Способ получения производных алканоламина, их солей, рацематов или оптически -активных антиподов

Способ получения производных алканоламина, их солей, рацематов или оптически -активных антиподов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАН

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 576917 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 14.12.73 (21) 1984054/04 (51) М. Кл2 С07 С. 93/10П (/А61 К 31/13 (23) Приоритет — (32) 15.12.72

17.09,73 (31) 57970/72, (33) Великобритания

43478/73 (43) Опубликовано 15.10.77 Бюллетень №38

Гасударстеенный ноннтет.Совета Мнннатрее СССР ее делам нзабретеннй н еткрытнй (53) УДК 547.435.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 22,11.77 (72) Автор изобретения

Иностранец .

Лесли Гарольд Смит (Великобритания) Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ

ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных алканоламина, их солей, рацематов и оптически активных .антиподов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения аминов общей формулы

О- RQCH C6H4OCH СН(ОН) СН, RHODE (СН,),, где 8 — алкил, заключающийся в том, что соответствующий оксазолидинон подвергают щелочному гидролизу при 120 С с последующим выделением целевого продукта известными методами, обладающих биологической активностью (1).

Однако в литературе отсутствуют данные о способе получения производных алканоламина общей формулы 1 й„ е

-ОСН -CHOH -СН2NH-А-NH-X- т -К, V где А — алкиленгруппа с 2-12 атомами углероНт — водород илп алкил-, галогеналкил=, алкенил- или цикл залкилгруппа, каждая содержащая до 10 атомов углерода, или арилгруппа общей формулы a) где Вз, йз, йе, Я6 — одинаковые ипи различные-водород, галоген или окси-, амино-, нитро-, или цианогруппа, или алкин, циклоалкил-, алкенил-, алкинил-, алкокси- „алкилтио-, циклоалкокси-, алке пилок си-, алкинилокси- или алканоилгруппа, каждая содержащая до 6 атомов утлерода, или арил-, арилокси- или аралкоксигруппа, каждая содержащая до 12 атомов утлерода, или

Rq u Йз вместе и/или Яе и Вь вместе образуют триметилен-, тетраметилен-, 1 - оксотетраметилен-, пропенилен-, бут-2- енилен-, или бута -1,3 - диениленгруппу, так что вместе с соседним бензольным кольцом онн образуют соответственно инданил-, 5,6,7,8 - тетрагидронафтил-, 5 - оксо - 5,6,7,8 °

576917

О-СН2

glZ 8 CH-CH -2.,. о., -СН вЂ” СН

2 где на — водород или защитная группа, например бенэилгруппа, 4 О

Z — отщепляемая группа, такая как галоген или сульфонилокс ггруппа, или в случае, если Йа — водород, смесь указанных соединений, подвергают взаимодействию с амином формулы Ill

HNR6 — A — NR — Х вЂ” Y — Я)

45 где А, R Х и У вЂ” имеют укаэанные значения, Я6 и Йт — одинаковые илн различные водород илн защитная группа, например бенэилгруппа, с последующим в случае необходимости удалением

50 защитных групп, например гидрогенолизом, и выделением целевого продукта.

Процесс можно проводить в присутствии агента, связывающего кислоту, например гидрсокиси щелочного металла,,например, гндроокиси натрия, илн

5 органического основания, например пиперидина, Можно использовать также в качестве исходного продукта щелочно-металлическое производное фенольного реагента, например натриевое или калиевое производное. Реакцию можно проводить в

6 раэбавителе или растворителе, например метаноле

«тетрагидронафтил-, ииденил-,„5,8 - дигидронафтилили нафтнлгрунпу, В4 — водороду окси ) или оксигюетилгруп» па, или аралкоксигруппа, содержащая до 12 атомов углерода, Йт - водород или аминогруппа или диалкиламютогруппа, содержащая до 12 атомов углерода, Х вЂ” карбоиил - или сульфонилгруппа

У вЂ” означает прямую связь или алкилен-, оксиалкилен- или алкиленоксигруппа, каждая содержащая до 6 атомов углевода, или иминогруппа, или алкилимино-, иминоалкилен-, иминоалкиленоксиили иминоалкиленкарбонилоксигруппа, каждая содержащая до 6 атомов углерода, или может означать кислород, в случае, если R, - не означает водород, или их солей, рацематов или оптически активньгх антиподов, Целью изобретения является получение новых производных алканоламина общей формулы 1, которые обладают высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных алканоламина общей формулы 1 или их солей, рацематов или оптически- активных антиподов, заключается а том, что соединенчя общей формулы Б где "г. аз и 114 — имеют указанные значения, Z — группа. или этаноле, и она может бьгть ускорена и завершена с помощью нагревания, например нагреванием до точки кипения разбавителя или растворителя.

Гидр огенолизуемая защитная группа может быть удалена, например каталитическим гидрогенолизом, например гидрированием в присутствии катализатора палладий на активированном угле, в инертном разбавителе или растворителе, например этаноле или водном этаноле. Процесс можно ускою рить или завершить в присутствии кислого катализатора, например соляной или щавелевой кислот.

Целевой продукт может быть выделен в сВо. бодном виде или переведен в соль с использованием таких кислот, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, муравьиная, уксусная или салициловая и т.п.

Целевой продукт можно выделять также в виде рацемата или оптически активного актипода.

