацнл - 3 - индолннэтанола в случае необходимости арнлсульфонилгалогенидом, нли алкилсульфонилгалогенндом, илн трехбромнстым фосфором нли треххлористым фосфором, и выделением целевого продукта известнымн приемамн, Конденсация оксиндола с эфиром щавелевой кислоты (например, с диметилоксалатом, диизо- 10 пропнлоксалатом, дибензилоксглатом и т.n,) приводит к получению эфира изатнлндена, Последнее соединение превращают в 1- ацилиндолил - 3

-зтанол различными путялш. Восстановление по

Клеменсену сложного эфира, производного изатилидена, приводит, к получению эфира окснндолуксусной кислоты. Последующее восстановление дибораном приводит к получению индолинэтанола.

Альтернативно эфир изатнжщена можно превращать непосредственно в индолинэтанол восстанов- . 20 пением избытком диборяна. В том случае, когда зтернфицнрующей группой является бензил, каталитическое гидрнрование эфира изатилидана с применением в качестве катализатора палладия на угле приводит к получению окснндолуксусной кислоты.

Это соединение можно превращать в индолинэтанолы. 1ак, обработка оксиндояуксусной кислоты низщнм алкнловым эфиром хлормуравьнной кислоты приводит к образованию смешанного ангидрида карбоновой кислоты. Восстановление этого ан1мдрнда боргидр|щом натрия приводит к образованию оксиндолилэтанола, Последующая обработка дибораном приводит к нолученню индо. линэтанола. Превращение индолинэтанола в целе. вые 1 - ацил - 3 - нндолинэтанолы можно осуществлять двумя способами, Так, обработка галоидним ацплом илн ациланпщридом в условиях реакции

Коттона-Баумана приводит к непосредственному получению 1 - ацил - 3 - индолинэтанола. Можно также проводить обработку индолннэтанола гало- 4р идным.ацилом или ацилангидридом в пирндине с образованием О,N-диацилпронзводного. О-ацил можно селектнвно удалить с получением 2 - ацнл - 3

- индолинэтанола. Для такой операции де-О-ацилнрования особенно рекомендуется применять мети- 4 лат натрии. Для такого избирательного деацилирования можно также применять раствор аммиака или триэтиламина в метаноле.

Соединения предлагаемого изобретения, у котоpblx В1 н В1 - водород мджно нревращатb В 5р . соответствующие галоид-, нитро-. и алкокснпроиз4

1,53 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. о

Смесь перемешивают прн -5 С в течен .. 30 мин, затем фильтруют. Фильтрат добавляют п гплям к холодному раствору 1,16г боргндрида натрия в

18 мл воды полученный раствор затем перемешивают прн температуре окружающей среды в течение

2 час. Реакционную смесь сильно подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этнлацетатом. Органические экстракты промывают последовательно насьпценным раствором хлористого натрия, раствором гндроокиси натрия и насьпценным раствором хлористого натрия.

Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и упаривают под вакуумом. В остатке получают прозрачное смолистое вещество, которое кристаллизуют из эфира и перекрнсталлизовывают иэ смеси ацетона с петролейным эфиром (30 — 60 С), Получают 3 - (2 - оксиэтил) - нндолинон - 2; т.пл, 111-112 С.

Пример 2. Получение З-индолинэтанола.

Раствор 531 мг 3 - (2- оксиэтил) - индолинона- 2, в 35 мл тетрагндрофурана продувают аргоном" и добавляют 6,5 мл 1 М раствора борана, Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час, после чего растворитель удаляют под вакуумом. Стекловидный остаток растворяют в 35 мл метанола и нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. Метанол удаляют под вакуумом и смолистый осадок растворяют в

25мл этилацетата, Органический раствор экстрагируют дважды по 15 мл 1н.раствора солянойкислоты. Кислый экстракт подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Получают

3-индолинэтанол в вйде маслянистого остатка.

Пример 3. Получение 2-ацетилиндолил-3-этанола.

К суспензии 11,3 г 1 - ацетилиндолннуксусной- 3-кислоты, 90 мл тетрагндрофурана при 0 С добавляют 9,0 мл триэтиламина. Полученный раствор перемешивают при -5 С н добавляют по кайлям 6,3 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 28 С в течение 30 мин, а затем фильтруют смесь от осадка хлорпщрата триэтиламнна. Прозрачный фильтрат добавляют по каплям к раствору 5,95 г боргпдрида натрия в 90 мл воды, перемешиваемому на ледяной бане, и перемешиванне продолжают в течение 2 час при комнатной температуре. Реакционную смесь снова перемешивают на ледяной бане н подкисляют

1 н. раствором соляной кислоты.

Кислый раствор экстрагируют этилацетатом н органический экстракт промывают насыщенным раствором бнкарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и концентрируют под вакуумом, получая в остатке прозрачную смолнстуьэ массу весолт 5,2 г. Неочищенный продукт растворяют в днхлорметане и пропускают через колонку из син575024 тетического силиката магния. Собирают фракши, злюнрованные смесью ацетона н дихпорметана (2:8) . Полученный смолистый материал кристаплизуют из дчэтилового эфира н получают 2,5 г (1 - ацетипиндолнн - 3) - этанола; T,IIë. 49 — 52 С.

