Способ получения производных азетидина
Иллюстрации
Реферат
Союз Советсиик
С оциалистииескик
Республик (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено07,02,75 (21) 2109001/04 (23) Приоритет - (32) 08.02.74 (3!) 5811/74 (33)Великобритания (43) Опубликовано 25.10ó7. Бюллетень Ме ЭО (45) Дата опубликовании описания 14.10.77 (5t) M. Кл.
С 07 1) 201/02
С 07 3 205/08
/!С 07 g 501/08
Государствеииый комитет
Соовто Иииис1ров СССР по делом изоорвтеиий и открытий (Ы) УЙК 547,718, .07 (068.8) (72) Авто ы
Иностр а щы
Ян Вервей и Конг Шенг Тап ()-,,*дерланд;) изобретения .
Иностранная фирма джист Брокейдз Н. В, (Нидерличы) (71} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕТИДИНЛ
В.е
-С -МВ5Ва
ЯИ
Я
-С-СОЧВ;
r
Rg (Ю
1
Изобретение относится к способу .получения новых производных аэетиднна, которые могут найти применение в синтезе антибиотиков, в частности цефалоспоринов.
Известны попытки введения функциональ» ной группы или атома в метильную группу
2-метилпропенильных боковых цепей, соединенных с атомом азота в азетидин:-2-онах, имеющих также 4-тиогруппу, Однако эти попытки не приводят к получению желаемых функциональных производных, из-за инертности аллильной метильной группы в укаэанной боковой цепи (1).
Согласно данному изобретению обнаружа. но,.что можно вводить функциональный атом брома в метильную группу 2-метилпропенильного остатка азетиднна, Предлагаемый способ получения производных азетндина общей формулы
О
20 R9
Г (g)
О но ой, о М где Ц„- ацила.лидогруппа;Р. — одна нэ групп, отвечающих форму ам в которых R Р, Р могут быть одинаковыми или разпичнйми и каждый может представлять собой атом водорода или низший апкил, нли низший алкенил;
П-2или 3; еспн же формула П с - фенил, то такая группа может иметь от одного до четырех заместителей, выбранных. из группы, состоящей из атомов гапогена и низшего алкила, низшего алкенила и фенила; 3 ""эший ки 1 р жет быть замешен одним или двумя феннлами, которые могут быть замещены нитрогруппой, 577979 заключается в том, что производные езетидипе общей формулы где )*у„у 4, R, имеют указанные значения, подвергмот взаимодействию с бромирующим агентом, таким KBK 1, 3- дибпом-5»,5-диметилгидантоин или g -бромсукпиннмиду в
ИРИСУ И:ТВКИ аГ»УНТЕ ЕКтнваПИИ».аКОГО КBX азоизобу тиронитрил или перекись бензоила при температуре 40-90 С или в результате осщ чепия реакциОнной смеси ультрефис я летОвым или видимым светом IpH * eMпературе минус 20 плюс 0 Се
12ригодным бромируюяйми аГентами являются Я «6р -мимчtyу тахпе кек 1»3«IIH6poI»«
AH (HI SHIH %IIOI>I)T ИцаНТОИНЫ» НаПРИ- F) мер 1„3 дибром 5 5 диметилгидентоип
-дибром-5«атил-5-метилгидантоин H 1, 3-дибром-5-изопропил-5-мети тгидантоин,, Й -6po4сукциннмпд и И -бвомфталииид. Предпоч титель
1 ными бромирующпми агентами являются 1»З- 4g
Дибром«5 димeтилг»ядантоиуу и Я «бвом« сукцинРмид, Необходимая BxTHI2B@HH бромир ощего егер.т та МОжет достиГеться B результйте добевлб ння свободноредихального инициатора в реек 35 циозп ю среду Инициатор Ямп могф т быть» иепРимеР» аэОООединенииу .такие кек азоизо
&jTHpo iH»I» а также перекисиу например перекжь бензоила. Лктивировалие бромирую ° щего агента может осуществляться в резуль 4О тате обцучеш2я реакционной смеси ультрафи« олетовым или видимым светом. Если ш2я ак-. тивиров ения бромирующего GI.BHTB использкют свободнорадикальный инициатор, Реакция BeIIIHo протекает при 40-90 С, причем низ- 45 ший цредел этого интервала определяется ми нимельной температурой, которая необходима для начала действия инициатора. Если активация Осуществляется в результате облучения реакционной смеси, температура лежит бО в интервале минус 20 — Гааос 30ОС.
