Способ получения производных пиридо-(3,2-е)-асимм-триазина или их солей

Способ получения производных пиридо-(3,2-е)-асимм-триазина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАЙ И Е изоьеетения

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 21.08.75. (21) 2167212/04 (23) Приоритет — (32) (31) (33) (43) Опубликовано 15.10.77, Бюллетень №38 (45) Дата опубликования описания 211177.

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 576941

2 (51) М. Кл.

/ C07 0 471/04

С 07 D 221/04

С 07 0 253/08//

//Аб1 К 31/53

Госудорстеенный комитет

С088ТВ Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УЛК

547.873.07 (088.8) Иностранцы

Андраш Мешшмер, Андраш Геллери, Пал Бенке, Ласло Паллош, Иштван Сабо, Луиза Петеч, Иболья Кошоцки н Еиике Кисель (ЫР)

Иностранное нредприятие

"Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр" (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО(3,2-е) - ACHMM. ТРИАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Q„"т, Ва

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо (3,2 — е) - асимм.триазина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных, например 3 - алкилпроизводных.пиридо (3,2 — е)-асимм.трназина, заключающийся в том, что 2-ацилгидразино - 3 - нитропиридин подвергмот каталитнческому восстановлению и полученные при этом соответствующие ацилгидразиноаминопиридины циклизуют под действием кислот (1) .

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных пиридо - (3,2 — е)

° асимм.трназина, которые могут найти применение в медицине.

Предлагаемьй способ получения производных пиридо (3,2 — е) - асимм,триазина общей формулы в которой Rозначает алкнльный радикал,,содержащий 5 — 20 атомов углерода, незамещенный фенил или феннл, содержащий в качестве заместителя атом галогена, гидроксильную группу нли

2, аминогруппу, илн же один или более низших алкок-

4 М содержащий в аюпсильной цепи не более 4 атомов

-, углерода; R и и означают атом водорода ылы оба

5 вместе образуют химическую связью, т или их солей, заключается в том, что 2 - хлор- 3 - нитропнридин подвергают вэаымодействию в среде органического растворителя с ацилгилразином общей формулы 11

10 aCO — НН-ЫНэ, где Я иькет укаэанные значения, с посдрдую1 щим каталитиюским восстановлением получеыного, при этом соединеныя общеи формулы 111 о

15 мн-кы-Со-а в которой R имеет указанные значеыия, и полученное соединение общей формулы 1Ч ян

2О а

КК-КН-40"И в которой R имеет указанные значения, подвергают циклизации под действием кислоты н полученные продукты выделяют или в итучае, когда R> ы R

25 вместе образуют химическую связь, окнсляют и

576941 целевые продуктлт выделяют в виде оснований или солей.

Исходнь»е соединения 2 - хлор - 3 - нитропиридин и соответственно ацилгидразины могут быть получены известным способом. Предпочтительными условиями проведения первой стадии процесса взаимодействия 2 . хлор - 3 - нитропиридина с ацилгидразином общей формулы,l I является использование избытка ацилгидраэина, а при эквиуолярньтх соотношениях реагентов процесс проводят в присутствии триэтиламина, Процесс циклизации проводят в присутствии полифосфорной кислоты или в этиловом спирте или в диоксане, содержащих хлористый водород, Целевые продукты выделяют в виде оснований или солей.

Для получения соединения формулы Т, где Ri u

Rq вместе образуют химическую связь, соединения формулы 1, где R, и Rq водород,окисляют, например,ферроцианатом калия (III) в щелочной среде.

1l р и м е р 1. Гидрохлорид 3 - (3,4,5

-триметоксифенил) - 1,2 - дигидропиридо - (3,2 — е) асимм триазина.

Расчворяют 3,6г (0,012 моля) 3 - амино - 2-(3,4,5 - Чриметоксибензгидразино) пиридина в смеси 40 мл этилового спирта и 40 мл хлористоводородной кислоты в безводном э»пловом спирте и получают оранжево. красный раствор, из которого начинается вьщеление осадка. Суспензию нагревают при температуре кипения в течение 10 мин, затем охлаждают и отфильтровывают окрашенный в оранжево-красный цвет кристаллический продукт,. получая 3,2 т желаемого соединения. Выход:

75%. т,пл. 225 — 228 С (разл.; этиловый спирт).