П р н м е р 1, Смесь 3,0г 2,3 - эпокси - 1феноксипропана, 50 мл - н - пропанола, 4,0 г гидрохлорида P - бенэамидоэтиламина и раствор 0,8 г гидроокиси натрия в 5 мл воды нагревают с обратным холодильником 18 ч. Смесь выпаривают досуха под понижением давлением и остаток перемешивают с 40 мл водного раствора 2 н. соляной кислоты. Смесь фильтруют и твердый осадок кристаллиэуют из этанола. Таким образом получают 3 - P.бензамидоэтиламино - 1 - фенокси - 2 - пропанолгидрохлорид, с т.пл. 198- 199 С.

Пример 2. Смесь 0,75 г 2,3 - эпокси - 1феноксипропана, 25 мл и - пропанола,1,18 r ф - бензосульфонампдоэтиламинагидрохлорида и раствор 0,42 r бикарбопата натрия в воде нагревают с обратным холодильником 18 ч. Смесь вьшаривают досуха при пониженном давлении и остаток перемешивают с 25 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь промывают три раза 25 мл эфиРа каждый раз, и водную щелочную фазу нейтрализуют ледяной уксусной кислотой. Смесь экстрагируют три раза 25 мл этилацетата каждый раз, экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат добавляют к раствору 0,6 г щавелевый кислоты и 30мл этилацетата. Смесь фильтруют и твердый остаток промывают этилацетатом и кристаллизуют иэ ацетонитрила. Таким образом получают 1 - фенокси- 3-13 - бензолсульфо амидоэтиламино - 2 - пропанол оксалат т.пл, 135-137 С.

П р и м е Р 3. Смесь 1,5 г 2,3 - эпокси - 1

"феноксипропана, 50 мл и - пропэнола, 2,31 г феноксиацетамидоэтиламинагидрохлорида и раствор 0,4 г гидроокиси натрия в 5 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение

18 ч. Смесь выггаргзают досуха при пониженном давлении и остаток перемешивают с 20 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют три раза 20 мл этилапетата каждый раз и объединенные эксгракты сушат пад безводным сульфатом магния

О и фильтруют. Фильграт добавляют к раствору 2,5 r

576917 шивают с 20 мл, водного раствора гидроокиси нат- рия. Смесь экстрагнруют три раза 20 мл этнлацетата каждый раз и экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этнлацетата. Таким образом получают 1- фенокси - 3 - Pфенннаце тами дэтнламин - 2 - пропанол, т.пл. 124-125 С.

П р н м е р 5. Смесь 1,5 r 2,3 - энокси -1феноксипропана, 50 мл м - пропанола и 1,79 г р- (3- феннлурендо) этиламина нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь вьшарнвают до сухости при пониженном давлении и остаток перекристаллиэовывают из этилацетата. Таким образом получают 1 - фенокси - 3 - P - (3 - фенилуреидо) этиламино - 2 - пропанал, т,пл. 144-145 C.

Пример 6. Процесс, описанный в примере 1, повторяют, за исключением того, что используют в качестве исходных продуктов соответствующий 2,3эпок си - 1 - фе нокснпропан (или соответствующий 3- хлор- 1- фенокси - 2- пропанол) и соответствуииций P - карбоксиамидоэтиламин. Та. ким образом получают соединения, приведенные в табл. 1.

Таблица 1

ОСН CHOHCH ИНСН CH ИНС0%

Т,пл. С .

Метил

103-105

126-127

86-87

Ацетоннтрил

Э тилацетат

Н

Н

Этил и - Пропил

Э тилаце тат

125-126

95-96

125-126

Изопропил

То же и -Октнл

Н

Циклопропнл

133-135

138-139

182-183

Н

Н

Н

Циклопентил

Циклогексил

2 - Хлорфенил

211-212 а-Т

131-132

2 - Нитрофенил

2 - Метоксифенил

Н

Кислый оксалат

164-165

Этанол, Э тилацета т

2 - Диметиламннофенил

82-84

109-110

108-110

Эпщацетат

2- Циано -Н

Изопропил

То же

2- Нит- Н

Изопропил рощавелевой кислоты в 100 мл эфира. Смесь фильтруют и твердый остаток кристаллиэуют из ацетонитрнла.

Таким образом получают 1- фенокис - 3- P - феноксиацетамидоэтиламик- 2 - пропанолоксалат, т.пл. 131

133 С.

P - Феноксиацетамндоэтиламингидрохлорид, используемый в качестве исходного продукта, может быль получен по следующему способу.

Смесь 8,3г метилфеноксиацетата и 10,8мл этилендиамина нагревают до 90 С в течение 18 ч и затем охлаждают и перемешивают с 70мл воды.

Смесь фильтруют и фнльтрат выпаривают досуха прн пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, сушат над безводным сульфатом магния фильтруют и фильтрат подкисляют эфирным раствором соляной кислоты, Смесь фильтруют и твердый остаток перекристаллиэовывают из эта иола. Таким образом получают P - фенокснацетами доэтиламингидрохлорид, т.пл. 159-160 С., Пример 4. Смесь 1,5 r 2,3 - эпоксн - 1-феноксипропана, 50мл и - пропанола, 2,15 r Pфени ляцетамидэтиламингидрохлорида н раствор

0,4 г гидроокиси натрия в 5 мл воды нагревают с обратным холодильником 18 ч. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток переме- .

Раство итель к исталлизацин

Э пшаце тат

Гидрохлоридацетонитрил

Гидрохлоридацетонитрнл

Этилацетат/петролейный эфир

576917

Продолжение табл. 1.

