Способ получения сложных эфиров 3-цефем-3-сульфоната или их солей

Способ получения сложных эфиров 3-цефем-3-сульфоната или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.03.74 (21) 2011081/04 (23) Приоритет — (32) 06.02.74 (11) 57б946

Союз Советских

Социалистических

Республик (51) М. Кл.

С07 0 501/04

С07 0 501/60

//А 61 К 31/545

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н сткрытий (31) 439207 (33) США (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень ¹ 38 (45) Дата опубликования описания 14.11.77 (53) УДК

547.86.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Вэйн Альфред Спитзер (США) Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани " (США) (71) 3а я в и тел ь (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 3 — ЦЕФЕМ вЂ” 3 — СУЛЪФОНАТА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

О

Соо, 10

О В 12.

СООТГ, ;::: R .иснилацетил или фенилглицил;

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров 3 - цефем - 3 - сульфоната или их фармацевтических солей, которые могут найти применение в качестве бактерицидных соединений в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения цефалоспориновых соединений, имеющий в положении 3 группу

У-$02 — S — Sop или — S-CX, где Х вЂ” ссра или кислород, взаимодействием производных 7 - аминоцефалоспорановой кислоты с ацетоксиметильной группой в положении 3 с нуклеофилом формулы

R2 — У вЂ” Н где У имеет приведенные выше значения, R— гидроксил или алкоксил, в сильнополярной среде.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что получают новые производные сложных эфиров 3 - цефем - 3 - сульфоната формулы 1

R 2 — С1 — Сб алкил, С вЂ” C3 алкилфенил, фенил, 4 - галоидфенил;

R — водород, бензнл;4 - метоксибензил, 4-нитробензил, Мтти их солей, взаимодействием 36 -окси - 3 - цефемсоединения формулы T l где R имеет приведенные выше значения, R3 — бензил, 4 - метоксибензил, 4 - нитробензил с галоидпроизводным сульфонила форму лы 111

Rz — $02Х где Rg имеет приведенные вьппе значения, Х вЂ” галоид, в апротонном органическом растворителе при температуре от — 5 до +35 С, в присутствии, например, окиси пропилена, как акцептора галоидводорода. и, при необходимо; тп. уцаляют сложноэфирную группу для пол чл . ч н

25 соответствующей к ислоты.

576М

Сложные эфиры c) nüôoêèñëîòû (сульфонаты) получаю- путем реакции взаимодействия сложного эфира 7 - ациламино -" 3 - окси - 3 - цефем - 4- карбоновой кислоты с С, -Сб алкилсульфонилгалоидпроизводным, фенилсульфонилгалоидпроизводным, или замешенным фенилсульфонилгалоидпроизводным . при температуре, выбираемой в интервале, от — 5 до +35 С в среде апротонного растворителя, в присутствии акцептора галоидводородной кислоты.

В качестве алкилгалоидпроизводных и фенилсульфонилгалоидпроизводных используют метансульфонилхлорид, метансульфонилбромид этансульфонилхлорид, и - бутансульфонилхлорид, н -

-гексансульфонилбромид, фенилсульфонилхлорид, п- хлорсульфонилхлорид, n - фторсульфонилхлорид, n - толуолсульфонилхлорид, n - толуолсульфонилбромид, 3 - или 4 - нитробензолсульфонилхлорид или бромид, 3 - этилбензолсульфонилхлорид или 3-бромбензолсульфонилхлорид или бромид.

Применяют апротонные растворители типа эфира, например тетрагидрофуран, диоксан, или диметиловый эфир этиленгликоля, предпочтительно диметилацетамид.

Реакцию проводят в присутствии акцептора галоидводородной кислоты, такого как нереакционноспособный третичнь1й амин, например триэтиламин, пиридин или окись алкилена, например окись пропилена или окись бутилена, предпочтительно окись пропилена. Акцепторы типа третичного амина вызывают изомеризацию 3 - цефемового соединения до 2 цефемового соединения.

Реакцию осуществляют добавлением стехиометрического количества сульфонилгалоидпроизводного или количества этого галоидпроизводного в избытке к раствору сложного эфира 3 - окси - 3-цефема в среде апротонного растворителя, содержащего стехиометрическое количество акцептора галоидводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре 10 — 25 С в течение

3 — 12 ч. Продукт в вице сложного эфира сульфоната удаляют из реакционной смеси экстрагированием органичес1сим растворителем, таким как этилацетат или метиленхлорид, с последующим Извлечением из экстракта целевого продукта. Сложные эфиры 3-сульфоната очищают хроматографией на силикагеле.

