Способ получения сульфониламинопиримидинов или их солей
Патент 576934
Авторы
Способ получения сульфониламинопиримидинов или их солей
Иллюстрации
Реферат
«,л
И Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
;1
ОП ИСДН
Союз Советских
Социалистических
Республик (11) 576934
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.12.73 (21) 1839306/1982650/04 (23) Приоритет 19.10.72 (З2) 20.10.71 (51) М. Кл2 С 07 0 239/24
С 07 0 239/44
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) P 2152230.5 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15 10 77. Бюллетень № 38 (53) УДК 547.853.3.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 15.11.77 (72) Авторы Иностранцы изобретения анфред Хюбнер, Рут Хеердт, Феликс Хельмут шмидт, Макс Тиль и Р В и (ФРГ) Иностранная фирма
"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНИЛАМИНО—
ПИРИМИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
N
A- CO NH- и $0а N
33 в которой А означает остаток формулы
3Н
3о;кн-с .
) Н
А-СО-NH- Ъ
1
Изобретение относится к способу получения новых сульфониламинопиримидинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, общей формулы 1: где Х вЂ” атом кислорода или атом серы, Я вЂ” атом хлора, метилрадикал, метоксирадикал,  — насыщенный или ненасыщенный разветвленный или неразветвленный алкил с 2 — 4 атомами углерода;
У вЂ” прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода.
R — атом водорода или вместе с У образует алкиленовый мост с 3 — 4 атомами углерода;
R> — прямой или разветвленный алкилрадикал, циклогексил-, циклогексилалкил-, алкокси-, алкоксиалкил-, алкоксиалкокси-, алкилмеркапто-, алкилмеркаптоалкил-, фенил- или бензилостаток, с 1 — 4 атомами углерода в алкильном остатке в каждом случае;
R3 — атом водорода или низшая алкилгруппа с 1 — 4 атомами углерода, причем R, и R3 могут вместе образовывать мостик из 3 — 5 метиленовых групп, или их солей.
Способ получения сульфониламинопиримидинов основан на известной реакции синтеза пиримидинов ого цикла конденсацией гуанидина с P-дикетонами (1) и позволяет получить новые соеди1я пения, обладающие более эффективными свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия, например, 2 - (фуроил или 2 - (теноил-аминоалкилбензолсульфонамидо) - пирими дины
12).
2р Описываемый способ заключается в том, что бензолсульфонилгуанидин общей формулы 11
576934 ния, подвергают взаимодействию с соединением обгцей формулы I I I Ф
Н-С" М- -H илм Н-С-СН-С-Зз
1 1 1 1 1 1 он,о Он2 О где R: и R> имеют приведенные выше значения, в спиртовой среде в присутствии алкоголятов
10 щелочных металлов. Продукт выделяют в свободном состоянии или в виде его соли.
Строение данного и всех следующих полученных соединений подтверждается данными элемент60 ного состава. где А, У и R, имеют приведенные выше значеИсходныс соединения 11- ациламиноалкилбензосульфонилгуанидины получают с помощью реакции
Шотта- Баумана из ациламиноалкилбензолсульфохло:ридов с солями гуанидина и натриевой щелочью.
В качестве физиологически совместимых солеи имеют в виду соли щелочных и щелочноземельных элементов и соли аммония, а также соли с основными соединениями, главным образом,бигуанидами. Эти соли получают путем взаимодействия с гидроокисями щелочных и щелочноземельных элементов, водным аммиаком или,соответствующими карбонатами.
П ри ме р 1. 4- (2- (5- Хлор- 2- метил-2,3дигидро - бензо) b (фуроил - (7) - амико) - этил)— N — (5 - изобутил - пиримидинил - (2) ) - бензолсульфонамид.
В раствор 3,3 мл диметилформамида в 20 мл абсолютироваиного метиленхлорида, охлажденного в смеси льда с поваренной солью, медленно добавляют 3, мл сжиженного фосгена. При дальнейшем охлаждении затем добавляют 3,8 г изокапрональдегиддиэтилацеталя, медленно охлаждают и нагревают еще 4ч с обратным холодильником, при этом кристаллическая кашица идет в раствор. После этого отгоняют метиленхлорид, остаток экстрагируют в 6 мл безводного метанола, раствор неитрализуют раствором метилата натрия, затем прибавляют 6,4 мл 30%-ного раствора метилата натрия, а также 9.6 г 4 - (5 - хлор - 2 - метил - 2,3 - дигидробензо) Ь (фурсил- (7) - амино) - этил) - бензолсульфонилгуанидина (т,пл. 225 — 228 С) и нагревают 1 ч - обратным холодильником.