Пример 4. Получение (1 - аценцыпщолин - 3)- этанола.

К суспензия 4,38 г 2 - ацетипнндолинуксусной3 - кислоты в 45 мл тетрагидрофурана при 190 С добавляют по каплям 25 мл 1 М, раствора борана в тетраптдрофуране. Раствор перемешивают в течение

I час, затем разбавляют 20 мл воды и ЗО мл насыщенного раствора хлористого натрия, Смесь экстоагируют эфиром, органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия н насыщенным раствором хлористого натрия, з затем подщелачнвают 20 и, раствором гидроокнси натрия и экстрагируют эфиром. Эфирный экстрак промывают насыщенным раствором хлористого наг. рия, высуцывают сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Получают 3,02 г (1 - ацетилиндолии- 3) - этзнола в виде смолистого продукта достаточной степени ястоты для последующих реакций.

П р и и е р 5. Получеив этилового эфира 5,6диметокси 2 оксо з и иидолшгпикопевой з кислоты.

К раствору 4,82 г 5,6-диметоксиоксиндопа, перемецжваемому на ледяной бане в атмосфере аргоиа, добавляют 1,25 r масляной дисперсии гидрида натрия (конпднтрацней 60,2%). Смесь перемеииавют в течеине ЗО мин, а затем туда по каплям добавляют раствор 5,35 г диэтилоксалата и 25 ыл диметилформамнда, Раствор переуецпяают при температуре окружающей среды в течете 18 час, затем разбавляют 150 ил води. Водньп1 pacraop педеметцивают Ва ледяной бане и попкисляют соля ной кислотой. Полученный осадок красного цвета собирают и перекристаллизовывавт из ацетона. Получают этиловый эфир 5,6 - диметокси - 2 - оксо.Ь, а - индолинглнколевой кислоты; т.пл. 183 — 185 С (с разложением) .

П р и и е р 6. Получение этилового эфира 5,6-диметокси - 2 - оксоиндолинуксусной - 3 - кислоты.

К суспенэии 0,73 r этилового эфира 5,5 - диметокси - 2 - оксо - Ь,e - индолиигпиколевой кислоты в 56 мл уксусной кислоты добавляют свежеприготовленную амальгаму цинка (из 11 г цинка и 1,1 r хлористой ртути). Смесь перемешиBaIGT при кипячении с обратным холодильником В течение 16 час. Смесь охлаждают и фильтруют 50 мл воды, зкстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают насыщенным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, затем высушивают сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом, Получениу о твердую массу кристаллиэуют из смеси ацетона и петролейного эфира (30 — 60 С), получают этиловый эфир 5,S-диметокси - 2 - оксоп|доплцуксусцой - 3 - кислоты; т.пл, 123 — 124 С.

П р и и e p 7. Получение (5,5 - днметоскиипдоуин - 3) - этанопа.

K раствору 1,95 г этилового эфира S,á-диметокси - 2- оксои-долин - 3 - ацетата в 100 мл тетрмидрофурана, перемешиваемому на ледяной бане в атмосфере аргоиа, добавляют 40мп 1 М раствора барана в тетрагндрофуране. Смесь перемецшвают и течение 15 час прн температуре окружающей среды, а затем нагревают прн кипячении с обратным холодильником в течение 18 час. Растворигель удаляют под вакуумом и остаток нагревают цри 100 С вьюсте с 100 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Кисг и раствор охлаждают и промывают зтилацетатом, затем охлаждают на ледяной бане н подщелачивают водным раста ором гидроокиси натрия. И1елсчцой раствор экстрагируют этилацетатом.

Оргжичесый экстракт промывают насыщенным раствовом натрия, высуцпвают сульфатом магния и упаривают поп, вакуумом. Получают 1,23 r (5,5диметокс цпдопин - 3) - этанола в виде смолистого остатка.

П р н м e p 8. Получение (5,6 - днметоксниндолии - 3) - этанола.

K раствору 2,93 r этилового эфира 5,6- диметокси - 2 - оксо Ьз а индопинглнколевой кислоты в 150 мл тетрагпдрофурана, перемешнваемому црп -5 С в атмосфере аргона, добавляют

80 мл 1 М раствора борана в тетрапщрофуране.

Раствор перемецивают при -S Ñ в течение 1 час, переманивают при температуре окружающей среды в течение 3 час, s затем нагревают прн кипячении с обратным холодильником в течение 18 час, Растворнтепь удаляют под вакуумом и остаток нагревают со 100 мп 1 н. раствора гидроокиси натрия на паровой бане в течение 1 час. Охлаждеш ый щелочной раствор зкстрагируют зтилацетатом. Этнпаце ° татный раствор экстрагируют 1 н. раствором соляной кислоты. Солянокнслъй экстракт подщелачивают 5 к. — àñòâîðîì гидроокиси натрия, экстра мруют этилапетатом н экстракт упаривают под вакуумом с получешгем 0,82 r (5,6 - днмеюксиидочин - 3) - зтанопа.