Если исходный продукт содержит функциональную группу в цепи 7 - ащиламидной группы, которая способна к реакции взаимодействия с сульфонилгалоидпроизводным, то реакционноспособную группировку защищают подходящей защитной группой.

a - Аминогруппа фенилглициловой боковой цепи может быть защищена во время образования сложного сульфонильного эфира разнообразными аминозащищаюшими группами, например уретанзашишающая группировка, такая как трет - бутилоксикарбонил, 2,2,2, - трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или и - нитробензилоксиI карбонил, енамин- зашишанлцая группировка

60 образованная этилацетоацетатом или аце гилацетоном; третильная группа и другие защищающие амин групп бровки. Амино — заместитель фенильнои группы в составе 7 - боковой цепи также может быть защищен теми же группами.

Аналогичным образом оксигруппу, расположенную у 7 - ациламидной боковой цепи, защищают легко поддающейся устранению группой, такой как формильная группа и трихлорэтоксикарбонильная группа. При последующем проведении реакции сульфонилирования такие защитные группы удаляют. Точно так же удаляют защитную группу С карбоновой кислоты с целью получения 3 сульфонилокси - 3.- цефем - 4 -:карбоновой кислоты, являющейся соединением со свойствами антибиотика.

Затем проводят реакцию взаимодействия п нитробензил - 7 - (N - трет - бутилоксикарбонил - О° фенилглициламидо) - 3 - окси - 3 - цефем - 4-карбоксилата с метансульфонилхлоридом в среде диметилформамида в присутствии окиси пропилена при температуре около 5 С с целью получения п нитробензилового сложного эфира 7 - (N - трет-бутоксикарбонил - D - фенилглициламидо) - 3-метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты. Продукт гидрируют над катализатором в виде предварительно восстановленного палладия, нанесенного на активированный уголь в среде инертного растворителя для удаления сложноэфирной п - нитробензильной группы, проводят реакцию взаимодействия с п - толуолсульфокислотой в среде ацетонитрила с целью удаления трет - бутилоксикарбонильной группы. В качестве антибиотика получают 7 - (D фенилглицамицо) - 3 - метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту.

Все группировки, образующие сложный эфир в пределах определения R, хорошо известны для группы С4 - карбоновой кислоты у молекулы цефалоспорина с целью получения свободной кислоты, они легко удаляются восстановлением или гидролизом. Например, п - нитробензильную и бензильную сложноэфирную группу удаляют с помощью каталитического гидрогенолиза над палладием, нанесенным на активированный уголь; n1 метоксибензильную группу удаляют с применением трифторуксусной кислоты при температуре около

10 С.

При получении 3 - сульфонатных сложных эфиров образуется небольшое количество соответствующего изомера 2- цефема. Получению тозилатных сложных эфиров обычно сопутствует изомеризация до 2 - цефемового изомера в большей степени, чем в случае получения алкилсульфонатных сложных эфиров. Если количество 2 - цефем - 3- сульфонатного сложного эфира, образующегося при реакции сульфонилирования значительно, то смесь

2- и 3 - цефемсульфонатов гззделяют хроматографированием над силикагелем. С целью получения соответствующих сульфоксидов изомерную смесь окисляют надкислотой, такой как м - хлорбензой576946 лая кислота или надуксусная кислота (гидроперекись ацетила) . Известно, что образованию сульфоксида 2 - цефема сопутствует иэомеризация до 3- цефемового изомера. Сульфоксид сложного эфира

3 - цефем - 3 - сульфоната галоидным соединением фосфора, такого как треххлористый фосфор,восстанавливают до сульфида. Соответственно, 2

-цефем - изомерный продукт, присутствующий в 3-цефемсульфонатном сложном эфире, восстанавливают в 3 - цефемовый изомер.

7 - Ациламидо - 3 - цефем - 3 - сульфонатные сложные эфиры образуют соли с неорганическими и органическими основаниями. Например натриевые, калиевые и кальциевые соли получают при взаимодействии с карбонатом и бикарбонатом натрия

Э гидратом окиси натрия, карбонатом калия или гидратом окиси кальция. При применении амина, такого как бензиламин, 2 - аминоэтанол, диэтаноламин или диизопропиламин,получают соли аминов.

