Способ получения карбаматов 4 -окси-2,9-диоксатрицикло-(4,3, 1,0,3,7)-деканов

Способ получения карбаматов 4 -окси-2,9-диоксатрицикло-(4,3, 1,0,3,7)-деканов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е „„576939

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 07 02 74 (21) 1998126/04 (23) Приоритет — (32) 08 02 73 (51) M. Кл. С07 D 321/00

//А 61 К 31/335 (31) Р 2306,118 9 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15 1077 Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 15.11.77 (53) УДК 547.897.07. (088.8) Иностранец

Вилли Виллиброрд 1ис (ФРГ) (72) Автор . изобретения

Иностранная фирма

"Кали — Хелли Фарма Гмбх" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМАТОВ 4 а — ОКСИ вЂ”2 9 — ДИОКСАТРИЦИКЛΠ— (4 3 1 0 3

-ДЕКАНОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений — карбаматов 4 а- окси- 2,9диоксатрицикло - (4,3,1,0З т) - деканов формулы 1

СНз!

О где R, — алкил с 1 — 4 атомами углерода, Rg — OCONHRg группа, R5 — атом водорода, низший алкил, ненасыщенная алифатическая, циклоалифатическая или ароматическая группа с 1 — 6 атомами углерода, символ -.:= = — простая или двойная связь.

Эти соединения обладают ценными биологи-, чески активными свойствами.

Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия органических спиртов с хлорангидридами карбаминовой кислоты с получением карбаматов (!).

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретеннй и открытий

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы П где R и символ --- -имеют указанные выше значения, восстанавливают восстановительным агентом, например гидридом щелочного металла и полученный 4а - окси - 2,9 - диоксатрицикло !

5 -(4,3,1,0эР) декан формулы где R> и символ — — — — имеют указанные выше

25 значения, 576939 подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы 1У в, всо где R 5 имеет указанные выше значения, или со сложным эфиром или хлорангидридом карбаминовой кислоты формулы У

Н NHCORg где R, имеет указанные выше значения, R(, — атом хлора или алкоксигруппа, в присутствии катализатора при температуре

20 — 200 С.

Пример 2. 8 - Метокси - 3 - метил - 10-метилен - 2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0 ")

-декан - 4а - этилкарбамат.

5,4а - окси - 8 - метокси - 3 - метил - 10 - 50

-метилен - 2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0 ) з17

-декана растворяют в 50 мл сухого бензола и после добавки 2,5 мл этилизоцианата и 3 капель ледяной уксусной кислоты перемешивают в течение 1,5 ч при 60 С. После кипения на следующий день упа- 55 ривают бензол при комнатной температуре, причем остаток кристаллизуется. Выход сырого 8 - метокси - 3 - метил - 10 - метилен - 2,9 - диоксатрицикло (4,3,1,0 ) - декан- 4- этилкарбамата 6,7 r, 3,7 т.е. 99,5% от теоретич. 60

Восстановление проводят алюмогидридом лития в среде абсолютного эфира при кипячении.

Процесс взаимодействия соединения III с изо1Ь цианатом проводят в среде органического растворителя, ароматического углеводорода, например бензола в присутствии уксусной кислоты в качестве катализатора при температуре 20 — 80 С.

Взаимодействие соединения III с хлорангид20 ридом карбаминовой кислоты проводят в среде ароматического углеводорода, например бензола, при температуре кипения растворителя, в присутствии уксусной кислоты в качестве катализатора.

Взаимодействие соединения I II с эфиром кар2, > баминовой кислоты проводят в присутствии изопропианата алюминия в качестве катализатора при температуре 100 — 180 С в вакууме водоструйного насоса.

П р и. м е р 1. Синтез - 4а - окси - 8 - метокси - 3- З0

- метил - 10 - метилен - 2,9 - диоксатрицикло- (4,3,1,0 ) - декана.

9,56 г 8 - метокси - 3 - метил - 10 - метилен - 2,9

- диоксатрицикло - (4,3,1,0 I ) - декан - 4 - она, растворяют в 150 мл сухого эфира и раствор в атмосфере азота медленно прикапывают к суспензии 2,2 г литийалюминийгидрида (Li AI H4) в

150 мл сухого эфира. Кипятят в течение одного часа, затем охлаждают до 200 С и содержимое выливают в воду со льдом. После добавки сульфата 40 аммония экстрагируют многократно эфиром.

Объединенные эфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают животным углем, фильтруют и упаривают в вакууме. Выход 9,3 г кристаллов, т.е. 96,4% от теоретич. 45

I1 р и м е р 3. Получение 4а - окси - 8 - метокси3,10 - диметил - 2,9 - диоксатрицикло

-(4,3,1,0 " ) - декана.

4 r3,,10 - диметил - 8 - метокси - 2,9

-диоксатрицикло - (4,3,1,0 )-декан - 4 - она

Ь;( восстанавливают LIAIH в сухом эфире аналогично примеру 1, причем получают 4 а окси - 3,10

-диметил - 8 - метокси - 2,9 - диоксатрицикло(4,3,1,0O ) - декан практически с количественным ф,7. выходом 4,0 г.