° Реакцию предпочтительно проводить в ННерТ. ной Органической среде, в которой азетидинбвое исходное соедине п е, отвечающее форму" Ы ле 313, должно по крайней мере быть растворимо в некоторой степени. Пригодными растворителями являютсяу например, хлорированпые углеводорошу, такие кек хлороформ, метиленхлорин и 1,2-дихлорэтен, а также áeí @ зол. Полезно добавлять в реакционную смесь окись пропилене.
Производные азетидина, отвечающие формуле 1 и полученные согласно описенному способу, могут быть выделены из реакционной смеси известными методами. Тек, капрИмер, реакционная смесь может быть выпаре не досуха и производное езетидина получают из остатка в результате хроматографирования на силихегеле.
В приведентп1х примерах, если I2 тексте не оговорено специально, спектры ПМР записаны не АРIQTI I Л 60 для t2BcTBopoB В среде дейтерохпоро, орма с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарте; Π— величины даны в частях не
МИ ИО I
Пример 1. А. К смеси, состоящей из сукцинамида (400 г; 4 маля), триметиламина
900 мл; 6,5 моля) и топуопа {2700 мл) добавляют (за 2 ч) при интенсивном перемешивании триметипхлорсилен (7 80 мл, 6, 1 МОля)„После кипячения с обратным IIолодильHHIcoM и перемешиваняя в течение 1 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывшот, промывают 1 л толуола и 1 л петролейного эфира (40-60 С), Объединенный фильтрат и промывные жидкости Hoíïåíòðèðóþò до объема 700 мл, Й -триметплсилилсукцинимид выделяют дистилляпией при пОниженном давлении. ВыхОд 57 3 Г (.уу 4 моля; 84%)» Tе кипэ 6 2 С/Оу 33 MM
pTà те
ПМР (СС8 ): 0,38 (5, 9); 2,62 (5 4).
HK-спектроскопии (СС0 ): 1770, 1705, 1325 и 850 см
Б. Смесь, состоящую из метилового эфира бензилпеницилпин-g ñóIIbII2oêHOH (25,5 r»
7Î ммолей), диметилацетамида (410 мл), (i(-триметилсукцинамида (56 мл; 340 ммолей) и уксусной кислоты (1,8 мл), перемешивают в течение 3 ч 30 мин при 105ОС. После охлаждения до комнатной температуры решмионную смесь переливают в холодную смесь. состоящую из 500 мл этипепетата и 1500. мл воды. Органический слой отделяют, а водный слой эхстрегируют двумя порциями (по
250 мл каждая) этилецетате. Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магнии и обрабатывают ективированным углем. После фильтрации раствор выпаривают досуха и обрабатывают четыреххлористым углеродом, Остаток отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат, Получают 1-(1-метоксикарбопил-2-метилпрогв-2енип-) Зфенилацетамидо4-с укцини мидотиоазетидин-2-ои. Выход 19 г (42,7 ммо ля или 61%).
ПМР, 1,87 (Ь, 3); 2 81 (, } 369
2) 3»76 (S» 3)» 4»67 (6 у 1 ) 5» - 8
577979 (центр hg, 2);,11 (8, 1; 3 45 Гц);
535 (g8, 1; 3 45 и 85 Гц); 733 (5, 5); 7,48 (3, 1; 3 8,5 Гц).
ИК-спектроскопня (КВ ); 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650 и б
1520 см
В. K раствору 1-(1-метоксикярбоннл-2-метилпроц-2-е(п(л )-3-феинлацетемидо-4-сукпинимндояэетиди«-2-оня (22,5 г; 51 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (1,5 II) (О добавляют окись пропилена (50 мл; 714 моля ), К --бромскцн (нмнд { 18 r; 112 моля) и азоизобутиронитрил (0,25 г; 1,5 ммоля).
После нагревания смеси в темноте в атмосфере азота в течение 4 ч при температуре l5 кипения ее дважды промывают раствором метабисульфита натрия и три реза водой. Ряст воритель удаляют в вя((ууме, остаток растворяют в 300 мл этилацетата н обрабатывают обесцвечивающнм древесным углем. После кон-Ж центрирования полученного в результате раствора до объема 50 мл и добавления тетрагидрофурана и диэтилового эфира получают
20 г осадка.
