Способ получения пирролиловых соединений или их солей

Способ получения пирролиловых соединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

и svwzs

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскин

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 15.09.75 (21) 2003379/2170861/04 (23) Приоритет 07.03.74 (32) 09.03.73 (51) М. Кл. С 07 0 207/32

С 07 С 91/18

Государственный накнтет

Совета Министров СССР по делам иэооретеннй и открытий (31) 3518/73 (33) Швейцария (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень № 38 (53) УДК 547.744(088,8) (4б) Дата опубликования описания 22.!1.77

Иностранцы

Кнут Егти, Франц Остермайер (Швейцария) и Херберт Шретер (ФРГ}

Иностранная фирма

"Циба — Гейги АГ" (Швейцария) (72) Авторы изобретения (71) За,живитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛИЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения пирролиловых соединений, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Гидролиз оксаэолидинов и оксазолидинонов в 5 органической химии известен (11.

Ру - С Н4 -ОСН СН СН !АЙ%1

О где Ру и R, указаны выше, У вЂ” карбоннл или остаток альдегида с 1--7 атомами углерода, l0 или его соль подвергают гидролизу и целевой продукт выделяют в виде основания или соли, причем в случае У вЂ” остаток альдегида, гидролиэ обычно ведут в кислой среде, а в случае У— карбонил, в щелочной среде.

Рт -С Н4-ОСНзСН -СК КНЯ!

ОН

Использование известного способа применительно к 5 - (пирролилфеноксиметил) - оксазолидинам позволило получить новые пирролиловые соединения, обладающие ценны ми фармакологическимии свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения пирролиловых соединений обшей формулы I где Ру — 1 лирролил, возможно замещенный одно- или двукратно низшим алкилом с1 — 4 атомами углерода, R> — водород нли алкил с 1-7 атомами углерода, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы IT

Низший алкнл R> содержит преимущественно до 7 атомов углерода прежде всегодо4, например разветвленный или неразветвленный, в любом положении связанный бутил, амнл, гексил или гептил, в частности и - пропил, этил и прежде всего метил, изопропил и трет - бутил.

Заместители низшего алкила связаны с 1 пирролилостатком, в особенности в положении 2и/или 5 и представляют преимущественно метнльные группы.

576925

Особое значение имеют соедш .::,.!я фир !у.:;, где Ру-моно- И1п! ди-низший алки.1;Ipoв.;,ë„i!. !пирролил, Н! - водород или низший а:1кил, Прежде acего необходимо отмет111 ь c:1,.:1!1;CIHIH формулы 1, где Ру — 1 - !и!рролил, метил - 1 .пирролил или димеп!л - 1 - пиррол11л, и — водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, и особенно Ру — 1 - пирролил, 2,5 - димстил ° 1 - пирролил и AIиэопрапил или трет - бутил.

Гидролиз осуществляют известным способом в присутствии гидролизующих средств, например кислых средств — водной минеральной кислоты, такой KRK серная или галогенводородная, или органической KHcJToThi, iraiipHMep, подходящей карбоновой кислоты, такой как а - галогеналканкарбоновая, например трифтор- или хлоруксусная, органической сульфокислоты, например бенэол- HJTif TQJTy олсу!1ьфокис11оты; HJIH KIlcJIblx

HOHOO6MeHIBlKOB, HJiH в ирисуTCTBHH средств, налример гидроокисей шелошых металлов, например гидроокиси натрия.

В зависимости от условий способа и применяемых исходных веществ получаьзт целевые вещества в свободном виде или в виде солей, Так, можно !1элучить основные, нейтральные HJHr смешанные соли и в соответствующем случае и их геми-, моно-, сескви- HJIH полигидраты. Соли полученных соединений могут быть rie еведепы известными приемами, в свободное основание, например, при применении ocHoBIIE>rx средств, таких как щелочи или иопообменники. Полученные свобод. ные основа1шя могут образовать соли с органи. вескими или IгеорГаничес1з!ми кислотами. Для получения солей применя1от такие киа!оты как галогенводородные, серная, фосфорные, азотная, хлорная кислоты, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, „!о !очная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, маJIeHIioIrasI, oKc»малеиноeasi фумаровая, бензойная, антраниловая, л - оксибензойная, салициловая, эмбоновая, метан-, этан-, циклогексан-, оксиэтан-, этилен-, галогенбензолтолуол-, нафталинсульфокислоты или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргипии. Зти и другие соли, например пикраты, могут служить и для очистки получе1шых свободных основа1п1й, причем свободное соединение переводят в сопи, которые отделяют и снова освобождают основание из солей.

Исходные" соединения формулы I I можно получить взаимодействием фенола формулт

Ру — Ph — ОН с S - хлорметил - 3 - изопропил - 2-фенилоксазолидоном в диыеп11!форы амиде.

