Способ получения 2,6-дизамещенных 2-фенилимино- имидазолидинов или их солей

Способ получения 2,6-дизамещенных 2-фенилимино- имидазолидинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических респу6лик (11) 575026 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 23.09.75 (21) 2174605/04 (23) Приоритет — (32) 01.10.74 (31) Р 2446 758,1 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.09,77. Бюллетень № 36 (45) Дата опубликования описания 07.10.77

2 (51) М. Кл.

С 07 0 233/44

С 07 0 233/10 ,А 61 К.31/395

Государственный квинтет

Совета Мнннстроа СССР по делам нзобретеннй н открытнй (53) УДК

547.781.785.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гельмут Штэле, Герберт Кеппе, Вернер Куммер н Вольфганг Гефке (ФРГ) Иеостранная фирма

"К. Х. Берингер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6 — ДИЗАМЕЩЕННЫХ 2-ФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,гХ (Ю

° (Изобретение относится к способу получения новых, в орто- и орто -положении дизамещенных 2-фенилиминоимизадолидинов общей формучы

Н ,М 5 — (1)

К или их солей, обладающих ценными физиологическими свойствами, где z означает 2 - этил - 6 - метилфенил, 2,6.дифторфенил, 2 - хлор - 6 - фторфенил, 2,6° диметоксифенил, 2,6 - диоксифенил, 2,6 - дитри. фторметилфенил, 2 - бром - 6 - метилфенил, 2 - бром-.

- 6 - хлорфенил или 2 - хлор - 6 - трифторметилфенил, 2 - фтор - 6- трифторметилфенил.

Известны соединения этого типа, например замешенные 2 - ариламино - 1,3 - диазациклоалкены, которые применяются в качестве физиологически активных добавок, и способ их получения, эаклю- 20 чающийся во взаимодействии соответствующих изотиурониевых солей с диалкнламином при нагревании (1).

Целью предлагаемого изобретения является получение соединений, обладающих улучшенными 25

2 свойствами. Описываемый способ получения соединений общей формулы где Х и У могут быть одинаковы или различны и означают атом гало гена, суп ьфогидрильную, алкилтиоалкокси-, окси-, амнно- или нитроаминогруппы, с этилендиа мином при температуре

0 — 200 С.

Взаимодействие осуществляют при температуре от 0 до 200 С, в зависимости от радикалов Х и У. В качестве растворителя можно использовать полярные протонные, полярные алротонные или неполярные. В зависимости от радикалов Х и У взаимодей ствие TRKiKc можно осуществлять без применения растворителей при повышенной температуре. Если один из радикалов

Х и У означает атом галогена, тогда рекомендуется использовать связывающее кислоту средство для проведения реакции. Время реакции зависит от реакционной способности применяемых компонентов и колеблется между несколькимк минутами и несколькими часами.

575026

Z — NHT, Н Н5 И г

) Й

Получение применяемых Q I6390cTQ0 исходных продуктов новых 2,6 ° днзамещеннhix аиилинов общей формулы 111 где Z имеет вьппеуказанные значения, Осущест

Вляют Восстановлением ы глдов сООтветствуюБРО:

2,6 - дизамещеншях бензойных кислот, KGTopbi0 в

СВОИ Очередь получ310т p03KUисй 1,3 - диэамсщен ных бензолов с бутиллнтием с последующим преВР3ЩСННСМ ЛИТИЙОРГаШ1ЧОСКОГО СООД1П10НИЯ В кислоту.

Предлагаемые corBR Bo изобретспвю 2 - феннл. нминоимндазолидины форыуBbI J Обычным cBG

cGáoM btIoIKHo переводить Q ix соли. VIpBro@BbISBI

Для солеОбразоватия кислотаьи ЯВляются, напри. мер, соляная, броьн1стоводородБЬЯ, йо птстоводО родная, фторисгойодородная, сернЗЯ, фосфорная, азотная, уксусная, BpoBTIGHGQRB, масляная, KRBpoИОвая, ВалерианОВая, щавелевая, малоповал, ятгщ ная малеиновая фукароцая, молочная QQHBRQ лимониая1 яблочная, бензойная, параокспбенэойпая, параампнобеп301пия, фталевая, кО ЯГптая, сюпнм" повал, аскорбиновая, мстансульфокислота, этан фосфорная кислота, 8 - хлортеофилхпгн и тл..