Пример 4. Получение 8 - метокси - 3,10-диметил - 2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0 ),7

-декан - 4 а - этилкарбамата.

5 0 г 4- а - окси - 8- метокси - 3,10- диметил-2,9- диоксатрицикло - (4,3,1,0 ) - декана и 5 мл этилизоцианата растворяют в бензоле и смешивают с небольшим количеством ледяной уксусной кислоты, взятой в качестве катализатора. Присоединение этилизоциаиата, к спирту до соответствующего карбамата проходит количественно через несколько часов. Содержимое нейтрализуют бикарбонатом натрия, затем промывают водой и бензольную фазу после осушки упаривают. Выход 8-метокси - 3,10 - диметил - 2,9- диоксатрицикло-(4,3,1,0 ) декан - 4а.- этилкарбамата практически

Э,7 количественный.

Пример 5. 4n- N - Аллилкарбамоил - 3метил - 10 - метилен - 8 - метокси - 2,9 . диоксатрицикло - (4,3,1,0 ) - декана.

З,7

5,0 г 4а - окси - 3 - метил - 10- метилен - 8-метокси - 2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0 )-декана и 6,5 г аллилизоцианата растворяют в 70 мл сухого бензола и 24ч кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток смешивают с 50 мл этанола для удаления избыточного аллилизоцианата и снова упаривают в вакууме, после чего смешивают со

150 мл воды и экстрагируют эфиром 4раза по

100 мл. Объединенные эфирные вытяжки сушат над сульфатом магния, добавляют уголь и после фильтрации упаривают под вакуумом. Получают 7,5 г кристаллического сырого продукта. После перекристаллизации из смеси эфир-гексан (1:9, по объему) получают 4,5 г белых кристаллов (71,5% от теории). С» H>1 No, ь|ол.вес 295,35, т.пл, 98 — 101 С (по Кофлеру), (e) =+ 38 (метанол).

Пример 6. 4а- N - Аллилкарбаминоил - 3,10- диметил - 8 - метокси - 2,9 - диоксатрицикло-(4,3,1,0 ) - декан. Ь,7

4,5 r 4а - окси - 3,10 - диметил - 8 - метокси-2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0 )-декана вместе с

Е,7

4 г аллилизоцианата при добавке нескольких капель ледяной уксусной кислоты нагревают в бензоле в течение 24 ч при 50 — 60 С и далее аналогично примеру 1.

После перекристаллизации (6,0 r) сырого продукта иэ смеси и - гексан - эфир (1:9 Ilo объему) получают 4,2 г белых кристаллов (67% от теории) .

CI

Кофлеру), (а) = 32 (метанол) .

576939

Таблица 1 (1) (метанол) Т.пл., С (по Кофлеру) С - 4 - Заместители

R(42

+30

+69

+33

+33

+17 д-ОН, а-H а-ОН, а-Н

ОСОСН3 Й Н

Й- ОСОСН3, р Н а-ОСОМНСН(СНз) л, Р-Н а-OCONHCH,CH, P-H

Масло

63

58

Масло

Масло

СНз

СН, СНз

СНЗ

СН3

СНт СН

Пример 7. 4 a - N - Пиклогексилкарбаминоил - 3,10- димегил - 8- метокси - 2,9- диоксатри.цикло - (4,3,1,0 ) - декан.

5 1 4 а - окси - 3,10 - диметил - 8 - метокси - 2,9диоксатрицикло - (4,3,1,0 ") - декана с 5 г циклогек

3,3 илизоцианата в 70 мл бензола при доэавке 3 капель уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Поступают аналогично примеру 1.

Выпавший маслообразный сырой продукт перекристаллиэовывают из и - гексана. Получают белые кристаллы. Выход 6,2 г (78% от теоретического ) .

С,, Н„МО„мол. вес. 339,43, т.пл. - 109 — 110 С (по

Кофлеру), (а) - 26 (метанол).

Пример 8. 4n - Циклогексилкарбаминоил - 3 метил - 10 - метилен - 8 - метокси - 2,9 - 1б

-диоксатрицикло - (4,3,1,0 ) - декан.

З,Р

6 5 r 4а - окси - 3 - метил - 10 - метилен - 8-метокси - 2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0 )

-декана подвергают взаимодействию с 15 г циклогексилоцианата в бензоле аналогично примеру 4. 20

Так как конечный продукт нельзя перекристаллизовывать, очистку проводят хроматографией на киэельгеле на толстослойных пластинках (17 пластин

20х20; растворитель: н - гексан, этиловый эфир уксусной кислоты, и - пропиловый спирт 70:24:5 по объему) .

Выход 5,5 r бесцветного масла, т.е. 59%оттеоретического. С, sH»NO,, мол. вес. 337,40,(а)р =+62 г (метанол).

Пример 9. Получение 8 - метокси - 3,103,7

-диметил - 2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0 )

-декан - 4 а - циклогексилкарбамата.