Пример 9. Получение (1 - ацетил - 5,6-днметоксииндолин - 3) - этанола.

Раствор 1,23 г (5,6 - диметокснинполин - 3)-этанола в 60 мл 0,5 н. раствора соляной кислоты подщелачивают 10 н. раствором гидроокисн натрия.

Смесь перемешивают на ледяной бане и добавляют

Ilo каплям 12 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивают прн relmepalype окружающей среды в течение 15 ьаи, поддерживая щелочную среду добавлением гнцроокнси натрия. Добавляют еще

12 мл уксусного ангидрида, н смесь перемешивают в течение 1 час. Раствор экстрагируют этипацетатом н экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Смолистый остаток кристаллнзуют нз смеси ацетона с петролеиным эфиром (30--60 С} н получают (i - ацетип - 5,5-JIBMelOKCHIlI„IOëIOI - 3) - зтанол; T.llë. 148--1SÎ С.

575024

Пример 10. Получение 4,5 - метилендиоксн-2 - нитрофенилуксусной кислоты.

Суспензию 25 r 4,5 - метилендноксифенилуксусной кислоты в 110 мл уксусной кислоты перемешивают при 15 С при добавлении по частям

40,5 мл концентрированной азотной кислоты таким образом, чтобы температура смеаи составцяла 40 С.

Смесь перемешивают еще 40 мин, а затем ее добавляют к 800мл ледяной воды. Собирают 24,5 r желтых кристаллов 4,5 - меттОюндиасси - 2 -иитрофенилуксусной кислоты; т.ил. 185 — 188 С.

Пример 11. Получение метилового эфира 4,5° метилеидиокси - 2 - иитрофенилуксусиой кислоты.

Раствор 25 г 4,5 - матилеидиоксн - 2 - нитро. феиилуксусиой кислоты и 1 мл концентрированной серной кислоты в 500 мл метанола нагревают с

Обратным холодильником в течение 18 час.

Раствор охлаждают и добавляют 5 r безводного апвтата натрия. Полученный осадок собирают и промывают водой. Получают 17,8 г метилового эФира 4,5 - матилаидиокси - 2 - ннтрофеннлуксусной кислоты; т,пл. 106 — 108 С. Разбавление фильтрата водой дает возможность получипь еще

5,8 г продукта: т.пл, 106 — 108 С.

П р и м а р 12. Получение метнлового эфира 2 -.

-амина - 4,5 - метилендиоксифенилуксусной кислоты

Свесь ll r метилового эфира 2 - нитро - 4,5-метнлеициоксифенилуксусной кислоты и 1,1 r

10%-ного палладия на угле (в качестве каташзатора) в 200 мл этанола взбалтывают при пропускаюаи водорода до поглощения теоретического количества водорода. Реакционную смесь отфильтровы вают 07 катализатора и упарнвают под вакуумом.

Получают метиловый эфир 2 - амнно - 4,5

-метилендиоксифенилуксусной кислоты в вице белого твердого продукта.

Пример 13. Получение 5,7 - дигндро - 6Н-1,3 - диоксоло .4,5 - f) иидолона - б.

) аствор 1,0 r метилового эфира 2- амиио-4, - метилеидиоксифекилуксусной кислоты в 5 мл уксусной кислоты продувают аргоном и нагревают при кипячении с обратным холоднлъником в течение часа. Горячий уксуснокислый раствор перемешивают и разбавляют водой до образованна кристаллов. Смесь охлаждают и отфильтровывают

660 мг 5,7 - дигидро - 68 - диоксоло {4,5 - f) нндолона - 6; тля. 222 — 225 С.

Пример 14, Получение этилового эфира 5,6-дигндро - 6 - оксо - 7Н - 1,3 - двксоло {4,5-f)нндол - Ь, а - гаколевой кислоты, Раствор 5,31 г 5,7 - днгнд1эо - 6Н - 1,3

-дноксоло {4,5 - f) нндолона - 6 в |- 50 мл диметилформамида перемешивают на ледяной бане в атмосфере аргона с 1,45 r дисперсии гидрида натрия в масле (концентрацией 60,2%) в течение 30 мнн. К реакционной смеси добавляют раствор 6 07 r диэтилоксалата в 25 мл днметилформамида. Реакционный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 час, затем добан;иют 150 мл воды и подкисляют ко цен ировип ой соляной кислотой. Отфильтровывают о, аэующийсН красный осадок и перекристаллизовывзют его из ацетона. Получают этиловый эфир 5,6 - дипщро - б-оксо - 7Н - 1,3 - дноксоло (4,5 - т) нндол:. - и, а-гликолевой кислоты; т. л. 246 — 248 С.

П р н м е р 15, Получение этилового эфира 5.,6-днгидро - 6 - оксо - 7H - 1,3 - диоксоло {4,5 - f j индолуксусной - 7 - кислоты. . Суспензию 1,39 г этилового эфира 5,6 - дигидро.