Hp и м е р 2. К раствору,1-(l-мето- ксикар бонил-2-метилпроп-2- енил )-3-фенилацетамидо-4-сукпиними дотиоазетидин-2-она (297 г 6 ммопей) в 1,2-дихлорэтане (450 мп) добавляют И -бромсукцинимид (1,4 r 8 ммолей). Смесь облучают в атмосфере азота в те- ЗО чение 75 мин при 15ОС с помощью ртутной лампы высокого давления типа Hatlovia TQ
1 50 с использов анием фильтра p y I 6% . Пооле двойной промывки водой, сушки и обрабо1 ки обеспвечнвающим древесным углем реакци- я5 онную смесь концентрируют. Осадок хрома-. тографируют на силикагеле (бензол". тетрагидрофуран 4:1»,Ч /Ч ), Получают 600 мг (1, 1 моль) 1-(1-метоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил)-3-фенилацетамидс»-4-сук- 4О
1 цинимидотиоазетндин-2-они. Структуру полученного соединения подтверждают методами
ПМР и ИК-спектроскопии (силнкагельу толуол:этилапетат 4:1 V/,Ч). Получают 6,24 г (6 2%) 1-(1-метоксикарбонил-2-метилпроп-2-енил) -3-фенилацетамидо-4-фталимидотиоазетидиь -2-она.ПМР: 1»91 .(5, 3) ° 3»51 (Q» 3)» 3»77 (5, 2); 4,77 (Ь, 1); 5,05 (8, 1); 5 14 (S, l); 5,1З (d, li 3 4,5 Гц); 5,40 (83, О
1» 7 4 S и 85 Гц)» 7»30 (5» 2)» 7 83 (5, 2); 7,33 (5» 5)у 7,38 (с3» 1у 3
8,5 Гп).
ИК-спектроскопия (КВ ): 3310, 780 1740 1720 1665 II 1610 см
Масс-спектрометрия: М+ 493.
Пример 3. Смесь, состоящую из
1,48 г (3 ммоля) 1-(1-метокснкярбоннл-2-метилпроп-2-енил)-3-фенилвцетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она, 1,22 г (6,9 ммолей) К -бромсукцинимипе и 225 мл 1,2-дихлорэте«е, облучяк т в етл(осфере азоте о. в течение:3,5 ч при 14 (. с испольэовеннел( ртутной лампы высокого давления THIIA
Нсцтом(сн TQ 150 при приме«е«ии фильтря
Р уг у,. После двойной промывки 0,2 м водным раствором яцетяте иетр«я и уксуснокислым буфферол(прн рН 1,6, сушки и обработки обесцвечнвяющкм дре(ес«ым углем реакционную смесь конце((трируют. Затем осадок разбавляют 10 мл этилецетете и 10 л(и тетрягидрофуреия и обребетывеют и-гексечом Полученный осадок Отфильтровывают и сушат.
Получают 1,3 r сырого веществе, которое обнаруживает только одно пятно при исследовя(п(к методом тоикослой«ой хроматографии.
:=утот продукт очищают хромятогряфировением не колонка (снликягель; метнлеихлорид:этил ецетят 9:1; Ч /Ч ). После отбора необходимых фракций получают 250 мг (0, ммоля) 1-(1-метоксикербоинл-2-бромметилпроп-2-енил)-3-феииляцетямидо-4-фтялимидотиоазетпдн«-2-о«я.
Пример 4. К раствору, состоящел(у из 1- 1-метокснкярбонил-2-метилпропt
-2-е пил )-- 3-фе1(о к с иене т я ми до- (-ф т али ми дОтноезетпд««-2-оие (3»6 г» 7 ммолей) в
230 мл 1,2-дихлорэтa«B добавляют 5 мл окиси пропиле«я н 1,9 г (10,5 ммолей) N-бромсукцннимнде. Смесь облучают в атмосфе» ре азота в течение 2 ч при 14ОС, используя для этого ртутную лампу высоцкого давления типа Н>по ((ОЦ150 и фильтр Р Iех .После двойной промывки 150 мл 0,067 м водного растворе кялийфосфетчого буфере до рП 5,8, двойной промывки 100 мл воды, сушки и обработки обэсцвечявяющим древесным углем, реакцно(г(ую смесь подвергают концентрированию. После добавления смеси, состоящей из этилацетатя, дпэтичового эфира и н-гйксана, осадок хромвтогрефпруют ня силикагеле (метиленхлорид: этилапетат 9;1 Ч Ч ).