Изобутил

114-115 грег.

Бутил

Кислый ок салат

167-168 н - Пентил

Этил

Изопропил

Изопропил

То же

2- Хлор 4- метил 119-120

2 - Хлор 6 - хлор 152-153

Э тина цетат

Ацетонитрил

2- Нитро 4- метокси 122-124

Этилацетат

Метил

121-122

124-126

137-138

Этилацетат

Бензилоксифе пил

Ацетонитрил

Ацетонитрил

4- Изопроцил

3,4 — Дибенэилоксифенил

Н

Гидр охлорид

223-224

Трифторметил

106-108

107-109

4 - Оксифенил

Кислый оксалат

152-154 (гО

Этанол

2,5 - Диоксифенил

Полуок салат

195-197

Этанол/вода

3,4 - Диоксифе178-180

Этанол вают досуха при пониженном давлении. Остаток затем растворяют в 200 мл этилацетата и раствор добавляют к раствору 2,4 г щавелевой кислоты в смеси 250 мл ацетона и 250 мл этилацетата Смесь фильтруют и твердьй остатггк кристаллиэуют из

55 этанола. Таким образом получают циклопентакарбоксамидоэтиламиновую кислую щавелевокислую соль. т.пл. 164-165 С.

Подобным образом можно получить иэ соответствующих метилового илн этилового эфира и эти60 ленлиамнна амины, приведены в табл. 2.

2- Циано- Н

2- Хлор Н

2- Метил Н .2 Метокси Н

3 ° Циан Н

Н Н

2-Бензил Н окси

Многие из P - карбоксамидоэтиламинов, используемые в качестве исходных продуктов, являются новыми соединениями, и могут быть получены способом, подобным способу получения Р

- циклопентанк арбоксамидоэтиламина.

Смесь 12,8 г метанциклопентанкарбоксилата и

26,6 мл этилендиамина нагревают при 90 С в течеwe 18 ч и затем охлаждают и перемешивают с

100 мл воды. Смесь фильтруют и фильтрат выпариваюг досуха при пониженном давлении, Остаток эксграпгруит 50мл толуола и экстракт выпари101-102

96-97

129-130

120-122

142-143

Этанол

Э тилацетат

Эпглацетат/петролейный эфир

Этилаце тат

Этила цетат

Ацетонитрил

Этанол

Этилацетат/петролейный эфир

Этнлаце тат

576917

Таблица 2

% COSH -СН СН ИН

T. пл,, С Раствори тель к ристаллизацин

Соль н- Октил

Гндрохлорид

Кислая щавелевокислая

217-221

Этанол

Этанол

147-149

Кислая щавелевокислая 154-155

Этилацетат

Этанол/этилацетат

Этанол

Гндрохлорид

164-166

163-164

Кислый оксалат

2 - Диметиламинофеннл

Дигидрохлорид

Этанол

Кислый оксалат

Этанол

Щавелевокнслая

Э танол/этилацетат

Этанол. Щавелевокислая

Э танол/этилаце тат

Э танол

Щавелевокислая

Щавелевокислая — Пентил

Свободное основание

142

Свободное основание

118-120

Ф- Бензнлоксифенил

Толуол

3,4 - Дибензилоксифенил

Свободное основание

128-130 Этанол

Пример 7. Процесс, описанный в примере 2, повторяют за исключением того, что используют в качестве исходных продуктов соответствующие 2,3- эпокси - 1 - феноксипропан и P - сульфонамидоэтиламин. Таким образом получают соединения, описанные в табл. 3.

Таблица 3

-0CH CHOHCH NHCH СН NHSO Я

Т,пл., С

Ацетонитрил

Метанол

Метанол

Этанол

Этанол

Ок салат

181-183

Изапропил

166-169

87-88

Этанол

4 - Хлорфенил н - Пропил

Цнклопропил

Циклогексил

2 - Хлорфенил

2 - Метоксифенил н - Пропил

Изопропил фзобутил рег. Bye

2 - Нитрофенил

Метил

3 - Нитрофенил

4- Толил

220-221

133-134

120-121

130-131

100-102

188-189

186-188

155-156

166-167

145-148

Растворитель кристаллизации

Этилацетат/петролейный эфир

576917

Продолжение табл. 3

Т.пл., С

Растворитель кристаллизации

2 - Пиано Кислый щавелевокислый моногидрат (с разложением)

136-138

Этанол

4 - Аминофенил

Оксалат 158-160 Этанол (с разложением) Полуоксалат 223-225 (с разложением) 3- а мино-4- метил5- нитрофенил

Этилзцетат -М21 Н

-СН2СН2ИН2

Этанол

Кислая щавелево166-167

145-147

Изопропил и - Пропил кислая

Кислыи оксалат полугидрат

Этанол

3- Амино- 4- метил5 - Нитрофенил Гидрохлорид

222-225

Этанол

Пример 8.Процесс, описанный в примере 4, . - эпокси- 1- феноксипропзн и Р- карбоксиамидоповторяют за исклк .гнием того, что используют в 45 этиленамнн. Таким образом получают соединения, качестве исходных продуктов соответствующий 2,3- приведенные в табл. 5.