Предлагаемае изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р н м е р 1. 2 - (2 - зтил - 6 - метилфекн* имино) - имндазолиднн

322 r (О 96 коль) гидройодида Й - (2 - RT« - 6 метилфишл) - 8 - метилиэотиуроння Вместе с

96 мл этилепдиамина Q масляной Вашы, раэмепгивал, нагревают в течение 20 ьпш прп .50 С. Избы. ток этилендиамина затем удаляют в вакууме. ВязKBII ocTRTGK BPH oxJI3JKB0HIBi JibJMM поглошают небольшим количеством метанола B сырое основание с помощью 50%-ного едкого кали, добавляя воду, осаждают. После декан33цин водной фазы масляное ОснОвание растВОряют В хлороформе, хлороформовый pRcIQop сушат над безводным сульфатом магния и сгущают и вакууме.

Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и полученный таким образом раствор (добавлением разбаш10инаго натрового iJI0BGI.R) при различных эначениях рИ подвергают фракционной экстракции. Чистые ло тонкослойной xpohiRTGграфин фракции объединяют и в вакууме упари-вают досуха. Длл дальнейшей очистки хроматографируют с помощью Аl2,0э (хлороформ в качестве злюента). Получают 32,4г очень чистого имндазолидинового основания, т.BJI. 134 — 136 С, 16,6% от теоретического к Оличества.

П р и м 6 р 2. 2 - (2,6 - днфторфенилнмино)-ИЬИДЯЗОЛИДИН

5,8 r полученной из 2,6 - д фторанющка тиомоче|нны, т.пл, 148-149 С В 30 мл абсолютного метанола

Вместе с 2,8 мл мезилйод ща нагревают нри температуре флегмы В течение 3 час Получаемьй гидро

15 йодид и - (2,6 - д:фторфекнл) - 8- метилизотиуроии; тлл. 150 С (колячестванньл1 выход) вместе с

3,1 мл зтнлвтщнамнна (150%) в масляной Ващи, размепивая, нагревают до 155-160 С. При этом выделяются метилмеркаптан g аммиак. По истечении 15 мин продукт реакщи поглощают в 20см метанола и очищают активированным углем. После фильтрации прозрачный CBQTJIG- желтый раствор нодщалачивают 50%-ным раствором едкого BRJIB u

ВьщеливпзВеся твердо6 имидязолнеовое Ои4оваии6 отсасывают. После промывки водой и сушки получают 1,3 г (соответственно; 21,4% теории) чистого по тонсослойной хроматографии основания; тлл. 169-170 С. йщрохлорид 2 - (2,6 - дифторфекптимино) - имидазолидина имеет т.пл. 248-250 С. Это

З0 белое вещество хорошо растворимое в воде и в спирЙ р и м е р 3. 2 - (2 - Хлор - 6 - фторфенилаьииэ) - имидазозшдин

43 Получаем06 по реакции веществО 1 гндрохло" рид 2 - хлор - & - фтораннлина с точкой плавления

179 — 180 С подвергают взаимодействию с роданидом аммония в хлорбензоле и получают (2 - хлор-6 - фторфеннл) - тномочевииу (т.пл. 135 С), кото50 рув подвергают взаимодействию с метнлиодидом.

Получают гндроиодид И - (2 - хлор - 6 - фторфечнл) - 8 -, 13,2 г 1Ч- (2° хлор - 6 - фторфеннл - 8 - метилизовуроиия и

3, 8 мп зтилендиамина (150%) нагревают до

55 150 — 160 С на масляной бане, при перемешивакии в течение 15 мнн. Прозрачный, гомогенный расплав после охлаждения растворяют в метаноле (приблизительио 30мл) и раствор очищают активированным углем, Затем имидазолиновое основание ныде6О ляют с помощью 50%-ного раствора едкого кали

575026

ocH3 N

Н l

,, О(!Н

Вг

Н (.Н1

М (охлаждение льдом), отсасъгвают, промывают во. дой н высушивают.