Пример 2. льигидрохлорид 3 - (4

-оксифенил) - 1,2 - дитидроттиридо - (3,2-е)

-асимм.гриазина, При осуществлении способа по примеру 1, но при использовании в качестве исходного вещества 3- амино - 2 - (4- оксибензгидразино) пиридина, с выходом 67% получают желаемое соединение в виде окрашенного в желтый цвет кристаллического продукта. T.ïë. 281 С (метиловый спирт — эфир).

При ме р3.3- (4- Оксифенил) - 1,2-дигидропиридо (3,2- е) - асимм.триазин, Продукт выделяют из его дигидрохлорида посредством обработки насыщенным раствором кислого углекислого натрия, Продукт представляет собой окрашенные в желто-зеленьй, цвет кристаллы. Т.пл. 330 — 331 С (диоксан).

Пример 4. Дигидрохлорид 3 - бензин - 1, 2-дигидропирндо (3,2- е) - асимм.трпазина.

В результате циклизации 3 - амино - 2

- фенилацетилгидразинопиридина способом, описанным в примере 1, с выходом 85% получают продукт с тлш. 155 С (метиловый спирт — эфир). Полученное соединение представляет собой окрашенный в желтый цвет продукт в виде пластинчатых кристалi»AH.

Пример 5. 3 - Фени»тли!л»цо - (3.2 е!

- агимл» триаэиг

4,5 r (0,02 моля) 3 - амино - 2 - бензоилгидразинопиридина нагревают в течение 10 мип лри температуре кипения с 15 мл эфира хлормуравьиной и полифосфорной кислот, после чего реакционную смесь унаривают в вакууме, Полученное в остатке маслообразное вещество сметпивают с 10 г льда и подщелачивают. Образовавшийся, окрашенный в

10 красный цвет маслообраэный продукт экстрагируют хлороформом,растворитель отгоняют, получают 1,8 r (44%) продукта в виде окрашенных в цвет о бронзы пластинчатых кристаллов с т.пл. 224 С (изопропиловьй спирт) .

15 Пример 6. 3 - (3,4,5 - Триметоксифенил)пиридо (3,2 — е) - асимм.триазин.

Раствор 3,3 г (0,01 моля) гидрохлорида 3

-(3,4,5 - триметоксифенил - 1,2 - дигидропиридо(3,2 — е) - асимм.триазина в 100 мл горячей воды

20 подщелачивают до рН 10 углекислым калием. После прибавления 30 мл 30% — ного раствора калийцианоферрата, (Ш) приготовленную суспензию, перемешивают в течение 30 мин при температуре

50 С, Кристаллический продукт темно-желтого цвета отфильтровывают и затем перекристаллизовывают иэ изопропилового спирта. Выход продукта 2,2 г (75%), т,пл. 208 — 209 С.

1l р и м е р 7. 3 - (2 - Оксифенил} пиридс (3,2 — е) - асимм. триазин.

Зо 12,2r (0,05 моля) 3 - амино - 2 - салицилоксигидразинопиридина нагревают при температуре кипения в течение 1 ч с 250 мл эфира хлормуравьиной и полифосфорной кислот, после чего гомогенный, окрашенньй в красньй цвет раствор упарива86 ют в вакууме до получения сухого остатка. После перемешивания остатка со смесью льда и воды производят нейтрализацию кислым углекислым натрием и затем добавляют 150 мл 36%-ного раствора калийцианоферрата (III). После выдержи40 вания смеси в течение 30 мин при температуре

45 — 50 С, получают 6 т (53%) окрашенного в кориченевато — касньй цвет кристаллического вещества, т,пл. 246 С (бутиловый спирт), Пример 8. 3 - (4 - оксифенил)пиридо

45 (3,2 — е) - асимм.триазин.

Окислением дигидрохлорида 3 - (4 - оксифенил) - 1,2- дигидропиридо (3, 2 — е) - асимм.триазина способом, описанном в примере 6,получают с выходом 74% желаемьй продукт с т.пл, 303 С

50 (метилцеллозольв), Пример 9. 3 - Бензилпиридо (3,2--е)-асимм.триазин.