Таблица 5

0СН СНОНСН NHCH СН ЙНСО-У-Я

Растворитель кристаллизации

Т.пл., С

Ацетонитрнл

Этилацетат

119- 120

137- 138

112-113

4- Хлорфеннл

2 - Хлорфеиил

-СН,—

-CH

Э тилзцетат/петролейный эфир

P - Метансульфонамидозтиламин, используемый в качестве исходного продукта, можно получить следующим способом.

Метансульфонилхлорид (5,7 r) добавляют по каплям в течение 10 мин в холодный раствор 30 г этилендиамина в 100 мл воды и смесь перемешивают в течение последующих 30 мин и затем нейтрализуют 4,2 r бикарбоната натрия. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток экстрагируют три раза 200 мл кипящего ацетонитрила каждый раз. Объединенные экстракты сушат нзд безводным сульфатом натрия, выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток растворяют, в 90 мл этилзцетата. Раствор добавляют к раствору 6 г щавелевой кислоты в 100 мл этилацетата, смесь фильтруют и твердый остаток промывают этилацетзтом. Таким образом получают 2метансульфонамидоэтнламиновой кислоты щавелевокислую соль, т.пл. 170-174 С (с разложением.)

Другие новые P - сульфоноамидоэтиламины, которые можно получить подобным образом, при ведены в табл 4.

Таблица 4

57 69 l 7

14

Продолжение табл. 5

Т.пл., С

Y и

4 - Хлорфенил

Фенил

-СН О Н

-СН СН СН О- Н

163-164

Метанол

Этилацетат/петролейный эфир

89-91

Этил

87-88

Н.о.

-СН О

Кислый оксалат

128-129

Кислый оксалат

l135- l37 (с разложением) — CH20Метил

3танол

-СН,Н

Этилацетат

Этилацетат

-СНН

-СН,Этилацетат

-сн2 - Циано

Ацетонитрил

Этилацетат

-СН2- Хлор

-С(СНз),О Н

Кислый ок салат

172-174

Кислый оксалат 156 — 158

4 - Хлорфенил

2- Метоксифеиил

Этанол

Ацетонитрил

-СН О

С2Н5

- С-ОI сн

Ацетонитрил

Ок салат

112-113

P — Карбоксамидоэтиламины, используемые в качестве исходных продуктов, можно получить способом, подобным описанному во второй части примера 6. Эти амины приведены в табл. 6.

Таблица 6

Р -Y- СОК НСН2СН2МН2

4 - Хлорфенил- СНз - Гидрохлорид

194-196

Этанол/этилацетат

2 - Хлорфенил- СНз- Гидрохлорид

162-163

Этанол

Этилацетат

Фенил-СНз- СнзГидрохлорид

Этанол/этилацетат

134-137

4- Хлорфенил- ОСНп - Хлорфеиоксиацетат

147-148

Ацетонитрил

Фенил-ОСНз СН2СН2Гидрохлорид

137-140

Аце тони трил

Метил-ОСН>Кислый оксалат

137-138

Этанол

2-Нитрофенил

4 - нитрофенил4 - Метоксифенил

2 - Хлорфенил

2 -хлорфенил

130-131

135-136

122-123

120-122

144-146

Растворигель кристаллизации

Этилацетат/петролейный эфир

Этанол

576917

15

11родолжение табл. 6 и - YСоль

130-140

Толуол

98-100

Ацетонитрил

Таблица 7

ОСН СНОНСН йНСН СН КНСОННЯ

Д

Т. пл.,1, С) Растворитель кристаллизации

Этилацетат н- Бутил

Аллил

Эти лацетат

Этилацетат

Этилацетат

4- Топил

4 - Метоксифенил

Фенил

Фенил

Фенин

Ацетонитрил

Ацетонитрил

То же

2- Хлор

2- Нитро

2 - Метил

2- Циан и- Бутил н- Бутил

2- Хлор

2- Метил

2- Циан н- Бутил

Этанол

Этилацетат

156.157

126-128

Кислый оксалат

165-167

2- Циано

2 - Аллилокси

Воднътй этанол

2- Ацетил

Водный этанол

Кислый оксалат полугидрат

179.181(разл.) 2 ° Винил

147-149

139. 140

Ацетонитрил

Ацетонитрил

Изопропил

Mi ГИЛ

2- Циано

2 ° Пиано

4 - Метоксифенил- СНэ Свободное основание

4- Хлорфенил -OC(CHq) q Гидрохлорнд

p — Оксиацетамидоэтиленамин,используемый в 1о качестве исходного продукта, можно получить при нагревании 2 - оксиметилим.дазолина (т.пл. 87-88 С, полученного иэ этилгликолята и этилендиамина) с обратным холодильником с водой в течение 15 мин.

Пример 9. Процесс, описанный в примере 5, аствори

Т.пл., С, „цталлнэвцни повторяют за исключением того, по в качестве исходных продуктов используют соответственно

2,3- эпокси - 1 - феноксипропан и P - урендоэтиламин. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 7.

116-117

131-132

147-149

126-128

157-158

159-161

160-161

155-156

149-150

136-137

145-147

576917

Продолжение табл. 7

Раство итель

P кристаллизации

То же о- Толил. о - Метоксифенил о - Хлорфенил о - Нитрофенил

Таблица 8 я ннсоян сн сн нн

Этил

Изопр опанол/этилацетат

Этанол/ацетонитрил

122-124

146-148

Гидрохлорид

Кислая оксалатная

Изонропил соль

Аллил

128-130

234-236

104-106

Гидро хлорид

Гидрохлорид

Изопропанол

4 ° Толил

Этилацетат (Свободное основание) 4 - Метоксифенил

Этилацетат

Пример 10. Процесс, описанный в приме- щий 2,3 - зпокси - 1 - феноксипропан и,соответре 5, повторяют эа исключением того, mo исполь- ственно карбоксамидоалкиламин. Таким образом зуют в качестве исходных продуктов соответствую- i получают соединения, приведенные в табл. 9.