В следующих примерах температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1, 2г сырого 3 - изопропил - 2фенил - 5 - (о - (пиррол - 1 - ил) фенилоксиметил)° оксазолидина растворяют в 20 мл этанола, прибав1д ют 20 мл 2 и. соляной кислоты и выдерживают лри комнатной температуре 2 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в

20 мл воды и отфильтровывают нерастворившийся остаток. Фильтрат экстрагируloT 20 ыч эфира и водную фазу подшелачивают 5 FIJI концентрированного раствора едкого натра. Экстракцией 50 мл эфира получают сырой 1 - изопропиламино - 3 - (о-(пиррол - 1 - ил) фенокси) - 2- пропанол, который после перегонки и кристаллизации из эфира плавится при 80 — 81 . Выход сырого продукта 36% от теоретического, Исходный продукт получают следующим образом, К 4,8г о - (пиррол - 1 - ил) фенола, Е5 растворенного в 50 мл диметилформамида, прибавляют порциями 20 — 30 при перемешивании 1,3 г о суспенэии гидрида натрия и перемешивают при 40 в течение 1 час. После прибавления 8,6г 5 - хлорметил - 3 - изобропил - 2 - фенилоксазолидина

20 реакционную смесь выдерживают в течение 1 сут при перемешивании при 120 . Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в

100 мл эфира и раствор промывают 30мл воды.

Остающийся после упаривания эфира в виде тем25 ного масла 3 - изопропил - 2 ° фенил - 5 - (о-(пиррол - 1 - ил) феноксиметил) - оксазолидин применяют дальше без очистки.

Пример 2, Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:

ЗО из 3- трет- бутил- 2- фенил - 5- (о- (пиррол-1 - ил) феноксиметил) - оксазолидина 1 - трет-бутиламино - 3 - (o - (пиррол - 1 - ил) фенокси) - 2пропанол в виде бесцвет1!ого масла, которое перегоняется при 130 — 140 С/0,04 мм рт. ст., выход

37,5% от теоретического, продукт образует с половиной эквивалентного количества фумаровой кислоты нейтральный фумарат, который после перекристаллизации из метанола плавится при

203-204 ;

4о из 3 - изопропил - 2 - фенил - 5 - (4 - (пиррол-1 - ил) феноксиметил) - 2 - фенилоксазолидина 1- изопропиламино - 3 - (4 - (пиррол - . 1

-ил) фенокси) - 2 - пропанол, гидрахлорид которого получают из метанольного раствора прибавлением

4 раствора сухого хлористого водорода в эфире, т.пл.

208 — 210 ; выход свободного основания 41,3%, из 3 - иэопропил - 2 - фенил - 5 - (о- (2,5-диметилпиррол - 1 - ил) феноксиметил) - оксазолидина 1 - изопропиламино - 3 - (о- (255О -диметилпиррол - 1 - ил) фенокси ) - 2 - пропанол, который плавится при 73-75; нейтральный фумарат плавится после перекристаллизации из ацетона при 168 — 188 .

Пример 3. Смесь S,2 г сырого 3- изоропил-2 - фенил - 5 - (о - (пиррол - 1 ил) фсноксимет1!л)-оксазолидин ° 2 - она, 70 мл этанола и 20 мл 2 н. раствора едкого патра нагревают 16 час с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме, добавляют 20 мл воды и экстрагируют

100 мл эфира, Органическую фазу отделяют и

576925

Составитель В. Ковтун

Техред А. демьянова

КоРРектоР E. Папи

Редактор р, Хорина Тираж 553 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий!! 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Закаэ 295!/702 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 экстрагируют 40мл 2 н. соляной кислоты. Солянокислый экстракт доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого патра и смесь экстрагируют эфиром. Эфирный раствор упаривают в вакууме досуха н получают светло — желтые кристаллы, которые перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира.

1 - Изопропиламино - 3 - (о - (пиррол - 1 - ил) фенокси) - 2 - пропанол плавится при 80 — 81 выход 38,3% от теории, гидрохлорид плавится при

130 — 131 (из изоропанола).

Фор мула изобретения

1. Способ получения пирролиловых соединений общей формулы I

Ру - С6Н4 - ОСН СН С Н 2 р! Н Я1

ОН где Ру - 1 - пирролил, возможно замещенный одно- или двукратно низшим алкилом с 1 — 4 атомами углерода, R> — водород или алкил с 1 — 7 атомами углерода) или их солей, от лича ющи и ся тем, что соединение общей формулы 1I

ТЗУ - С6Н4-О СН СН СН Ю 1

О Y где Ру и R! указаны выше, 1О

У вЂ” карбонил или остаток альдегида с 1 — 7 атомами углерода или его соль подвергают гидролизу н целевой продукт выделяют в виде оснований или соли.

2, Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11, где У вЂ” остаток альдегида, подвергают гидролизу в кислой среде.

3, Способ по п.1, о т,и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы И, где У вЂ” карбонил, подвергают гидролизу в щелочной среде.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Гетероцнклические соединения, т. 5. М., ИИЛ, 1951, с. 312-321.