Окислением дигидрохлорида 3 - бензил - 1,2-дигидропиридо (3,2 — 1.) - асимм.триазина способом, 55 оттисанным в примере 6, с выходом 95/ получаю1 желаемый продукт, т.пл. 125 С (00%-ный этиловый сгтирт) .

11 р и м е р 10. Тригидрохлорид 3 - (4

-амипофенил) - !,2 - днтилропиридо (3,2 е)

60 - а< ил»л». риазина.

576941

5и

Растворяют 4,5 r (1,85 ммоля) 3 - амино - 2 (4- аминобенэгидраэино) пиридина н 40 мл безводного >IHnoBoro cm*pra при 50 С и выдерживают по! учепный раствор при этой температуре в течение

10 мнн Образовавшийся вначале белый осадок превращается н продукт, имеющий ржаво-коричневый две f. Смесь выдерживают в течение ночи, после чего образовавшийся продукт отфильтровывают, получают 3,6 r (57%), После очистки продукта переосаждением из смеси метнлового спирта и эфира получают 2,9 r (46%) кристаллического вещества, окрашенного н красновато — коричневый цвет, Т.пл.

275 — 277 С (разл).

Пример 11, 3 - (n - хлорфенил) пиридо (3,2- е) асимм.трназин.

2,1 г (7,2 ммоля) 3 - нитро - 2 - (n - хлорбензоил) - гидразпнопиридина нагревают прн температуре кипения с обратным холодильником н течение

20 ч с раствором, содержащим 4,1 г хлорида двухналентного олова в 18 мл концентрированной хлористонодородной кислоты, После перехода суспензии н раствор образуется окрашенный в оранжевокрасный .- цвет кристаллический продукт. После охлаждения н отделения фильтрованием осадок промывают 30 мл диоксана, растворяют в 15 мл диметилформамида и обрабатывают раствором

20 мл концентрированного раствора аммиака, после чего жидкость приобретает зеленый цвет.

После разбавления 15 мл воды и обработки суспензии 10 мл 36,"-.— ного раствора калийцианоферрата (111) образуется объемистая кристаллическая масса при нагревании н течение 30 мин при температуре

35--40 С. Экстрагируют продукт 80 мл хлороформа, удаляют растворитель промывкой водой (два раза по 100 мл), сушат, упаринают н получают продукт, состоящий из окрашенных н желтый цвет игольчатых кристаллов, т.пл. 211 — 212 С (иэ бутипоного спирта).

Пример 12. 3 - Амина - 2 - фенилацетилгндразинопнрндин, Гндрируют 2,72г (0,01 моля) 3 - нитро 2фенилацетилгидразинопириднна в 150 мл метилового спирта в присутствии 0,6 палладия на костяной черни. В течение 20 мин поглощается теоретически рассчитанное количество водорода. После отделения фильтрованием катализатора, упаривают раствор до получения сухого остатка и обрабатывают полученный остаток нэопропилоным спиртом. Получают 2,1 г (87%) продукта н виде белых игольчатых кристаллов. T.ïë. 113 С. После перекристаллиэации из дихлорэтада т.пл. 118 С.

Пример 13. 3- Амино- 2- (4

-оксибенэгидразино) дирндин.

4,6 г (О,0168 моля) 3 - нитро - 2 - (4-оксибенэгидраэино) пиридина подкнсляют 10 мл ледяной уксуснои кислоты и гидрируют и 250 мл смеси диоксана и этилового спирта, наневых н соо ношеш1и l:1 н прнсутс1нии 0,8 г дапладия на к<наядой черни, причем н процессе реакции до(попре кя зеорезнчески рассчи аллое количество нодо10

40 рода. После отделения фнльзронанием ка аднзагора раствор упаринают до получения сухого остатка н вакууме при температуре ниже 40 С, после не о полученный остаток дерек ристаллизонынаюг из этилового спирта и получают 3,1 г (78%) белого кристаллического вещества, т.пл. 186 С.

Пример14. 3 - Амино- 2- (2

- ксибенэгидразино) пиридин.

Раствор, содержащий 4,88 г 0,0178 моля) 3-нитро - 2 - салицилоксигидразинопиридина в 400 мл смеси, состоящей из взятых в соотношение 2:1 этилового спирта и диоксана, гидрируют в присутствии 0,08 r палладня на костяной черни; за короткий промежуток времени поглощается теоретически рассчитанное количество водорода. После отделения фильтрованием катализатора, раствор упарнвают в вакууме до получения сухого остатка и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 3,95 r (89%) окрашенного н желтовато — белый цвет кристаллического продукта, т.пл. 196 С.