Затем отгоняют м;танол и остаток настаивают в тепле с водой при добавлении разбавленной натрие- вой щелочи. Путем отсасывания регенерируют непрореагировавший .сульфонилгуанидин. Щелолнои раствор обрабатывают активированным углем и путем подкислекия разбавленной соляной кислотой осаждают 4 - (2 - (5 - хлор - 2 - метил - 2,3- цигидро - бензо} (Ь) (фуроил - (7) - амино) - этил) — N — (5 - изобутил - пиримидинил - (2))
-бензолсульфонамид, который после кристало лизации из этанола плавится при 168 — 169 С, Выход продукта 48%.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
4- (2- (5- метокси- 2- метил- 2,3- дигидро- бензс j b/ фуроил - (7) - амино) - этил) — N — (б(циклогексилмстил) - пиримидинил - (2)) - бено золсульфонамид, т.пл. 183 — 185 С;
4 - (2 - (2,4 - диметил - 2 3 - дигидро - бенэо / bl фуроил - (7) - ..мино) этил) — N — (5 - пропилпиримидинил -,2) ) - бензолсульфонамид, т.пл.
169 — 172 С (иэ r.:.ãðîìåòàíà);
4 - (2 - (2,5 диметил - 2,3 - дигидро - бензо /b/ фуроил - (7) - амино - этил) — и — (5 бензилпиримидинил - (2) ) - бензолсульфонамид, т.пл. 182 — 184 С (из нитропропана);
4 - (2 - (2,5 - диметил - 2,3 - дигидро - бензо
j bt фуроил - (7) - амино) - этил) — N — (5- фенилпиримидинил - (2) ) - бензолсульфонамид, т.пл. 183-185 С (из нитропропана);
4 - (2 - (2,5 - диметил - 2,3 - дигидро - бензо
/Ь/ - фуроил - (7) - амино - этил) — и — (б - (2метоксиэтокси) - пиримидинил - (2) - бензол-сульфонамид, т.пл. 157 — 159 С (из этанола);
4 - (2 - (5 - хлор - 2 - метил - бензо /Ь/ фуроил(7) - амино) - этил) - N - (5 - изобутиллиримидинил - (2) ) - бензолсульфонамид, т.пл.
181 — 182 С (продукт перекристаллйзовьгвают сначала из смеси метанол — метиленхлорид и затем из ацетона, содержит 1/2 моля кристаллизационного ацетона) .
30 4 - (2 - (5 - хлор - 2 - метил - 2,3 - дигидро-бензо /Ь/ - фуроил ° (7) - амино) - этил) - N - (5(этилмеркаптометил) - пиримидинил - (2) ) - бензол - сульфонамид, т.пл. 168 — 170 С (из этанола);
2- (5- хлор - 2 - метил - 2,3 - дигидро- бензо
35 tЬ! фуроил - (7) - амино) - N - (5 - изобутил-пиримидинил - (2) ) - индан - 5 - сульфонамид, т.пл.241 — 244 С (из нитрометана);
2 - (хроманил - (8) - карбониламино) - N - (5изопропилмеркаптопиримидинил - (2) -) 1,2,3,44р -тетрагидронафталин - 7 - сульфонамид, т.пл.
118 — 120 С (для очистки перекристаллизовывают из вода — натриевая соль и затем с разбавленной соляной кислотой переводят в свободное соединение);
45 4 - (2 - (гомохроманил- (9) - карбониламино)- этил) - N - 5,6,7,8- тетрагидрохиназолинил- (2)) бензолсульфонамид, т.пл. 221 — 223 С (из смеси изопропанол-бензол);
4 - (2 - (2 - метил - 2,3 - дигидробензо /Ь/
5О теноил (7) - амино) - этил) - N - (5 - изобутилпиримидинил - (2) -) - бензолсульфонамид, т.пл.
168 — 170 С;
4 - (2 - (5 - хлор - 2 - метилбензо (Ь фуроил(7) - амино) - этил) - N - (5 - изобутокси55 -пиримидинил - (2)) - бензолсульфонамид, т.пл.
198-199 С;
4- (2- (5- хлор)-2-метил-бензо /b/ фуроил (7)
- амино) - этил1 - N - (5 - циклогексил - пиримидинил - (2)) - бензолсульфонамид, т.пл. 218 — 220 С (из смеси этанол-диметилформамид);
576934
4- (2 - (5- хлор- 2- метил- бензо fb/фуроил(7) - амино) - этил) - N- (4- метил- 5- изопропил- пиримидинил - (2)) - бензолсульфонамид, т.пл.