Соединения 1, где R — С вЂ” О (О) — представлен ооковой фенилгликолевой цепью, образуют соли— продукты присоединения с минеральными и органическими кислотами. Например хлористоводородные (солянокислые), бромистоводородные и сернокислые соли получают с применением хлористоводородной, бромистоводородной и серной кислот.

Пример 1. и - Нитробензил - 7 - (2 - (2-тиенил) - ацетамидо) - 3 - метил - сульфонилокси-3 - цефем - 4 - карбоксилат.

К раствору 4,75 г (10 ммолей) и - нитробензил- 7 - (2 - (2 - тиенил) - ацетамидо) - 3 - окси - 3-цефем -,4 - карбоксилата в 50 мл сухого диметилацетамида добавляют 2 мл окиси пропилена. К полученному раствору добавляют при перемешивании один эквивалент метансульфонилхлорида и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем реакционную смесь переводят в этилацетат и промывают насыщенным раствором хлористого натрия, после чего органическую фазу выпаривают в вакууме досуха. Продукт реакции очищают по способу препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с применением смеси

65% — ного этилацетата с гексаном для вымывания продукта с адсорбента, выход 2 г.

Вычислено, %: С 45,56; Н 3,46; N 7,59; S 17,38.

С2 Н! 9 !чз 09 $3

Найдено,%: С 45,75; Н 3,56; N 7,30; S 17,06.

Спектр ЯМР и ИК вЂ” спектр совпадают со структурой полученного продукта.

ИК-спектр: (mull) 1785, 1350 и 1158 см .

УФ-спектр: (этанол) Л max 264 мкм.

2 r полученного продукта растворяют в смеси

15 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана, затем добавляют в качестве катализатора 5%-ный палладий, предварительно восстановленный в 15 мл метанола в течение 1 ч и. нанесенный на активированный уголь. Затем смесь гидрируют в течение

1,5 ч, происходит поглощение теоретически вычисленного количества водорода.

Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха во вращающемся испарителе в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл этилацетата, добавляют 20 мл холодной воды. Раствором бикарбоната натрия доводят рН до 7 и отделяют органический слой. Поверх водной фазы наливают этилацетат и доводят значение рН среды до 2,0 путем добавления 1н. раствора HCl. Органический слой отделяют, объединяют с этилацетатным экстрактом подкисленного водного слоя, высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха. Получают

1 r 7 - (2 - (2 - тиенил) - ацетамидо) - 3

-метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновой кислоты, не содержащей группы сложного эфира.

ИК-спектр: (бромистый калий) 1795, 1175 см .

УФ-спектр: (этанол) Л max 265 мкм.

Электрометрическое титрование (80% — ный

2р водный раствор метилцеллозольва), рКа 3,9.

Пример 2. 7 - (2 - (2 - Тиенил) - ацетамидо)3, - этилсульфонил - окси - 3 - цефем - 4-карбоновая кислота.

По примеру 1 проводят реакцию между 4,7 г (10 ммолей) n - нитробензил - 7 - (2- (2- тиенил) ацетамидо) - 3 - окси - 3 - цефем - 4

-карбоксилата в среде диметилацетамида, содержащего около 2 мл окиси пропилена, и стехиометрическим количеством этансульфонилхлорида в течение 3 ч. Реакционную смесь растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным раствором хлористого натрия, органическую фазу высушивают и выпаривают досуха. Продукт очищают по методу тонкослойной хроматографии на силикагеле с применением в качестве выделяющего средства смеси

65% — ного этилацетата с гексаном, выход 1,3 г.

Вычислено,%: С 46,55; Н 3,73; N 7,40; $1695, С2 2 Н2 1 !ч 3 09 $3

Найдено,%: С 46,32; Н 3,48; N 7,5; S 1667.

4р ИК-спектр, (хлороформ): 1800, 1358, 1163 см .

УФ-спектр,(этанол): h max 265 мкм.