- 6 - Оксо - 7Н - 1,3 - диоксоло {4,5 - f) индолО . глнколевой кислоты и 1 39 и 10% палладпя на угле (катализатор) и 50 мл уксусной кислоты, содержицей 0,25 мл концентрированной серной кислоты, взбалтывают до поглощения 2 мол.ч. водорода. Реакционную смесь фшп труют иепосредственно иа 160 r безводного апостата натрия н фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток распреде. ляют между водой и зтнлащ;татом. Этнлацетатный раствор унарнвают и остаток крнсталлизуют из смеси ацетона с цетролейпым эфнром (30 — 60 С).

Получают этиловый эфир 5,6 - дигпдро - 6 - Оксо-7Н - 1,3 - диоксоло {4,5 - 1 ) нвдол: - 7 - уксусной кислоты; т.пл. 151 — 152 С.

Пример 16, Получение этилового эфира 5,6дигндро - 6 - оксо - 7Н - 1,3 - цноксоло {4,5 - f) индоп - 7 - уксусжй кислОты.

К суспензии 1,39 г этилового эфира 5,6 - дигпдро - 6 - Оксо - 7Н - 1,3 - диоксоло {4,5 - f) шщолЬ,а - глнколевой кислоты в 50мл уксусной кислоты добавляют амальгаму цинка, полученную из 11 г цинка и l,l r хлористой ртути. Смесь перемешивают н нагревают нри кипачейии с обратиьпн холодильником в течение 18 час, а затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат уцарпвают под вакуумом до объема 10 мл н разбавляют 100 мл воды. Раствор экстрахируют зтилацетатом и экстракты промывают последовательно солевым раствором, раствором бикарбоната натрия и снова солевым раствором. Этилацетат упаривают под вакуумом и остаток кристаллизуют нз смеси ацетона и петролейного ра (30 — 60 ) . .Получают mловый эфир 5,6 - дигидро - 6 - оксо - 7Н - 1,3-диоксоло {4,5 - т) индол - 7 - уксусной кислоты; .и . 150-151 С.

Пример 17. Получение 6;7 - днгидро - 5H

-1,3- дноксоло {4,5- f) индол -7- этанола.

К раствору 1,0 г этилового эфира 5,5 - дигндро60 - 6 - оксо - 7Н - 1,3 - дноксоло {4,5 - f) индол - 7«уксусной кислоты в 50 мл тетрапщрофурана, перемешивают при -5 С в атмосфере аргона, добавляют

21,8 мл 1 М раствора борана в тетрагндрофуране.

Раствор перемешивают при 0 С в течение 15 мин, 55 при температуре окружающей среды — 90 мин, при кипячении с обратным холодильником — в течение

18 час. Растворитель удаляют под вакуумом н остаток нагревают на паровой бане с 50 мл 1 н. раствора соляной кислоты в течение часа. Раствор нромывают этилацетатом, подщелачивают 10 н расгвором

S75024!

О гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом.

Растворитель удаляют под вакуумом и в остатке получают 0,6 г 6,7 - дигидро - 5Н - 1,3 - диоксоло (4,5 - f) индол - / - этанола в видо масла янтарно- желтого цвета.

П р н и е р 18. Получение 5 - ацетил - 6,7-дигидро -. SH - 1,3 - диоксоло (4,5 - 1) индол - 7-зтилацетата.

Раствор 0,6 r 6,6 - дигидро - 5H - 1,3 - диоксоло (4,5 - f (иидолнл - 7 - этанола в И мл пнрндшта и

0,9 мл уксусного ангидридa нагревают на паровой бане в течение 2 час. Раствор охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают н. раствором соляной кислоты и рассолом и упаривают под вакуумом. Остаток крнсталлиэуют из смеси ацетона с петролейным эфтом (30 — 60 С) и получают 5 - ацепш - 6,7 - днгидро-5Н ° 1,3 - диоксоло (4,5 - fj ащолил - 7 этилацетат; т.пл. 93 — 94 С.

Пример 19. Получение 5 - ацетнл - 6,7дпгидро - SH - 1,3 - диоксоло (4,5 - f) индол - 7 °

-этанола.

Раствор 200 мл 5 - ацетил - 6,7 - днгидро - 5H«1,3 диоксоло (4,5 - f(и!дол - ". - зтплацетата н

40 мл метилатз натрия в 10 мл метанола нагревают при кипяче1и4 с Обрапгым холодильшком в течение 2 час, а затем упаривают нод вакуумом. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этнлацататный расгвор отделяют и упзривают под вакуумом. Остаток крнсталлизуют нз смеси ацетона н петролейиого эфира (30 — 60 С) и получают S - ацеттш- 6,7- дигидро- 5Н- 1,3- диоксоло (4,5- f J нндол- 7 - этанол; т.пл. 14О— - 141 С.

1i р н м е р 20 Получение 2 ацетил 5 щцро

-3 - ипдолилуксусной кислоты.