Таблица 9

ОСН СНОНСН Nk-А-XHCOY-

R" У

Т. пл., С

Растворитель кристаллизации

Иэопропил Прямая

- (СНз) 4Н

Кислый оксалат

128-130

Ацетонитрил

Прямая (СИз) е

Кислый оксалат Ацетонитрил

111-113

-СНСН2 сн

Фенил

-СН124-126

Э тилацетат

2 - Циано

2 ° Циано

2 - Циано

2 - Циано

P - (3 - и - Бутилуреидо) этиламин, используемый в качестве исходного продукта, можно получить следующим образом.

Раствор 22,6 мл и - бутилизоцианата в 50мл хлороформа добавляют по каплям в течение 45 мин к раствору 26 6 мл этилендиамина в 50 мл хлороформа, который охлаждают до - 10 - 0 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в

150 мл толуола и смесь вьптаривают досуха. Оста151-152

152- 153

143-144

125-126 ток растворяют в 50 мл этилацетата и раствор добавляют к раствору 12 4 r щавелевой кислоты в

100 мл .этилацетата. Этнлацетат удаляют с помощью декантации и остаток растворяют в 50 мл ацетонитрила. Смесь фильтруют и твердый осадок перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают P - (3 - и - бутилуреидо) этиламиновую кислоту щавелевокислую соль, т.пл. 138-139 С.

Другие новые P - уреидоэтиламины, которые можно получить подобным образом приведены в табл. 8.

576917

Продолжение табл. 9 растворйТепь к исталлизации

-1нсн2Снз

124-128

-СН,Э тилацетат

2- Пиано

Иэопропил Прямая н - Пентил Прямая

Изопропнл Прямая

124-126

102-103

То же

То же

94-95 (СНз) 3

-(СНз)а н- Пентил

85-86

Прямая — СН—

115-117

-Фенил

2- Нитро

Фенил

-CHCH—

СН3

-СН—

102-105

2- Алкилокси

25 т.пл. 153-154 С после перекристаллиэации из смеси этанола и этилацетата); из этилацетата и 1,6 - диаминогексана 6 - ацетамидогексиламин, т.пл. 123-130 С/0,13 мм рт.ст.

1 - метил - 2 - (фенилацетамидо) этиламнн, используемый в качестве исходного продукта, можно получить по следующему способу.

Смесь 32,8г этилфенилацетата и 44,4г 1,2диаминопропана нагревают прн 90 С около 18 ч. и затем растворяют в 100 мл толуола. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток расэзоряют в 100 мл ацетонитрила н 200 мл эфира и смесь фильтруют. Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и затем перемешивают со смесью 10мл водного раствора 2 - гидроокиси натрия и 20 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, Смесь зкстрагируют 4 раза

S0 мл хлороформа каждый раз, объединенные экстрактъ сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Остаток растирают с эфиром и петролейным эфиром (т.пл.60-68 С) и смесь фильтруют. Твердый остаток промывают петролейным эфиром (т,пл. 60-68 С) и таким образом получают 1 - метил

° 2- (фенилацетамид) -зтиламин, с т.пл. 46-48 С.

Можно подобным же образом получить: из зтилизобутирата и 1,2 - диаминопропана 1. метил° 2-изобутирамидозтиламин, т.ил, 106 С/0,3 мм рт,ст. (кислый оксалат т.пл. 141-143 С после кристаллизации из смеси этанола и этилацетата); из зтилгексаноата и 1,2 ° дианопропана 1

-метил - 3 - гексанамидоэтиламин, т.пл. 136 С/

10,15 мм рт.ст.; иэ метилизобутирата и 1.3 - диаминопропана у - изобутирамилопропиламин с т.пл. 120-122 C/0,2 мм рт.ст.; из зтилизобутира1а и 1,4 - лиаминобутана 4 - изобутирамилобуищамин (гилрохлорил, ЗО

Пример 11, Смесь 2,5 r 1 - n - бенэилоксифенокси - 2,3 - эпоксипропана, 1,79 r P - (3-фенилуреидо) этиламина и 20 мл иэопропанола нагревают с обратным холодильником около Зч. н затем охлаждают и вынаривают досуха при пониженном давлении. Осадок суспендируют в уксусной кислоте и встряхивают около 30 мин в присутствии

30% палладия на активированном угле в качестве катализатора и в атмосфере водорода, при комнатной температуре и атмосферном давлении, до тех пор пока не будет абсорбировано 255 мл водорода.

Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток растворяют метаноле, Раствор щавелевой кислоты в эфире добавляют и смесь фильтрутот. Твердый остаток перекристаллиэовывают иэ смеси метанола и эфира и, таким образом,,получают 1 - n - оксифенокси - 3 - P. (3 - фенилуреидо) этиламин - 2 - пропанол полуоксалат, т.пл. 164-165 С.