Получают 1,3 г (2,4 ммоля» 34%) 1-(1-метоксикарбонил--2-бромметилпроп-2-енил )
-3-фенокснапетвмидо-4фталимидотиоязетидин-2-она.
ПМР: 3,60 (5, 3); 4,23 (Ь, 2); 4,65 (6, 2); 5,20 (Ь, 1) 5,24 (d, 1) 3
4,5 Гц); 5,41 (О» 1) 5,45 (Оd, 1 3
4,5 н 8,5 Гц)у 5,65 (б, l)g 6,84-,7»47 ((т(, 5); 7,85 (5 4)g 8,23 (.Н, 1у 3
8,5 rB).
ИК-спектроскопии (КВ()." 3330, 1785, 1745, 1720, 1680, 1600, 1530 и 1500 см .
Пример 5.Смесь, состоящую из 1- (1-бу тилоксяк арбенин-2ъжтилпроп2-еннл )« íoKñI(яцетами дО-4-фталимидотиоаэетм дин-2-о«е (2,7; бммолей), 1,2-дихлорэтаga {200 мл), 1,3 дибром 5,5диметии
577979 идантоииа (1,4 г; 5ммолей) и окиси пропиена (3 мл), облучают в атмосфере азота течение 3 ч при 14оС с помощью ртутной лампы высокого давления типа Hawovia TQ
150 при использовании фильтра. Рчгек . Пос- 5 ле концентрйрования реакционной смеси остаток хроматографируют на силикагеле (толуол:этилацетат 5:1; 4(V ). Получают 300 мг (0,5 ммоля) 1-(1-н-бутилоксикарбонил-2-бромметиипроп-2-енил) -З-феноксиацетами- 10 до-4-фталимидотиоаэетидин 2-она.
ПМР 0»70 -2»00 (»»» ° 7)» 4 08 (1 а -» .1 6,5 Гц)» 4,27 (5, 2); 4,69 (3, 2);
5,23 (6, 1)1 5,28 (d, 1; 3 4,5 Гц)»
5,43 Яд, 1 3 4,5 и 8,5 Гц)» 5,45 (5, 1);)5
8,05 Я, 1; 38,5 Гц).
ИК-спектроскопии (KB3 ): 3340, 2960;
1780, 1750, 1715» 1600, 1330 1495 и
1060 см
П.р и м е р 6. Смесь, состоящую иэ
1,26 r (2 ммоля) 1-(1-и-нитробензилоксикар бонил-2-метилпроп-2-енил )-3-фенокснацетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она, О, 7 1 r (4 ммоля) Ц -6povcymmmmpna, 50 мг (0,3 ммоля) аэоиэобутиронитрила и 80 мл 1,2-дихлорэтана, нагревают в темноте в атмосфере азота при 70 С в течение 3 ч. После двойной промывки раствором метабисульфита натрия и водой реакционную смесь сушат.и концентрируют до небольшого объема. После обработки остатка гексаном выделяют 1,2 г сырого продукта. Этот продукт очищают хроматографированием на колонке (силикагель; метиленхлорид;этилацетат 10:1; V/У ),. Получают 0 33 г (0,5 ммоля3 23%) 1-(1-и35
-нитробензилоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил) -3-феноксиацетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она.
ПМР: 4,23 (Б, 2); 4»66 (ф, 5,17; Д, 1;
3415 Гц)» 5,23 (Ь, 2)» 5,35 (aa, 1 3
45 и 7 Гц)» 536 (S, 1) 542 (, 1).
5,63 (5» 1)» 6182-7147 (N 5)17»47 (6121 а 8,5 Гц)» 8,15 (о 2; 1 8,5 Гц); 7,7.9 (1 4)» 7»98 (43, 1; 3 7 Гц).
ИК-спектроскопия (КВ) ): 3450, 1780, 1745, 1715, " 1675, 1522, 1350 и
1055 см ".