K перемешиваемой смеси 34,21 г (0,16 моль) 1- зцетил - 3 - индолуксусной кислоты и 450 мл ледяной уксусной кислоты добавляют по каплям при 15 С 233 мл 90%-ной дымящей азотной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной теытературе в течение час, а затем выливают в 1100 г нзмельчеиюго льда. Вьшавппж осадок собирают фильтрованием; и получают 32,25 г ярко-желтых кристаллов; т.пл. 208 — 211 С.

Пример 2l! . Получение 1 - ацетнл - S - бром-3 - индолинуксусной - 3 - кислоты.

Раствор 4,00 r (25 ммоль, 1,3 мл) брома в

12,5 мл уксусной кислоты добавляют но каплям к перемешнваемой смеси 5,1 r (22,5 ммоль) 1-ацетилиндолинуксусной - 3 - кислоты в 25 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 90 мин, а затем выливают в 150 мл воды.

Выпавший осадок перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают белые кристаллы; т.пл. 195 — 197 С.

H р н м е р 22. Получение 1 - ацетил - 5 - хлор-3 - иидолинуксусисй кислоты, Раствор 1,S5 r хлора (22 моль) в 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляют к перемешиваемой

45 «аминонндолин - 3 - этзнола.

Смесь 3,0 г (0,012 моль) 1 - ацетил - 5

-нитроиндолин - 3 - этанола в 300 мг 80% окиси платины в 200 мл этанола взбалтывают под давлением водорода 40 фунтов/дюйм кв. (2,8 кг/см ) в течение 30 мин. Крнсталлизатор удаляют фильтрованием, фильтрат высушивают сульфатом магния и концентрируют. Получают - зцетил - 5 - амнноиндолил - 3 - этанол в виде желтого масла, Пример 2?. Получение (ч - (1 - ацетил - 3 - (2° ацетоксиэтил) - 5 - нндолинил(- ацетамнда.

Раствор 3,1 г (0,014 моль) - ацетил - 5-амнноиндолин - 3 - этзнола в 40 мл пяриднна и 5 мл уксусного ангидрида нагревают на паровой бане в течение 30 мин. После разбавления водой смесь экстрагируют этилацетзтом, Экстракт промывают

i0 !

2О

ЗО смеси 4,40 г (20 ммоль) 1 - ацетил - 3 - индолннуксусной кислоты в 20 мл уксусной кислоты.

Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 час, при этом происходит растворение твердого вещества. Раствор разбавляют водой и выизвплй осадок перекристаллиэовывают из изопропилово".о спирта. Получают белые кристаллы; т,пл. 190 — 193 С.

Пример 23. Получение 1 - ацетил - 5читронндолин - 3 - этанола, К перемешиваемой смеси 29,49 г (0,1!8 моль)

1 - ацетнл - 5 - нитро - 3 - индолинуксусной кислоты в 500 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 45 мич 120 мл 1 М раствора боранав тетрагидрофуране. Полученный раствор переметивают при комнатной температуре в течение 90 мин, после чего добавляют по каплям 25 мл

Воды, Растворитель удаляют под вакуумом и остаток распределяют между этилацетатом и раствором карГюнзтз натрия. Органический слой промывают дополнительным количеством раствора карбоната натрия, высушивают и концентрируют под вакуумом до Отделения массы желтых кристаллов.

Осадок перекристаллизовывают нз смеси этилацетата с гептаном и получают желтые кристаллы; т.пл. 139 — 141 С.

П р н м е р 24. Получение 1 - ацетил - 5бромнндолин - 3 - этанола.

По методике, описанной в примере 23, проводят обработку 6,07г (20,4ммоль) 1 - ацетил - 5бром - 3 - ындолинуксусной кислоты в 50мл тетрагндрофурана 20мл l M раствора боранз в тетрапщрофуране н получают белые кристаллы.

Пример 25. Получение 1 - ацетил - 5хлориндолин - 3 - этанола.

По методике, описанной в примере 23, проводят обработку 3,29r (13 ммоль) 1 - ацетил - 5-хлор - 3 - индолинуксусной кислоты в 50 мл тетрагндрофурана 13мл 1 М раствора борана в тетрагндрофуране н получают белые кристаллы; т.пл, 103 — 106 С. Многократная перекристаллизация из смеси ацетона с гексаном повышает т.пл. кристаллов до i 18 — 119 С.

Пример 26. Получение 1 - ацетнл - 5575024

1 и. раствором соляной кислоты, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Остаток кристаллиэуютиз ацетона и получают N- (1- ацетил- 3 - (2ацетоксиэтил) - 5 - индолинил) - ацетампд; т.пл, 163-184 С.

П р и ме р 28. Получение й- (1- ащетил- 3- (2

- оксизтил) - 5 - индолинил) - ацетамида.