Пример 15. 3 - Амино - 2 - бенэгидразинопиридин.

7,72 r (0,03 моля) 3 - нигро - 2 - бензгидразинопиридина встряхивают н атмосфере водорода в смеси, состоящей иэ 350 мл этилового спирта и

100 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии

1 г палладиеного катализатора на костяной черни. В процессе реакции поглощается теоретически рассчитанное количество водорода. После отделения фильтрованием катализатора раствор упаривают в вакууме при температуре ниже 30 С до получения сухого остатка. После перекристаллиэацни остатка из нзопропилоного спирта получают 2,4г (71%) белого кристаллического . продукта, т.пл. 186 С, При мер 16.3- Амино-2- (3,45

-триметоксибензгидразнно) пиридии.

Способом, который описан в примере 15, с выходом 74% получают белый кристаллическии продукт с т,пл. 199 С (изопропиловый спирт) .

П р н м е р 17. 3 - Нитро - 2 - бенэгидразииопи ридин.

11,1 r (0,07 моля) 2 - хлор - 3 - нитропиридина и 19,0 r (0,14 моля) гидразина бензойной кислоты выдерживают н 80 мл днметилформамида в течение

7 ч при 70 С. Затем реакционную смесь выливают в

150 мл воды со льдом. После перекристаллизации выделившегося в осадок продукта нз 70% — ного этилового спирта получают 11,3 г (63,5%) окрашенного н желтый цвет кристаллического продукта, т.пл. 143 С (70%--ныл этиловый спирт) .

Пример 18. 3 ° Нитро - 2 - (3,4,5гриметоксибензгидразино) пиридин получают описанным н примере 17 способом посредством взаимодействия гидразина 3,4,5 - триметоксибензойной кислоты с 2 - хлор - 3 - нитропиридином, Продукт представляет собой желто — золотистое нещестно, состоящее из игольчатых кристаллов, Выход продукта 57,5% т.пл. 164 С (этиловый снирз) ..

576941

Пример 19. 3 - Нитро - 2 - (2

-оксибенэгидразино) пиридин.

Способом, описанным в примере 17, в результате реакции гидразина салициловой кислоты с 2-хлор - 3 - нитропиридином получают продукт, состоящий из окрашенных в красный цвет игольчао тых кристаллов, Выход продукта 56%, т.пл. 216 С (водная уксусная кислота) .

Пример 20. 3 - Нитро - 2 - (4

-oK си бензгидраэино) пиридин.

Способом, аналогичным описанному в примере 17, получают с выходом 78% продукт в форме окрашенных в желтьй цвет игольчатых кристаллов т.пл. 216 С (бутиловый спирт) .

Пример 21. 3 - Нитро - 2 - фенилацетилгидраэинопиридин.

Получают способом, описанным в примере 17, с выходом 55% в виде окрашенных в желтый цвет пластинчатых кристаллов. Т.пл. 122 — 123 С (бензолциклогексан), Пример 22, 3 - Нитро - 2 - (n

-хлорбензгидразино) пиридин.

14,4 r (9,1 сантимоля) 2 - хлор - 3 - нитропиридина и 31,5 r (18,3 сантимоля) n - хлорбензгидразина выдерживают в 150 мл безводного диметилформамида в течение 12ч при 90 С. Образуется окрашенньй в темно — коричневьй цвет раствор, Подученньй раствор выливают в 800 мл воды, отфильтровывают выделившийся в осадок продукт, тщательно промывают его водой. Продукт перекристаллизовывают из 600 мл изопронилового спирта, получают 14,1 г (51%) окрашенного в желтьй цвет кристаллического вещества, т.пл.

176 — 177 С.

Пример 23. 3 - Гексилпиридо (3,2 — е)-асимм.триазин.

Раствор 36,0 г (0,23 моля) 2 - хлор - 3

-нитропиридина и 33,1 r (0,23 моля) гептаноилгидразина в 250 мл сухого диметилформамида нагревают в присутствии 40 мл триэтиламина в течение 24ч при 85 С. После выпаривания в вакууме получают 54,6 г (89%) иглообразного кристаллического 3 - нитро - 2 - гептаноилгидразинопиридина, т.пл. 82 — 84 С (из метанола) .