Процесс, описанный выше, повторяют за исключением того, что применяют в качестве исходных веществ 1 - бенэилоксифенокси - 2,3 - зпоксипропан (полученный обычным способом иэ соответствующего бенэилоксифенола и эпихлоридгидрина) и соответствующее P - замешенное зтиламиновое производное (полученное, как описано выше), и таким образом получают соединения, описанные в табл. 10.

576917

21

Таблица 10

НО

ОСН2СНОН СН2МНСН2ЦНСО-™

2Фенил - NHЭтанол

Основание

154

4Этанол/эфир

Этанол

149

Полуок салат

Ок салат

4 °

Метокси - (;H

199

4Этанол

Фенил

145-146

Аце тат

Фенил- СНз

Изопропил

Иэопропил

Полуок салат

Основание

110

Этанол

Зтанол

32168-170

Кислый оксалат

Ацетонитрил

H0.

ОСН СНОНСН ИНСН СН ННОГО Я

Полуоксалат

4Фенил

158-159

Метанол

3Этанол

Оксана т гидрат

4Оксалат

119,5-120 Этанол (с разложением) 1 . (n - Оксифенокси) - 3 - 7 - изобутирамндопропиламнно - 2 - пропанол нолуоксалат, полуттптрвт, имеет т.пл. 179-180 С (перекристанлизованный из смеси метанола и эфира) .

Пример 12. Смесь 5,12 r 1 - м - бензилоксифенокси - 2,3 - эпоксннропана, 5,38 г и - бензил - й- P - (3 - фенилуреидо) этиламина и 50 мл изопропвнола нагревают с обратным холодильником око. ло 17 ч, охлаждают и выпаривают досуха прн пониженном давлении. Остаток растворяют в ук45 сусиой кислоте и встряхивают около 19 ч в присутствии катализатора - 30 o палладия на активированиом угле, в атмосфере водорода, при комнатной температуре и атмосферном давлении, пока не абсорбируются 830 мл водорода. Смесь фильтруют, 50 фильтрат выпаривают досуха и остаток растворяют в этаноле. Добавляют раствор щавелевой кислоты в эфире, смесь фильтруют и отвердый остаток перекристаллизовывают иэ воды. Таким образом получают 1 - м - оксифенокси - 3 - P - (3 - феннлурендо)

55 этиламино - 2 - пропанол полуоксалат полугндрат, т.пл. 145- 146 С.

Процесс, описанный выше, повторяют эа исключением того, что используют 1 - (3,4 - дибензилоксифенокси) - 2,3 - эпоксипропан вместо 1 - м60 бенэнлоксифенокси - 2,3 - эпоксипропана. Таким образом получают l - (3,4 - диокснфенокси) 3 - Р-(3 - фенилуреидо) этиламино - 2 - пропанолполуоксалат, т.пл. 122 С, с разложением (крнсталлизован иэ изопропанола) . и - Бензил- й- P- (3- феннлуреидо) этиламнн, испольэуемьгй s кKа ч е с т ве и с хxоoд но0г о o п0рpо0д у кKт а, мо жет быть получен следующим способом.

Бенэальдегид (13 r) добавляют по каплям в неремешиваемый раствор 20г N - P - (3 - феиилурендо) этнламнна (20 r) в 100 мл этанола при

5 С. Смесь перемешивают около 1 ч при комнатной температуре, добавляют 200мл этанола и смесь снова перемешивают и охлаждают до 5 C. При этой температуре порциями добавляют 5 г боргидрнда натрия и смесь перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют водный раствор уксус- . ной кислоты для разрушения избытка боргидрида натрия, смесь выпаривают досуха при пониженном давле. нии и остаток суспендируют в водном растворе гидроокиси натрия. Суспензи ю экспрагируют эгилацегатом и экстракт затем встряхивают с водным раствором 2н. соляной кисЛоты. Смесь фильтруют и гверць1й оста1ок

576917

23 повторяют за исключением того, что используют в качестве исходных продуктов соответствующий 2,3-эпокси - 1 - феноксилропан - P - карбоксиамидоэтилв мин. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 11.

Таблица 11, ОСН СН ОН СН К НСН CH NH СОМ

Трет. буги л

Трет. бутил

152-154

165-166

112-113

119-120

Изопропил

Изонропил

Этилацетат ший 2,3 - эпокси - 1 - феиоксипропан и соответственно P - сульфонамидоэтиламин. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 12.

Таблица 12

1- Нафтнл

Оксалат

199-201

153-155

Вода г-То л

Этанол

Пример 15. Гпособ, описанный в примере 5, повторяют за исключением того, что в качестве исходных продуктом используют соответственно

Таблица 13

Оснаснонсн КНСН сн2ннсрцня

Аце тони трил

Ацетонитрил

156-158

108-110

Циклогексил

Н феноксипропан и P - амидоалкиламии. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 14и 15, промывают водой и этилацетатом и сушат. Таким образом получают N - бензин- P - (3- феиилуреидо)этиламин гидрохлорид, т.пл. 165-166 С.