Смесь 1,4 г (0,0046 моль) N - (1 - ацетил - 3-(2 - ацетоксиэтил } - S - индолинил1 - вцетамида и

0,50мл (0,0093 моль) метилата натрия в 40мл метанола перемешивают при кипячении а обратным холодилыпгком в течение 30 мин. Метанол удаляют перегонкой, остаточное масло растворяют и воде и экстрагируют зтилацетатом. Экстракт высушивают сульфатом магния и концентрируют. Остаток нерекристаллизовывают из смеси ацетона с эфиром и получают N - (1 - ацетил - 3 - (2 - оксяэгил) - 5-индолннил} - ацетамид; т.пл. 181--182 С.

Пример 29. Получение этилового « ира 5«метокси - 2 - метил - 3 - индолинуксусной кислоты.

Смесь 25 r (0,11 моль) 5 - метокси - 2 - мегил-3 - нндолуксу ской кислоты, 260 мл соляной кислоты, 260мл этанола и 104 г олова нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней, а затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаточное масло растворяют в этаноле,предварительно насыщенном хлористым водородом. Эту смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 час, а затем концентрируют. Концентрат подщелачивают насыщенным раствором бикау боиата натрия. Смесь фильтруют и фильграт экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают иасьпценным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, высуитивают сульфатом магния, фильтруют и коицеигряруют. Получают этиловый эфир 5 - метокси- 2-метил - 3 - индолинуксусной кислоты в виде слегка окрашенного висла.

Пример 30. Получение (2 - метил - 5-метоксинндолин - 3) - этанола, К.перемешивае мой суспензни 7,5 г (0,20 моль) алюмсгидрнда лития в 1,5 л тетрзгидрофурана добавляют 27 г (0,22 моль) этилового эфира 2 °

-метил - 5 - метокси - 3 - индолннуксусной кислоты.

Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час, охлаждают и к смеси добавляют водный раствор татрата натрии-калия. Реакционную смесь фильтруют и мокрый осадок иа фильтре промывают этчлацетатом. Филь. трат концентрируют до образования маслянистого остатка, который растворяют в бензоле, обрабатывают активированным углем, высушивают над сульфатом магния, фильтруют через диатомову землю и упаривают под вакуумом. Полученное масло охлаждают в холодильнике и получают (2- метил-5 - метеке индолин - 3) - этанол в виде серовато° белых кристаллов: т.пч. 79 — 81 С.

Пример 31. Получение (1 - ацетил - 2 - метил- 5 - метоксииндолин - 3) - этанола.

К пееемешиваемой суспензия 10 г (0,05 моль (2 - метил - 5 - метоксииндолин - 3) - этанола в

0,5л 10н. раствора гидроокиси натрия обавляют

9,9 г (0,10 моля) уксусного ангидрида. .осле выдерживания при перемешиванин в течение ночи реакционную смесь зкстрагируют этилацетатом.

Органический слой промывают 1 н. раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический слой затем высушивают сульфатом магния, фильтруют н фильтрат концентрируют до образования прозрачного масла, Масло суспендируют в 1 л 2 н. раствора гндроокиси натрия и оставляют на ночь при перемешивании.

Реакционную смесь фильтруют и мокрый осадок на фильтре промывают эфиром и петролейным эфиром. Получают (1 - ацетил - 2 - метил - 5мегоксииндолнн - 3) - этанол в виде беловатых кристаллов; т.пл. 71 — 73 С, П р и и e p 32. Получение (1 - ацетил - 2 - метил- 5 - мепжси - 6 - нитроиндолин - 3) - этанола.

Раавор 1,00 г (1 - ацетил - 2 - метил - 5-метоксииндолим - 3) - этанола в 25 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают на ледяной бане и обрабатывают 1 мл дымящей азотной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и выливают на измельченный лед.

Получают оранжевые кристаллы (1 - ацетил - 2-метил - 5 - метокси - 6 - нитроиндолин - 3)- этанола.

Н р и и е р 33. Получение (5,6 - диметокси - 2- мепииащояиы - 3) - этанола.. .

Суспензию 10 г (0,26 моль) алюмогидрида лития в 300 мл тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере аргона при добавлении раствора 20г (0,072 моль) эти35 лового эфира 5,6- дыметокси - 2- метил - 3 - индолииуксусной кислоты в 100 мл тетрагидрофурана.

Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час, затем обрабатывают водным раствором тартрата натрия-калия. Выпав40 ший осадок отделяют фильтрованием и промывают этилацетатом. Фильтрат высушивают сульфатом. магния и концентрируют под вакуумом. Получают (5,6 - диметокси - 2 ° мепцшндолин - 3) - зтанол в виде желтого масла.

45 Пример 34. Получение (1 - бенэоил - S,á-диметокси - 2 - мегляиндолин - 3) - этилового эфира бензойной кислоты.

Раствор 16 г (0,069 маиь) (5,6 - диметокси - 2-метилиндолин - 3) - зтанола в 100 мл пирндииа

50 перемешивают при добавлении по каплям б r (0,14 моль) хлористого бензоила. Смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин, затем распределяют ее между водой и дихлорметаиом. Органический слой отделяют, промывают водным раство55 ром гидроокиси натрия и разбавленной соляной кислотой, высушивают сульфатом мап.ия и концентрируют под вакуумом. Остаточное масло кристаллпзуют из метанола и получают (1 - бензоил - 5,6- диметокси - 2 - метилиндолин - 3) - этиловый а

60 эфир бензоиной кислоты; т.пл. 135 — 136 С.