34,9 г (0,13 мол) указанного 3 - нитро - 2-гептаноилгидразинопиридина гидрируют в 500 мл этанола, подкисленным 20 мл ледяной уксусной кислоты, в присутствии 1 — 2 r 10 o — ного палладия на катализаторе на основе костяного угля. После фильтрования реакционную смесь смешивают с

250 мл этанола, насыщенного HCI. После кипячения в течение нескольких минут раствор вьшаривают и остаток лерекристаллизовывают иэ абсолютного этанола. Получают 23,6 г (72%) иглообразного кристаллического 3 - гексил - 1,2 - дигидропиридо (3,2-е) - асимм.триазингидрохлорида с г.пл, 149 — 150 С (разложение).

25,0 г (0,98 моля) указанного 3 - гексил- l,2 - дигилропиридо - (3,2-е) - асимм.триазингидро хлорида смешивают с раствором 18,5 г гидроокиси калия в 100 мл воды и окисляют при 60 C ири помощи 350 мл 20 -ного водного раствора ггианоферрата калия (III). Раствор экстрагируют хлороформом и растворитель выпаривают. Получают

12,6 г (60%) кристаллов указанного соединения бронзового цвета. После перекристаллизацин из летролейного эфира продукт плавится при 79-80 С.

Пример 24. 3 - Тридецигпгиридо (3,2-е)-асимм лриазин.

По примеру 23 иэ 2-хлор - 3 - ннтропиридина и гидразнда миристиновой кислоты получают с выходом 78% 3 - нитро - 2 - миристилгидраэинопиридина с т.пл. 98 — 100 С. Это соединение пщрируют в присутствии катализатора на основе палладия/кос15 тяного угля, в результате чего получают кристаллический 3 - аминомиристоилгидразинопиридин с выходом 93%; т.пл. 106 — 107 С (из этанола). Это соединение подвергают циклизации кипячением в кислой среде. Выход: 81%, т.пл. 160 — 162 С (из нитрометана). Целевое соединение получают окислением, проведенным по примеру 23, с выходом

85%; т,пл. 85 — 86 С (из этанола), Формула иэобрет ения

1. Способ получения производных пиридо (3,2 — е) - асимм.триазина общей формулы 1

30 в которой R означает алкил, содержащий 5 — 20 атомов углерода, незамещенный фенил или фенил, содержащий в качестве заместителя атом галогена, гидроксильную группу или аминогруппу, или один или более низших алкоксильных остатков, фенилалкильньй остаток, содержащий в алкильной цепи не брлее 4 атомов углерода;

R, и R означает атом водород.:. или вместе образуют химическую связь, или их солей, о тл и ча ю щ и и ся тем, что 2- хлор - 3 - нитропиридин подвергают взаимодействию в среде органического растворителя с ацилгидразином

45 общей формулы I I

R — СΠ— NH — МНэ, в которой R имеет указанные значения, с последуюгцим каталитическим восстановлением полученного соединения общей формулы I I I

N02

К NH-КН-СО-В в которой R имеет указанные значения, и полученное соединение общей формулы! Ч

55 NH

NHWH-СО % в которой R имеет указанные значения, подвергают циклизации поц действием кислоты и полученные

60 лродукгы вьаеляют нли в случае, когда Rq и Й

576941

Составитель В. Назина

Техред Л. демьянова

Редактор Л. Емельянова

Корректор П. Макаревич

Заказ 2955/703

Тираас 553

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытый

113035, Москва, Ж-35, Раушскал наб. д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вместе означают химическую связь, окисляют и целевые продукты вьщеляют в виде основания или

WJIH.

2. Способ поп1,отли чающий с я тем,что взаимодействие 2 - хлор - 3 - нитропиридина с 5 ацилтидразином общей формулы II осуществляют в присутствии акцептора кислоты, предпочтительно три этиламина.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийс я тем, что циклизацию соелиненйя общей формулы 1Ч осуществляют в присутствии полифосфорной кислоты или хлористого водорода, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе .

1. Патент GllA .3549631, кл. 260-249.з, опублик. 1971.