Пример 3. Аналогично указанным примерам получают 4,75 г и - нитробензил - 7 - (2 (2 - тиенил45 -ацетамидо) - 3 - (и- толуолсульфонилокси) - 3-цефем - 4 - карбоксилата, смешанный с соответ ствующим изомером 2 - цефема, К раствору 1,26 г изомерной смеси в 20 мл метиленхлорида, вьщерживаемому при температуре ванны со льдом, добавляют раствор 0,4г метанхлорбензойной кислоты в 20 мл метиленхлорида.

Смесь перемешивают 40 мин, затем выпаривают досуха. Остаток растирают с изопропанолом, фильтруют, промывают эфиром и высушивают. Полу65 чают 1,1 г и - нитробензил - 7 - (2 - (2 - тиенил)-ацетамидо) - 3 - (и - толуолсульфонилокси) - 3- цефем - 4 - карбоксилатсульфоксида.

Вычислено,%: С 50,23; Н 3,59; N 6,51.

С2 7 Н2 3 !чз !ч 0 $3

60 Найдено,%: С 49,98; Н 3,30; N 6,53.

576946

55 д — цефемсульфоксид восстанавливают до Ьэ — цефемсульфоксида следующим образом.

К раствору 1,0г сульфоксида в 25 мл ацетонитрила, содержащего 5 мл диметилформамида, вьщерживаемого при температуре ванны со льдом, добавляют 0,157 г трехбромистого фосфора при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают

1 час на холоду. К смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор хлористого натрия.

Продукт экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают три раза насыщенным раствором хлористого натрия. Органическую фазу высушивают и вьшаривают. Получают 1,1 г и - нитробензил - 7 (2-(2 - тиенил) - ацетамидо) -. 3 —. (и-толуолсульфонилокси) - 3 - цефем - 4 - карбоксилата.

Полученный продукт гидрируют над катализатором в виде 5%-ного, предварительного восстановленного палладия на активированном угле, в среде метанол-тетрагидрофуран по примеру 4. Получа ют свободную карбоновую кислоту, именно 7 - (2-(2 - тиенил) - ацетамидо) - 3 - (п- толуолсульфонилокси) - 3 - цефем - 4 -карбоновую кислоту.

ИК-спектр: (хлороформ) 1790, 1380, 1170 см .

Электрометрическое титрование (80%-ный водный метилцеллозольв) рКа 4,4.

УФ-спектр: (этанол) h max 265 мкм.

Пример 4. 7 - 2 - (2 - Тиенил) - ацетамидо)- 3 (4 - фторбензол - сульфонилокси) - 3 - цефем-4- карбоновая кислота.

По примеру 1 проводят сульфирование и удаление группировки сложного эфира, для чего

510 мг n - нитробензил - 7 - (2 - (2 - тиенил)- ацетамидо) - 3 - окси - 4 - цефем - 4 - карбоксилата обрабатывают 4 - фторбензолсульфонилхлоридом в среде диметилацетамида в присутствии окиси пролилена. Извлеченный продукт сульфирования (выход 1,5 r) - и - нитробензил - 7 - (2 - (2 - тиенил)" ацетамидо) - 3 - (4 - фторбензолсульфонилокси)

-3 - цефем - 4 - карбоксилат гидрируют в смеси метанола с тетрагидрофураном над катализатором в виде 5 / -ного, предварительно восстановленного палладия на активированном угле. Получают 257 мг

7 - (2 - (2 - тиенил) - ацетамидо) - 3 - (4фторбензолсульфонилокси) - 3 - цефем - 4 — карбоновую кислоту.

Вычислено,%: С 45,78; Н 3,03; N 5,62; F 3,81.

С1 8Н2 5 N2 О7 3 F

Найдено, %: С 46,04; Н 3,31; N 5,33; F3,89.

ИК-спектр: (хлороформ) 1792, 1385 и

1160 см .

Электрометрическсе титрование (80% — ный водный метилцеллозольв) рКа 4,25.

Пример 5. 7 - (Ь - Фенилглициламидо) - 3-метилсульфонилокси - 3 - цефем - 4 - карбоновая кислота.