Пример 13. Процесс, описанный в примере 1, 2- Пиано

2- Нитро

2- Аллнл

2 - Аллилокси

Пример 14. Процесс, описанный в примере 2, повторяют эа исключением того„что используют в качестве исходных продуктов соответствуюПример 16. Процесс, описанный в примере 5, повторяют за исключением того, что в качестве исходных продуктов используют 2,3 - эпокси - 1

Ацетонитрнл

Ацетоннтрил

Этнлацетат/циклогексан

2,3 - эпокси - 1 - феноксипропан и P - урендоэппь амин. Таким образом получают соединения, привечрые в табл. 12

576917

Таблица 14

2 Я Й

CIH3

ОСН СНОНСН ИНСНСН NH-X-У-R

2 R

Т,пл., С

-Х- УРастворитель кристаллизации

3- Метил

-сосн

Кислый фумарат

87-90

Ацетоннтрил

-СОСН, -сосн

- СОСН2

3- бром

2- нитро

3 - Метокси

118-119

98-101

Этилацетат

Толуол

Этилацетат

Кислый фумарат

85-90

Масло

- 802

- C0NHМасло

Таблица 15

25 г

0СН CH0HCH NH-А-КН-X-Y-М

2. 2

-с(сн ) сн-С (Снз) 2СН2(СН2) 12

Изопропил

-СОСН, Фенил

-$02

86-87

Этнлацетат

Соединения, выделение только в виде масла, очищают с помощью тонкослойной хромотографии и их структуру определяют спектром протонного магнитного резонанса.

Различные P - амидоалкиламнновые производные, используемые в качестве исходных продуктов, можно получить по методике, описанной во второй части примера 10. Те, которые охарактеризованы, можно получить следующим образом: из - 2 - нитробензолсульфонилхлорида и 1,2днаминопропана — 1 - метил - 2 (нитробензолсульфонамидо) этиламин, т.пл. 178-179 С после перекристаллизации из этанола; иэ этилбутирата и 1,2 - диамино - 2 - метилпропана — 1,1 - диметил - 2 - изобутирамидоэтиламин

Фенил

2 - Хлорфенил

Фенил

2 - Ннтрофенил

Н- Бутил (гидРохлорнд> т.пл. 269-270 С после перекрнстал. лизации из этанола); из этилфенилацетата н 1,2 - диамино - 2-метилпропана - 1,1 - диметил - 2 - фенилацетамидоэтиламин (гидрохлорид, т.пл. 268-270 С после пе45 рекристаллизации из этанола); из бенэолсульфонилхлорида и 1,12 - диами. нододекана — 12 - бенэолсульфонамидодениламин, т.пл.77-80 С после перекристаллиэации иэ смеси этилацетата и петролейного эфира.

50 Пример 17. Процесс, описанный в примере 11, повторяют за исключением того, что соответствующий P - замещенный этиламин используют вместо P - (3 - феннлуреидо) этиламина. Таким образом получены соединения, приведенные в

55 табл. 16.

576917

Таблица 16

Т. пл., Растворите ль кристаллизации

-сн сн—

Эта пол

СНз — сн-сн.— C0

Вода

Водный этанол

-СН,-СН1Полуок салат

189

Ок салат. — СН СН.

so„Метил

Водньй этанол

-сн сн—

-СОИН— л-Топил

Полуок салат четверть гидрат

Метанол/вода

Эфир

— CONH—

Изо пропил

Этанол/эфир

-СНа СНг— и-Бутил

-CONH-CONHЭтанол/эфир л-Бутил

-СН,СН,—

Этанол/эфир

-СН,СН,—

- ONH

Циклогексил сн1снз

Этанол/эфир

-СН,СН,—

Ацетат

109-111

-CONHо-Топил

-СН,СН,—

-СН, СН,--C0NHо- Метоксифенил

Этанол л- Метокси- -СОМЧ— фенил

Цыт- Бутил -CONHНО. -ОСН СНОНСН NH-А-71Н-Х-Y-%

1, Полуоксалатчервертьгнд

213

Полуок салат четв ертьгидрат

220 (с разложением) Полуок салат полугидрат

192 — 193 (разложение) Гидро хлорид дигидрат

151 — 152

„ Гидрохлорид полугидрат

117

Гидро хлорид тетрагидрат

145 — 150

Полуоксалат . полугидрат

180-181

Ок салат полугидрат

133-135 (разл.) Оксалат, сескиви гидрат 68 — 71 (раз л.) Петролейный эфир (т.кип.

60-80 С) 576917

Продолжение табл. 16 створитель кристаллизации

Т.нл., С

-Х- Y-CONHПолуоксалат

215

Этанол

2,4-Диметилфе пил — C0NH— — сн сн—

Ацетат, четвертьгидрат 133-135

Изопропанол

1-Наф тип

-СОНН—

-сн снПолуок салат гидрат 159-162

Этанол

4-Бифенилил — CОNH—

-СН, СН, Полуоксалат полугидрат 211 (разл.) Метанол

Оксалат (гигроскопичный) Метоксиметил — C0NH—

-сн сн

Этанол/ эфир н-БутилоксикарбонилМетил

-CONH—

Оксалат (, гигроскопичный — сн сн— азиз

-00I4—

Метил

Полугидрат оксалата 181 — сн2снз—

Метанол сн

-50 82

Метил

Полугидрат полуоксалата

171-172 (разложение,) -сн сн

Этанол Таблица 17

ОСН2СИОНСН2КК-СН2CH21ltH "Х Y Я

Этанол

Ок салат полугидрат

127-130

- Окси

-СОин4- Окси

3 - Метокси

Изопропаноп/метанол

Изопропил -СО4- Окси

3- Окси

Изопр -Са

Этанол

3- Окси

4- Окси

iH3

С -СН

2 снз

Пример 18. Процесс, описанный в примере 12, повторяют за исключением того, что используют в качестве исходных продуктов соответствующий 1 - бензилоксифенокси - 2,3 - зпоксипропан - и - бензил -й-P - аминоэтнламин Таким образом получают соединения в табл. 17.