Пример 7. Смесь, состоящую иэ
5,6 г (8 ммолей) 1-(l-дифенилметоксикарбонил-2-ме тилпр оп-2-е пил ) - 3-фенокс иацетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она, 2,8 r (16 ммолей) И -бромсукцинимида, 150 мг перекиси бензоила и 350 мл 1,2-дихлорэтаНа нагревают в темноте в атмосфере азота при 80оС в течение 2,5 ч. После промывания водой, сушки и концентрирования реакционной смеси к остатку добавляют н-гексан.
Получают 3 г сырого продукта, который подвергают кроматографированию на силикагеле (толуол: этилацетат 7:1; Ч Ч ), F3 результате выделяют 630 мг (0,8 ммоля) 1-(1-дифенилметоксикарбонил-2-бромметилпроп-2 -енил)-3-феноксиацетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она.
Пир: (УНСО - 8ь (й, 2); 5,16 (dd, 1; 3 5 и 7 Гц) 5,27 (В е 1)3 6,63 (s,l); 5,40 (S, 1); 5,41
Гц)» 6,88 (8 1 1)» 619l
7,56 (п1, 5); 7, 38 (g 1 О); 7193 (S ° 4);
9,27 (8, 1; Э 7 Гц).
ИК-спектроскопия (КВт ): 3360, 1790, 1775, 1750, 1720, 1675, 1530, 1170, 950 и 920 см .
Пример 8. А Повторяют экспери мент, описанный в примере 6, но вместо
50 мг.азоизобутилонитрила используют 40 мг перекиси бенэоила. В основном получают один продукт - 1-(1-п-нитробенэилоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил) — 3-феноксиацетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-он.
Б. Повторяют эксперимент, описанный в примере 6, но вместо 80 мл 1,2-днхлорэтана используют 80 мл.бензола. В основном получают 1-{ 1-п-нитробензилоксикарбенил-2-бромметилпроп-2-енил)-3-феноксиацетамидо-4-фтапимидотиоанетидин-2-он.
В. Повторяют эксперимент, описанный в примере 6, но используют 0,47 r -бромсукцинимида (вместо 0,71 г) и хлороформ (вместо 1,2-дихлорэтана), В основном получают 1-1(п-нитробенэилоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил)-3-феноксиацетамидо4-фталимидотиоазетидин-2-он.
Формула изобретения
Способ получения производных азетидина обшей формулы
li
С» 1
O (IP
Г Н СЕg
gC С, 1
0В 0 СН В где Р— ацнламидогруппа;
К - одна из групп, отвечающих форья лам
Bq B — e-x- -с — соха
1 1 6 у
+5 R5B6 R5
C«) (Щ (05) О2) где Р,, Ii и 1 могут быть одинаковыми
577979
Составитель C. Полякова
Редактор Т. Загребельная Танкред }», Андрейчук Корректор М. Демчнк
Заказ 3245/52 Тираж 553 Подписное
UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35 Раушская наб„д. 4/5
Филиал ППП Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4
9 или различными и каждый может представлять собой атом водорода или низший алкил, или низший алкеннл;
tt- 2 или 3; если формула ИБ - фенил, то такая группа может быть от одного до четырех заместителей, выбранных ие группы, состоящей из атомов галогена и низшего алкила, низшего алкенила и фенила;
R - низший алкил, который можрт быть }а замешен одним или двумя фенилами, которые могут быть замещены ннтрогруппой, О т л и ч & lo щ и Й с я тем что Ilp0 изводные азетидина общей формулы
О
10 где k, Р„и Р имеют указанные значеФ нняь подвергают реакции с бромирующим агентом, например с 1, 3-дибром-5,5-диметилгидантоином или с И -бромсукцннимидом, в щзисутствии агента активации, например азоизобутироннтрила или перекиси бензоила, или в результате облучения реакционной смеси ультрафиолетовым или видимым светом при температуре 40-00 С, если активация осуо ществляется с помощью активирующего аген-. та, или нри температуре минус 20 — плюс
30оС, если активация осуществляется путем облучения, Источники информации, принять}е Bo BHH мание при экспертизе:
3l -p »I7t E iI,q ° и Д}} Q}i,14ai) jQ g pf c оП}Е
»> есо е п»с1 1»т}9 3 C h67v. 5ос. Igp .
С с} т }-}-}, 2 9 9 - 2 3 0 7 3 9 7 Z