Выход 1,8 r (22,20 от теории); т пл.

139-142 C.

Полученный обычным способом гидрохлорид имеет т,пл, 260 — 262 С, П о и м e p 4 2 r2 6 Диметоксифеинлиьтино) и ь ида эо дд и н

1,77 r гидронодида.й - (2,6 - диметоксифенил) - S- матилиэотнурония с т,пл, 193 — 195 С, 0,5 мл этчтллЩиаьп на в 10 мл и-буУанола нагревают с обратным холодилыптком в течение 1 час. После

Охлаждения выделившийся твердьй продукт отсасьжают. Получают 0,5 г гидройодида 2 - (2,6дияетоксифещщимино) ищ4дазолидии, т.пл.

207-208 С,,который с трудом растворяется в воде, и хоропвэ pa BopHbc В этаноле и диметилсущзфок сидю. р

Получение имидазолидинового Осиова@щ.

1,5 r гидройодида, получение которого Описано вьппе, p_#_xeopBroT B 75 MB воды и с поьпяцью 5 H. иятров ОГО щелОка Выделяют имидвэожщийовов

Основание, которое Остается в ржстворенйом вотще.

После высалившмя новаракиой солью оно выделяется В твердом вида. Его извлекают хлщн формом, хлороформенную фазу отделяют, cymar над безводным сульфатом мйгиия и в вакууме сгущяют до мялого обьема. Паслю добавления абсолнлиого прОсГОГО эфира Основание выкристалтжзовызается.

Выход 0,5 г; т.пл. 155 — 157 С.

П р н и е р 5. 2 - (2„6 - Йитрифторметнлфенилимнно) " имидаэоллдРН

1,25г (0,004 моль) дихлорида И - (2,6 - дитрнфторметилфенил) - изоцнаннда, полученного из 1,3- дн - (трифторметил) - бенэола через промежуточ- 50 ные соединения 2,6 - ди - (трифторметил) - бензойную кислоту (т.пл. 136 — 138 С), 2,6 - ди (трнфторметил) - бенэамид (т.пл. 200 — 202 С), 2,6ди - (трифторметнл) - аннтп н и 2,6 - ди трифторметил) - форманнлнд (т.пл. 179 — 181 С), 55 црн перемешива п н подвергают взаимодействию с

2,7 г этилендиамнна в 15 мл абсолютного простого эфира при 10 С. По окончании добавления дихлорида изоцианнда повьппают температуру до комнатной и продолжают перемешивать в течение 30 мин.

Реакционную смесь B вакууме сгущают досуха н остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. Прн значении рН приблизительно 5,5 с целью очистки двюкды извлекают эфиром. Затем водньй раствор гидрохлбрнда имидаэолидина, добавляя петролейиый эфир, подщелачивают с приманещвм 5 и, натраваго щелока. Происходит кристаллизация. Посла отсась|вания, промывания небольшим количеством воды и петролейным эфиром и сушки получают легко загрязненное имндаэолидиновое основание; т.rm. 170 — 174 С.

Выход 360 мг (30,2% от теории), Для очистки сырого основания его подвергают хроматографии на силикагеле. В качестве элюента применяют смесь нэ метанола — ацетона — хлороформа (6:3:15). Таким образом получают очень чистьй 2 - (26 - дитрифторметилфяилимнно) иьптдазолидин; r.ïë. 177 — 178 С.

П р я м а р 6. 2 - (2 - Бром - 6 - метилфеннлимиио) - имидаэолндин .