Полуок салат, . четверть гидрат . 167-168 (с разложением) Полуоксалат

168 (c разложением}

-Нолуок салат полугидрат

148-149

576917

Продолжение табл. 17

Раств орите ль кристаллизации

T,пл. С

Фенил

4- Окси

О2

3 Окси

Этанол

Оксалат

117-119

ВОз

3 ° окси

4- Окси

Оксалат

134 (с разложением) Изопропанол

Фенил

4- Окси

3- Оксиметил

135-137

Метанол/эфир

Фенил

-СОИ- НЧетвертьгидрат кислого ок салата

3- Окси

5- Окси

Изопропил

3- Окси

N - Бензил - И - P - аминоэтиламиновое производное, используемое в качестве исходного продукта можно быть получено по методике примера 12 из бенэальдегида и р - амииоэтиламина. N - Бензил - ИР - изобутирамидоэтиламин гидрохлорид имеет 25 т.пл, 197-199 С и И - бензил- И - p- бензолсульфоно тмидоэтиламингидрохлорид имеет т.пл. 173-17 5 С,:

11 р и м е р 19. Процесс, описанный в примере 12, повторяют за исключением того, что используют в качестве исходных продуктов 1 и .бензилоксифенокси - 2,3 - зпоксипропан и И-бензил N - (1 - метил - 2} 3 - фенилуреидо) этиламин. Получают 1 - n - оксифенокси - 3 - (1-метил - 2 ° 3 - фенилуреидо) этиламино - 2-ироианол, охарактеризованный как гидрат оксалата, 35 т.пл. 81 С (с разложением} после перекристаллизации из этанола, N - Беизил - И - (1 - метил ° 2 - (3

-фенилуреидо) 1 зтиламин, используемый в качестве исходного продукта, может быть получен следующим образом.

Смесь 50г этилфенилкарбамата и 105 г 1,2.диаминопропана нагревают при 125 С около 17 ч и охлаждают, избыток амина удаляют выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяют в этнлацетате и раствор промывают насьпцениым рассолом, сушат и выпаривают досуха, Осадок . растирают с толуолом и таким образом получают в виде твердого остатка 1 - метил - 2 - (3

-фенилуреидо) этиламин, который используется без дальнейшей очистки.

605 г бензальдегида и 10 r указанного выше амина конденсируют и продукт восстанавливают в условиях, описанных в примере 12. Таким образом получают N - бензил - N - 11 - метил - 2 - (3- фенилуреидо} j этиламин, т.пл. 118-120 С после иерекристаллизаиии из изоироианола.

Пример 20. Смесь 44,4 г i,2- waw vonponaна и 17.6 r этилаиетата нагревают с обрапгым холо5 - Окси Гидрохлорид масло дйльни ком около 48 ч. и затем дистиллируют; фракции, имеющие точку кипения 112-113

U,35 мм рт. ст. собирают, Этот продукт раство. ряют в апетонитриле (200 мл) и добавляют эфирный раствор хлористого водорода. Смесь фильтруют и таким образом получают в виде твердого осадка смесь гидрохлоридов N - (2- амин- ) - метил) ацетамида и N - (2 - аминопропил} ацетамида.

Бензолсульфонилхлорид (8,8 r) добавляют по каплям в течение l ч к перемешиваемой в указанной смеси 7,5 r гидрохлоридов 50 мл воды и 8,4 г бикарбоната натрия; смесь перемешивают при комнатной температуре около 18 ч затем дважды экстрагируют хлороформом (50 мл каждый раз), Объединенные хлороформные экстракты сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток нагревают с обратным холодильником с 5 н. водным раствором соляной кислоты (50 мл) около

18 ч. Смесь охлаждают, промывают 50 мл хлороформа и затем вьшаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают в виде твердого осадка смесь гидрохлоридов N - (2аминопродил) бензолсульфонамида и N - (2

-амино - 1- метилэтил) бензолсульфонамида.

Смесь 2,5 г указанных гидрохлоридов, 40 мл нпроцанола 0,84 г бикарбоната натрия и 1,5 r 1- . фенокси - 2,3 эпоксипроиана нагревают с обратным холодильником около 18 ч, охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха ири пониженном давлении. Осадок экстрагируют три раза хлороформом (30 мл каждый раз) и комбинированные экстракты сушат и выпаривают досуха. Остаток хрома тог ра фир уют на силикагельных пластинах (20 см х 20 см х,5 мм) с применением объемной смеси хлороформ, метанол- 4:1 в качестве проявляющего растворителя, и с каждой пластины удаляют лой, имеющий значение Rf=0,5 и экстрагируют метанолом. Метаиольный экстракт выпаривают до5769 I 7

33 суха и остаток повторно применяют на подобных пластинах, Пластины проявляют смесью (объемной) хлороформ: метанол - 9:1 и снова проявляют:

6 раз этим растворителем, Получают два отдельных слоя, имеющих значения Rf0,,33 и 0 37, Эти слои разделяют и экстрагируют метанолом. Метанольный экстракт слоя, имеющего Rf 0,33, выпаривают досуха и остаток растворяют в 10 мл этилацетата и добавляют к раствору 0,4 г щавелевой кислоты в

10 мл этилацетате. Смесь фильтруют и остаток перекристаллизовывают из ацетон