В раствор 4,45 r циклогексиламина в 50 мл бензола при охлаждении пропускают HCl-газ до тех пор, пока осадок не высадится полностью. Суспензию гидрохлорида циклогексиламина в бензоле при перемешивании обрабатывают 50 мл 20 o-ного раствора фосгена в толуоле и 6 ч кипятят с обратным холодильником, образуется прозрачный раствор хлорангидрида циклогексилкарбаминовой кис- 40 лоты. Затем реакционную смесь охлаждают, осто рожно нейтрализуют 20М-ным бензольным раствором триэтинамина и обрабатывают расгвором 3,31 г

4 - а - гидрокси - 8 - метокси - 3,10 - диметил - 2,9-диоксатрицикло - (4,3,1,0 ) - декана, растворен тт ного в 20 мл оензола. После прибавления нескольких капель уксусной кислоты реакционную смесь кипятят с дефлегмацией при перемешивании 36 ч.

После охлаждения отфильтровывают образовавшийся осадок и фильтрат (несколько раз) высушивают досуха, растворяя каждый раз осадок бензолом до тех пор, пока не исчезнет резкий запах циклогексилизоцианата. Неочищенный продукт

7,15 г желто-коричневого масла очищают хроматографией на колонке, заполненной кремневой кислотой: элюант — эфир и я - гек сан (1 5: 85) . Получают

4,1 г чисто-белого кристаллического продукта с т. крист. 110 112 С (выход 78% от рассчитанного).

Пример 10. Получение 8 - метокси - 3-метил - 10 - метилен - 2,9 - диоксатрицикло— (4,3,1,0 )-декан - 4- а - карбамата.

6 r 4 - а - окси - 8-- метокси - 3 - метил - 10-метилен - 2;9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0 )

4эт

-декана смешивают с 7 г этилуретана и 0,4г изопропилата алюминия и реакционную смесь нагревают 5 ч при 145 — 152 С в вакууме 200 мм рт. ст.

Окончание реакции определяют по количеству отогнанного этанола.

Перед окончанием реакции при пониженном давлении (50мм рт. ст.) отгоняют основную часть избыточного этилуретана, при этом образуется в качестве остатка коричневое застывающее масло.

Маточник очищают хроматографией на силикагеле, целевой карбамат перекристаллизовывают из этила и и - гексана, т.пл. продукта 184 С (по Кофлеру), величина оптического вращения (в метаноле) (а) з

48, выход 87,3% (от рассчитанного) .

Некоторые физические данные соединений, полученных в примерах или аналогично примерам

° приведены в табл. 1,2. 1 ай.;нпа (1 И г- — фк

1го (мст пн>л) (. - 4- Заместигели

/з-ОН, а-Н с.-0H, Р-Н

Р- ОСО(1НСНг(и,, -Н

>-О(-О(чНС«зг(-«13 >> «3 а-ОСОМНСН(СН3)г а-Н а-ОСО(чНСН (СН3) г, 1>-H а- ОСО ЯИ.Нг CH„P- Н

- 31>"

-61

-31

-о . 27"

-17

Масло

Масло

91---93

103"-10э

128-- 132

Масло

73-7э

Снз (««3 (- Нз (- ««3 Н3

Снз

CH ÑÍ, 2È

Подписное

Тираж 553

Филиал ППП " Патент ", г. Ужгород. ул. Проектная, 4

Формула изобретения

l. Способ получения карбаматов 4а - окси - 2,9 диоксатрицикло - (4,3,1,05" ) - деканов формулы 1 где R, — алкил с l — 4 атомами углерода, R — OCONHR группа

Re —. атом водорода, низший алкил, ненасыщенная алифатическая, пиклоалифатическая или ароматическая группа с 1 — 6 атомами углерода, символ — -- — простая или двойная связь, о тл и ч ющи и с я тем, что 2,9 - диоксатрицикло (4,3,1,055" ) - деканон формулы I I где R и символ — — — имеет указанное выше значение, восстанавливают восстановительным ат ентом, например. гидридом щелочного металла и полученilHHHIIH Заказ 2955/"> 03 цый окси - 2,9 - диоксагрнцикло - (4,3,1,0 ) декан формулы III

25 где R, и символ==-имеют указанные выше значе ния, подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы 1У

Зо

Rs NCO где В, имеет указанные выше значения, или со сложным эфиром или хлорангидридом карбаминовой кислоты формулы Y

ВЗИНСОНа где Re имеет указанные выше значения, Re — атом хлора или алкоксигрупла, в присутствии катализатора при температуре . 20--200 С.

2. Способ по п. l, отличающийся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя, например бенэола.

3. Способ поп.l,о тлича юши и ся тем.что в качестве катализатора используют уксусную кислоту или изопропионат алюминия.

4. Способпоп.I,отличающийся тем,что в качестве гидрида шелочного металла используют литий алюмоги атрид

Источники информации, принятые во BHHMBHH при экспертизе:

1. Каррер П. "Курс органической химии", Л., Госиздат, 1962, с.523.