Сянтетизированный 2 - бром - 6 - метиланилии превращают в гидро11одид М - (2 - бром . 6метнлфенил) - Б - метилиэотиурония, 17,4 r (0,045 ыоль) которого вместе с 4,5 Мл эп лендиамнна в 50 мл монометилэтиленгликолевого эфира в течение 10 час нагревают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь в вакууме сгущают досуха и полутвердый остаток растворяют и метаноле. После обработки активпрованным углеМ матанольный раствор подщелачивают с помотцыо 50%-ного раствора едкого кали. Выделившееся имидаэолидиновое основание затем отсасывают. С целью дальнейшей очистки его растворяют в разбавленной соляной кислоте и солянокнслый раствор несколько раз извлекают простым эфиром

Затем нри раэли п ых значениях рН подвергают фракционной экстракции простым эфиром. Приблизительно истые по тонкаслойной хроматографии фракии соединяют и после сушки над безводным сульфатом мап ия сушат. Для кристаллизации остаток перемешивают с небольшим количеством абсолютного простого эфира.

Выход 2,6 г; т.пл. 140 — 145 С.

Перевод в очень чистое основание осутцествляют хроматографией на колонне нэ силикагеля с помощью элюента метанол — ацетон — хлороформ (6:3:1 5).

Точка плавления очищенного таким образом соединения составляет 142 — 144 С.

Пример 7. Гидрохлорид 2 - (2 - бром - б

- хлорфенилимино) - имцдазолидина

575026

II р и м е р 9. 1идрохлорнд 2 - (2 - фтор - 6.-трифтарметилфенилимнно) - имидазолид на.

Аналогично описанному в примере способу получают вышеуказанное соединение через следующие промежуто пые продукты, 2 - фтор - б - трифторметилбензойная кислота (т.пл. 81 — 84 С), 2 - фтор - 6 - трифторметиланилин (масляный);

2 - фтор - 6 - трифторметнлформаннлид .

Необходимый 2 - бром - 6 - хлоранилин синте- 10 .эируют из 3 - хлор - 2 - нитробензойной кислоты через 3 - хлор - 2 - нитробензоилхлорид; т.пл.

62 — 64 С;

3 - хлор - 2- нитробензамид; т.пл. 200 — 203 С;

3 - хлор - 2 - ннтроанилнн; т.пл. 60 — 65 С и д

3 - хлор - 2 - нитробромбензол. Затем восстановление М получают анилин.

2 - Бром - 6 - хлоранилин подвергают взаимодействию с метилиодидом и получают гидроиодид и

- (2 ° бром - 6 - хлорфенил) - 8 - метилизотиу1юния, 0

8,3 r(0,,021 моль) которого с2,,1 мп этилендиамииа в 20 мл н- бутанола, при перемешиващпа нагревают c: обратным холодильником в течение 16 час. Затем охлаждают, при этом выделяется осадок, Его отсасывают и маточный раствор в вакууме сгущают 20 досуха. Оставшееся масло растворяют и разбавленной соляной кислоте и солянокислый раствор экстрагируют. Эфирные экстракты удапяют. Затем водную фазу при различных значениях рН подвергают фракционной экстракции простым эфиром. Чистые 80 по тонкослойной хроматографии фракции соединяют и после сушки над безводным сульфатом магния в вакууме сгущают. После растворения в простом эфире гндрохлорид выделяют эфирной соляной кислотой, отсасывают и сушат. 85

Выход 1,5 r; т.пл. 297 — 300 .

Пример 8. Гидрохлорид 2 - (2 - хлор - 6-трифторметилфенилимино) - имидазолидина.

9 r дихлорида N (2 - хлор - 6 - трифторметилфенил) - изоцнанида при перемешивании и темпера- 40 туре 10 С подвергают взаимодействие с 21,6 г мл зтилендиамнна (10-кратный избыток) в 100 см абсолютного простого эфира. По истечении 30 мии реакционную смесь s вакууме сгущают досуха и оставшееся масло растворяют в разбавленной соля- 45 ной кислоте. Дважды экстрагируют простым эфиром, водную фазу отделяют и обрабатывают активированным углем, Затем при повышающихся значениях рН подвергают фракционной экстракции простым эфиром (подщелачивйяе натровым ще- 50 локом). Чистые по тонкослойной хроматографии эфирные фракции соединяют, высушивают и для выделения гидрохлорида имидазолидина добавляют эфирную соляную кислоту до кислой реакпни по конго. Выход чистого гидрохлорида 2 - (2 - хлор - 6-Ъ5

- трифторметилфенилимнно) - имидазолидина 3,2 г (3".,9% от теории); т.пл. 277 — 279 С.