К раствору 11,1 r и - нитробензил - 7 - амино - 3 окси - 3 - цефем - 4 - карбоксилата в виде солянокислой соли в 500 мл тетрагидрофурана добавляют 15,1 г бисульфата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час v затем добавляют 6,4 r N - (трет - бутилоксикарбонил)-фенилглицина и 6,25 r N - этоксикарбонил - 2-этокси - 1,2- дигидрохинолина (ЕЕДХ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 7 ч, после чего выпаривают с целью удалечия тетрагидрофурана. Концентрат растворяют в этилацетате и промывают.последовательно ра"твором

10 бикарбоната натрия разбавленной хлористоводо9 родной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают досуха.

Получают 11,14 г n - нитробензил - 7 - (N - трет.-бутилоксикарбонил - D -фенилглициламицо) -3

15 окси - 3 - цефем - 4 - карбоксилата.

К раствору 11,14 r указанного выше продукта в

50 мл диметилацетамида, содержащего 25 мл окиси пропилена, добавляют при комнатной температуре

1,47 мл метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение 3 ч добавляют дополнительно

1,47 мл метансульфонилхлорида и перемешивают еще 15 ч, затем смесь разбавляют этилацетатом и полученный раствор экстрагируют 4 раза насьпценным раствором хлористого натрия. Промытую органическую фазу высушивают и выпаривают досуха. Полученный продукт очищают путем растворения в метиленхлориде и осаждают из раствора после разбавления гексаном 8,09 г очищенного продукта, отфильтровывают и высушивают.

По примеру 4 и - нитробензильную сложноэфирную группу удаляют гидрированием продукта над катализатором в виде предварительно восстановленного палладия, нанесенного в количестве 5% на активированный уголь. Получают 4,21 г свободной кислоты.

1,545 г свободной кислоты растворяют в 3 мл сухого ацетонитрила и добавляют 1,7 r n - толуолсульфокислоты и перемешивают всю ночь при комнатной температуре. К смеси добавляют воду и доводят значение рН до 5 0 добавлением раствора бикарбоната натрия. Затем смесь упаривают для удаления ацетонитрила и водный остаток отфильтровывают. Доводят рН до 4,0 и высушивают фильтрат по методу вымораживания. Полученную сухую смесь растирают с ацетоном и фильтруют.

Твердое вещество растворяют в 15 мл воды и к раствору добавляют около 5 мл ацетона при температуре ванны со льдом. Полученную 7 - (О

-фенилглициламидо) - 3 - метилсульфонилокси - 3-цефем - 4 - карбоновую кислоту кристаллизуют из холодного раствора, отфильтровывают, промывают холодной водой и ацетоном, высушивают. Выход

143 мг.

Вычислено, %: С 44,92; Н 4,01; N 9,33.

С 8Н 7N3 О, $,.

Найдено, %: С 44,13; Н 4,24,.; (ч 9,26.

Электрометрическое титрование (80% — ный водный метилцеллозольв), рКа 3,6 и 6,75.

576946 я-н $ соотг, Н

R-H

Н О-S-R

D 2 соов

Гоставитель В. Зинченко

Техрсд А. демьянова

Редактор Н. Потапова

Корректор A. Лакида

Заказ 2955/703

1ираж 553 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитс га Говста Министров C C C P по делам изобретений и открытий

I! 3035, Москва, Ж 35, Раугцская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4

ИК-спектр: (mul I) 780, 1360 и 1178 см

УФ-спектР: (РН б, бУфеР) Хгпах б) мкм, (p =- 8400) Формула изобретения!. Способ получения сложных эфиров 3 - цефем3 - сульфоната формулы T где R -- тиенилацетил или фенилглицил;

Пз С1-- (а — алкил; С, C, — алкилфенил, фенил, или 4 - i алоидфснил:

R1 водород. бензил, 4 - метоксибензил, 4 - нитробензил, или их солей, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что 3окси - .3 - цефемсоединение формулы T T тле R имеет приведенное выше значение, R, -- бензил, 4 - метоксибензил, 4 - ни 1зобензил, подвергают взаимодействию с галоидпроизвод10 ным сульфонила формулы T T T

ll 2 1 Х

ll

0 где R> имеет приведенное выше значение, Х вЂ” галоид; в апротонном органическом растворителе при температуре от — 5 до +35 С, в присутствии акцептора галоидводорода, такого как окись пропилена,и в случае необходимости удаляют сложноэфирную группу, защищающую карбоновую кислоту, для получения соответствующей кислоты.

2. Способ по пЛ, отличающийся тем, что в качестве галоидпроизводного сульфонила применяют сульфонилхлорид.