Способ получения 2-тетрагидрофурфурил6,7-бензоморфанов или их солей

Способ получения 2-тетрагидрофурфурил6,7-бензоморфанов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е tiI) 577982

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Соей Советскнк

Соцналнстических втесвубе и

It AAIEHYY (6!) Дополнительный к патенту (22) Заивлено 05,03.75(2! ) 2110984/04 (23) Приоритет (32) 09.03.74 (Б() Я Кл в

С 07 )) 221/26

/a si к а !за

Гввударвтввкквй каиктвт

Сввата Мккквтраа СССР вв двлаи кзвврвтвакк а вткриткк (3t) М Р 2411382.4 (33) ФРГ (43) Опублнковано25.10.77. Бюллетень ¹ 38 (53) УДК 547.S4.07 (088.8) (4Б) Дата опубликования описания 15.10.77

Инос траяны (72) АвтоРы Ге берт Мерц, Адольф Лангбейн, Герхард Вальтер изобретении и Клаус Штокхаус (ФРГ) Иностранная фирма

К. Х, Берингер Зон {ФРГ) (Щ Заявитель (54) СПОСОБ ПО УЧЕНИЯ 2-ТЕТРАГИКРОФУРФУРИЛ-6,7«БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ у в, (Ю

Изобретение относится к области получения новых биологически активных соединений, относящихся к ряду 6,7»бенэоморфанов.

Способ основан на реакнии алкилировання

/ аминов с помощью галоидных алкилов или эфиров сульфокислот.

По известной,реакции Щ при взаимодействии норбенэоморфана с бромидом или толуолсульфонатом тетрагидрофурфурила получают 2-татр агидрофурф р ил»6, 7-бензоморфаны общей формулы

1 з где R - метил, этил или пропил: R - водород, метил или этил; R - водород, метил, з

- водород, алкин С -С4 илиацилсС -С 2Ь

2 или их соли. Сущность способа заклочаетсн в том, что норбенэоморфан формулы

4 где R -R имеют укаэанные значении, подaepI àèò взаимодействию с соединением формулы где Х - бром или толуолсульфонилокснгрутт- па, в растворителе в присутствии связывающего «ислоту агента, с последующим выдеа лением пелевого продукта в свободном виде или в виде соли, В качестве растворителя преимущественно используют органический растворитель или смесь растворителей, например, диметилформамид и тетрагидрофуран, а в качестве связывающего кислоту средства используют

57 7! )82 основной агент, например, карбонвт натрия.

Г1роцесс прочмдят преимущественно при температуре от — 10 С Go температуры кипения растворителя или смеси рвстворитепей.

В зависимости от условий реакции и реагентов попученш е продукты реакции являются ипи стерически однородными соединениями ипи смесями из рацемических ипи оптически активных дивстереоизомеров.,0пя проведения процесса испопьзуют рассчитанное количество апкипирующего агента формулы 1Ц ипи предпочтительно избыток его, работают в присутствии связывающего кислоту вещества, . такого как, например, триэтипвмин, дицикпогексиэтипвмин, кврбонат натрия, кврбонвт калия и окись кальция ипи, предпочтительно, бикврбонвт натрия. Несмотря на то, что можно работать и без растворителей, проведение способа в инертных растворителях, таких, квк хлороформ, топуоп, этаноп, нитрометвн, 20 тетрагидрофурвн, окись сернистого метила и предпочтитепьно диметипформвмид, является более цепесообрвзным. Можно испопьзоввть и смеси приведенных растворителей.

В качестве растворитепя можно использо- 25 вать и избыток апкипирующих агентов, на пример> избыточный бромид тетрвгидрофурфурипа. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, причем, нижний предел задан слишком медпенной скоростью ре- ЗО акции, я верхний предеп - возникновением побочных реакций. Цепесообразно работать рри температурах между 50 и 150о, предпочтительно окопо 100оС, Соединения общей формулы Т являются основаниями и могут быть переведены обычным образом в физиологически переносимые сопи. Пригодными дпя образования соли кислотами явпяются, например, минеральные кислоты, такие, как соляная, ипи органические 40 кислоты, такие,квк уксусная кислота, Пример 1, Метаноупьфонвт (-)-2Ф

-(Ъ -тетрвгидрофурфурип)-((1R, 5R, 9R)-2-окси-5,9-диметил-6,7 -бензоморфанв 1.