575024

Пример 35. Получение (1 - бензоил - 5,6-диметокси - "- метнлиндолин- 3) - этанола.

К суспензии 3,0 r (0,0068 моль) (1 - бензоил° 5,6 - диметокси - 2 - метилиндолин - 3) - этилового эфира бензойной кислоты в 20 мл метанола добавляют 1,5 г (0,028 моль) метилата натрия. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 час, а затем упаривают под вакуумом. Остаток разбавляют водой и экстрагнруют этилацетатом. Экстракт высушивают сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Получают (1 - бензонл - 5,6 - диметокси.

- 2 - метилиндолин - 3) - этанол в виде желтого масла.

Пример 36. Получение 5 - метокси - 2метил - 1 - (п - нитробензоил) - индолин - 3этан ола.

Раствор 415 г (3,0ммоль) (5 - метокси - 2° метилиндолин - 3) - этанола в5млднхлорметаиа . обрабатывают 200 мг (0,5 ммоль) гидроокиси натрия в 5 мл воды. Смесь обрабатывают раствором

375 мг (2,0 ммоль) хлорангидрнда и-нитробензойной кислоты в 5 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Смесь разделяют и органический слой промывают водой и рассолом, высушивают и упарнвают, получают желтое масло, которое кристаллизуют из смеси эфира и гексана с образованием желтых призм, температура плавления которых составляет 135 — 138 С.

Пример 37. Получение 5 - метокси - 2 метил - l - (n -. хлорбензоил) - индолин - 3-этанола.

Раствор 415 мг (2,0ммоль) (5 - метокси - 2метилиндолин - 3) - этаиола в 10 мл дихлорметана обрабатывают 365 мг (2,05 ммоль) хлорангидрида и-хлорбензойной кислоты в дихлорметане. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 час. Органический слой отделяют, промывают водой и упаривают с получением белого стекловидного остатка.

Пример 38. Получение 1- ацетил - 3 - (2-бромэтнл) - индолина.

К раствору 410 мг (1 - ацеп линдолин - 3)-этанола в 25 мл бензола в атмосфере аргона добавляют 0,117 мл трехбромистого фосфора и одну каплю пиридина. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают и бензольный раствор декантируют)в 20 мл ледяной воды и 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический раствор отделяют, промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом магния. Растворитечь удаляют под вакуумом и образующийся смолистый остаток кристаллизуют из смеси ацетона и гексана. Получают 1 - ацетил - 3- (2 - бромэтил) - инлолин; т.пл. 80 — 82 С.

П р н м е р 39. Получение 1 - ацетил - 3 - (2-бромзтил) - 5,6 - диметоксииндонина.

К раствору 254 мг (1 - анстил - 5,6 - диметокси5

16

20

14 индолнн - 3) - этанола в 25 мл бензола в атмосфере аргона добавляют одну каплю пирицина и 0,056 мл трехбромистого фосфора. Смесь перемешивают н нагревают с обратным холодильником в течение

18 час.

Реакционную смесь охлаждают и бензольный раствор декантируют в 20 мл ледяной воды и 5 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия. Органический раствор отделяют, промывают насыщенным раствором бакарбоната натрия и насьпценным раствором хловвстого натрия. Органический экстракт высушиваж суиьфатом магния, упаривают досуха под вакууьюм в смолистый остаток крнсталлизуют из смеси апвтояа с петролейным эфиром (30-60 С). Йвпучают 1 - ацетил - 3 - (2 - бромэтил) - 5,6 - двметоксниндолин; т.пл. 103 — 105 С, П р и м s р 40. Получение бромистого (5-ацетил - 6,7 - гидрндо - 5Н - 1,3 - диоксоло (4,5 - f) индолии - 7) - этила.

К раеиеру 1,5 г (5 - ацетил - 6,7 - дигидро - SH-1i3- дмаеоно - (4,5-, f) - индолин- 7) - этанола в 150 мл бегэола после предварительной продувки аргоном дабввляют 10 капель пиридина и 0,35 мл трехброиистего фосфора. Смесь перемешивают н нагревают пват кипячении с обратным холодильником в твчааае 18 час. Смесь охлаждают и верхний слой жмпкоети выливают в 120 мл перемешиваемой ледяной веды и 70 мл насьпценного раствора бикарбовваа матрия. Органическую фазу отделяют и упарнввиг вод вакуумом. Твердый остаток кристаллнзума из смеси ацетона с пет)юлейным эфиром (т.кип. 30-66 С), получают бромистый (5 - ацетил"

- 6,7 - дидро - 5Н - 1,3 - диоксоло !4,5 - f) индолин - 7) - этанол; т.пл. 147 — 148 С.

П р a x е р 41. Получение (1 - ацетил - 5

-ннтроиидолин - 3) - этилового эфира n - толуолсульфокнсло ты.