190 — 92 С (из смеси этанол - диметилформамид);
4 - (2 - (5 - хлор - 2 - метил - 2.3 дигидРо — бензо
1b/ фуроил - (7) - амико) - этил) - N - (5 -
-иэопропокси - пиримидинил - (2) ) - бензосульфонамид, т.пл. 196 С;
4 - (2 - (5 - хлор - 2 - метил - 2,3 - дипщро-бензо /b/ - фуроил - (7) - амино) - этил) - 1ч - (5-.
- (этилмеркаптометил) - пиримидинил - (2) ) - беи-золсульфонамид, т.пл. 168 — 170 С (из этанола);
4 - (2 - (5 - хлор - 2 - метил - 2,3 - дигидро-бензо )bj фуроил - (7) - амино) - этил) - N - (4-метил - 5 - этилмеркапто - пиримидинил - (2) )-бензолсульфонамид, т.пл. 160 — 162 С (из метанола);
4 - (2- (6 - хлор - хроманил - (8) - карбониламико) - этил) - N - (5 - (метоксиметил)
-пиримидинил - (2)) - бензолсульфонамид, т.пл.
11 6 †1 С (перекристаллизовывают из бензола и затем из метанола).
Пример 2. 1 - (2 - Фенил - этил)
-бигуанидная соль 4 - (2 - (2,5 - диметил - 2,3-дигидро - безо /Ь/ фуроил - (7) - амико) - этил)N - (5 - (2 - метоксиэтокси) - пиримидинил- (2)) бензолсульфонамида.
1,75 г 4 - (2 - (2,5 - диметил - 2,3 - дигидро- бензо 1Ьj.- фуроил - (7) - амико) - этил) — N — . (5 - (2 - метоксиэтокси) - пиримидинил - (2)) бензолсульфонамида и 0,63 мл 30 o-íîão раствора метилата натрия нагревают в 50 мл абсолютированного этанола, добавляют 0,8 г 1 - (2 - фенил - этил)
- бигуанид - хлорида и смесь нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают выпавший осадок хлорида натрия и фильтрат в вакууме концентрируют до 10 мл, смешивают с 30 мл абсолютированного эфира и продукт отсасывают. т.пл. 108 — 110 С.
А-СО-NH — Y
Способ получения сульфониламинопиримидинов общей формулы 1
t 4
-CO-NH-У
Составитель О. Скородумова
Техред А. Демьянова Корректор П. Макаревич
РедактоР Н. Потапова
Заказ 2955/703
Тирвж 553 Подписное
11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушскзя наб., д. 4/5
Филиал ППП."Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Формула из обре тения в которой А означает остаток формулы где Х вЂ” атом кислорода или атом серы;
Н вЂ” атом хлора, метилрадикал, метоксира лкал)
 — насыщенная или ненасьпценная, прямая или разветвленная алкилгруппа с 2 — 4 атомами утлерода;
У вЂ” прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 1 — 3 атомами углерода, R > — атом водорода или вместе с У образует алкиленовый мост с 3 и 4 атомами углерода, 15 R2 — прямой или разветвленный алкилрадикал, циклогексил-, циклогексилалкил, алкокси-, алкоксиалкил-, алкоксиалкокси-,l алкилмеркапто-, алкилмеркаптоалкил-, фенил-, йли бензил.остаток, с 1 — 4 атомами углерода в алкйльном остатке в каждом
20 случае, Нз — атом водорода или низшая алкилгруппа с
1 — 4 атомами углерода, причем R> и R> могут вместе образовывать мостик иэ 3 — 5 метиленовых групп ) или их солей, отлича ющи йс я тем, что бензолсульфонилгуанидины общей фолч "лы H
ЗН
$Q NH-Ñ.
МН в которой А, У и R, имеют приведенное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы I II
Н-I(.-68. С-И Ве» И-С-Сн-С-3 я
tl l 14 П l Ц
ОЗ Ф 63 О в которой R2 и R имеют приведен.ое выше значение, 1 в спиртовой среде в присутствии алкоголятов щелочных металлов, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.
4 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Эльдерфилд P. "Гетероциклические соединения", М. "Иностранная литература", 1954, т. У1, с. 200.
2. Патент ФРГ 1301817 кл 12 р 7/01, 23.04.70.