Продукт представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде и низших спиртах. 60 (т,пл, 116 — 118 С) и путем взаимодействия образовавшегося дихлорнда изоцианида с этнлендиамином.

Выход 44„9% от теории; т.пл. 262 — 264 C.

П р,и м е р 10. 2 - (2 - Хлор - 6 фторфенилимнно) - нмидаэолиднн.

2,24г (0,01 моль) гидрохлорида (2 - хлор - б-фторфенил) -гуанндина и 0,67 мл э нлендиамина в

25 мл амилового спирта нагр.аают с обратным холодильником в течение 20 зс. Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха ч остаток растворяют в 2н. соляной кислоте н воде. При повышающемся значении рН (добавка 2н. натрового щелока) подвергают фракционированной экстракции с простым эфиром и согласно тонкослойной хроматографии однородные фракции простого эфира объединяют. После высушивания над осушителам сгущают в вакууме цо постоянного веса. При этом выделяют образовавшееся производное имидазолидина в маслянистом виде, которое через небольшой промежуток времени перекристалли-:".вывается„

Выход 0,8 r (37,9% от теории), т.пл. 132-136 С.

Состав идентичен образцу (контроль согласно тонкослойной хроматографии проведен в нескольких растворителях) .

Пример 11. 2 - (2 - Хлор - 6 фторфенилимино) - имидазолидин.

2,04г (0,01 моль) N - (2 - хлор - 6 - фторфенил) -. изотиомочевины нагревают с 1 мп зтилендиамина (150%) примерно при 160 С в течение

30 мин. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 1н. соляной кислоте и солянокислый раствор дважды экстрагируют каждый раз с 25 см простого эфира. Эфирные экстракты удаляют, Затем при повышающихся значениях рН подвергают фракционированной экстракции путем встряхивания с простым эфиром (подщелачивание с 2н. натровым щелоком). Согласно тонкослойной хроматографии однородные экстракты простого эфира объединяют, высушивают над осушнтелем и смешивают с эфирной соляной кислотой. При этом выделяют гидрохлорид нового основания имидазолидина в кристаллическом виде. Затем отсасывают, промывают небольшим количеством простого эфира и высушивают, Выход 0,2г (8% от теории); т.пл. 242 — 245 С.

Состав индентичен с получаемым другими способами 2 - (2 - хлор - 6 - фторфенилимнно)

-имидазопцпингидрохлоридом.

575026

Составитель И. Стенаиова

Техред g. Андрейчук

Редактор Л. Герасимова

Тираж 553 Поднисиое

ЦИИИПИ Госуда1ктвенното комитета Советта Министров СССР по делам изобретений и открь тнй

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушскаи наб., д. 4/5

Заказ 2776/698

Филиал ППП " Патент ", r Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения 2,6 - дизамещенных " фенилиаинонмидазолндинов общей формулы 1 где Z означает 2 ° зтил - 6 - метилфеннн, 2,6-дифторфенил, 2 - хлор - 6 - фторфенил, 2,6диметоксифенил, 2,6 - диакснфеиил, 2,6 - днтрифторметилфенил, 2 ° бром - 6 - метилфеннл, 2=бром - 6 - хлорфенил, 2 - хлор - 6 - трнфторметнлфенил или 2 - фтор - 6 - трифторметилфенил, или их

10 солей, о тли ча ющи и с я тем, что соединение фоомулы 11 где Z имеет вышеуказанные значении и Х и У, которые могут быть одинаковы или различны, означают атом галогена, сульфогидрильную, алкили",о-, агпсоксн-, окси-, амиио- или нитроаминогругпту, причем алкильные радикалы включают 1 — 4 атома углерода, подвергают взаимодействию с зтиландиааипом при 0 — 200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илн в виде соли

Исто гики информации, принятые во внимание при зксзт pYBm

1. Патент Бельгии У 623305, С 07 d 1963,