Раствор 1,0г (0,0040 моль) (1 - ацетил - 5-нитроиндолве - 3) - этанола и 1,5 г (0,0080 моль) хлоранппвнща n - толуолсульфокислоты в 20мл пиридика выдерживают при 0 С в течение 18 час.

Смесь вьцивают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 1 н. раствором соляной кислоты, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Остаток крнсталлизуют из смеси эфира и петролейного эфира, получают (1 - ацетил -5- нитроиндолин - 3) - этиловый эфир n - толуолсульфокислоты; т.пл. 118 — 120 С.

Пример 42. Получение 1 - ацетил - 3 - (2-бромэтил) - 5 - хлориндолина.

Смесь 1,19г (5ммоль) (1 - ацетил - 5

-хлориндолин - 3) - этанола, 0,29 мл трехбромистого фосфора и 3 капли пирндина в 50 мл бензола нагревают при температуре кипения в течение 16час.

Верхний слой полученного раствора декантируют из оранжевого слоя в воду, содержащую измельченный лед. Органический слой промываюч раствором карбоната натрия, высушивают сульфатом магния и унарнвают. Остаток Растирают с пегролейным

575024 эфиром (т.кнп. 30 — 60 С) и получают белые кристаллы; т.пл. повышается до 120 — 121 "С„

Пример 43. Получение 1 - ацетил - 3 - (2- бромэтил) - 2 - метил - 5 - метоксинндолнна.

По методике, описанной в примере 38, нз 430 r (0,0017 моль) (1 ° ацетил - 2 - метил - 5

-метоксииндолии - 3) - этанола и 440 мг (0,0017 моль) трехбромистого фосфора получают 1- ацетил - 3 - 2 - (бромзтил) - 2 - метил - 5-метоксииндолин в виде твердых часпщ кремового цвета; t.an. 108 — 110 Ñ.

П р и и е р 44. Получение 3 - (2 - бромэтил) - 5

- метокси - 2 ° метил - 1 - (и - нитробеизил)-индоиина.

Смесь 356г (10ммоль) 5 - метокси - 2- метил

- l - (л - нитробензоил) - индолин - 3 зтанола и

135 мг (О,l5 ммоль) трехбромнстого фосфора в

20 мл бензола, содержащего каплю пнриднна, нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 час. Органический раствор промывают

5 -ным раствором гидроокиси натрия, затем хроматографируют на кремневой кислоте. После удаления примесей элюированием смесью гексана и дихлорметана (1: l) продукт элюируют дихлорметаном. Полученный материал кристаллизуют из смеси ацетона и гексана, получают желтые кристаллы; т.пл. 156 — 158 С.

Пример 45. Получение 1- (n - хлорбензоил)

- 3 - (2 - хлорэпа) - S - метокси - 2 - метнлиндолина.

Раствор 500 мг (2,0ммоль) (5 - метокси - 2-метил - 1 - (и - хлорбензоип) - индолин - 31 зтанола н 240 мг (1,0 ммоль) хлористого тиопила в

25 мл бензола нагревают при температуре кипения в течение 2 час. Добавляют еще 240 мг (2,0 мысль) хлористого тионила н реакцию продолжают еще в течение 1 час. Тонкослойная хроматография ноказывает завершение реакции. Раствор разбавляют бензолом и промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия н водой, высушивают и упарнвают с образованием маслянистого осадка.

П р и и е р 46 Получение 3 - (2 - хлорэпш) - 5

-метокси - 2 - метилнндолина

Раствор 1,45г (7,0ммоль) 5 - метокси - 2.

-метилиндолин- 3 - эпигола в 50 мн бензола обраба тывают 830 мл (7,0 ммоль) хлористого тионила

Раствор нагревают прн температуре кипения в тече ние 1 час, затем охлаждают. Добавляют дополнительно количество беизола, полученный раствор промывают 2%-ным раствором гидроокнси натрия и водой. После удаления растворителя получают продукт в виде подвижной жидкости.

П р н м е р 47. Получение 1 - бензоил - 3 - (2"бромэтил) - 5,6 - диметокси - 2 - метилиндолнна.

Раствор 2,6 г (0,0075 моль) (i - бензонл - 5,6-диметоксн - 2 - метнлнндолнн - 3) - этанола в 25 мл бензола перемешивают в атмосфере аргона при добавлении двух капель пнридина и 0,40 мл (0,0042 моль) трехбромнстого фосфора. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час, затем выливают в охлаждаеи;й ледяной водой водный раствор бикарбоната натрия. Эфирный экстракт этой смеси промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. После кристаллизации из эфи ра получают 1 - бензоил - 3 - (2 - бромэтил) - 5,6 .

-диметокси - 2- метилнндолнн; т.гл. 125 — 127 С. щ Пример 48. Получение 1 - ацетил - 3 - (2-бромзпш) - 5 - метоксн - 2 - метил - 6

- нитроиндолина.

К 50 мл ледяной уксусной кислоты добавляют

2,22г (0,00712 моль) 1 - ацети