2,17 г (0,01 моля) (1R, 5R, 9R)-(-)-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензоморфвнв, 1,26 r бикврбонвта натрия и 1,82 г (0,011 моля) бромида D -(-)»тетрагидрофурфурипа в смеси из 15 мп диметипформамида и 25 мп тетрагидрофурвна кипятят 75 ч с обратным холодильником, перемешивают, упаривают в вакууме и остаток встряхивают с 35 мп хпороформа и 35 мп воды. Водный раствор экст. рвгируют 2 раза по 15 мл хлороформа. Объединенные хпороформные экстракты промывв55 ют 30 мп воды, сушат сульфатом натрия и упариввют в вакууме, Продукт растворяют в

25 мп хлороформа и раствор чистят хрома тогрвфически нв колонне с 50 г окиси впюминия (степень активности ХI I, нейтрально) 4 в хлороформе Эпюирун т смесь : х,с форма и метанола 99: 1, После анализа методом тонксклойной хроматографии фракции, содержащие цепевой продукт объединяют с чистым веществом и упвриввют в вакууме. Остаток от упвриввния выкрпствппизовыввют из смеси из 10 мп метанола и 6 мл воды. Г1оспе выдержки при температуре 2оС в течение 10ч. кристаппизат отфильтровывают и промь вают небольшим количеством водного метвнопв, сушат при температуре 80оС. Получают 2,3г (76,59о теории) кристаппического основания с т, пп. 197оС, которая повышается при перекриствппизвции из водного метанола до

201оС, (с(.) > = -108,5оC (с = 1, метанол). ,Г}пя переведейия в метвнсупьфонат, добавпяя 0,47 г метансупьфоновой кислоты, 1,55г (0,005 моля) кристаппического основания растворяют в 8 мп этанопв и раствор смешивают с абсолютным эфиром до начала помутнения (40 мп), После выдержки в течение нескольких суток при 2 С соль выдепяют в виде грубых криствппов. Криствппизат отфильтровывают, промывают смесью этаноп/ эфир (1:1), эфиром и сушат 50 С. Попучают 1,4 г (70,5% теории) продукта с т. пп.

70о

Пример 2. (+)-2-(4 -тетрагидрофурфурип)-((1 5, 5S, 9 5 )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфвн).

Из 2,17 r (0,01 мопя) (15, 55, 9Ь)»

-(+)-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензоморфанв, 1,26 r бикарбоната натрия и 1,82 г(0,02 1 моля) бромида ), -(+) -тетрагидрофурфурипа, квк описано в примере I, из водного метанопв получают 2,2 r (72,5% теории) указанного соединения с т. пп, 199о, которая поспе перекристаппизвции из водного метаZf нопв повышается до 200о, (о(.) =+109,3 (с = 1, метвиоп).

Пример 3. (-)-2»(g -тетрагидро- фурфурип)-((1Я, 5ß, 93 )-(-)-2 -окси-5,9-диметип-6 7-бензоморфан).

Из 2,17 г. (0,01 мопя) (1й, 5R, ЭЯ )-(-)-2-окси-5, О-диметип-6,7-бензоморфвнв, !

1,26 г бикврбонвтв ывтрйя.и 1,82 г (0,011 моли) бромида L:-(+)--тетрвгидрофурфурипа аналогично примеру 1 в качестве первого криствппизата из водного метанола попучают 2,3 г (76,57 теории) указанного соединения с т. пп. 133о, которая при перекрис- таппизации из водного метанола повышается до 137 (А.1 =-98,5о (с = 1, метвноп).

Пример 4. (+)-2-(D-тетрагидрофурфурип}-((16, 55, 9S )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан).

Из 2,17 (0,01 моля) (15, 5Ь, 95 )-(+)-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензоморфана !

1,26 г бикарбонатв натрия и 1,82 г(0,011 мопя) бромидв $ -(-)-тетрвгидрофурфурцла

) )й

5 аналогично примеру 1 из подноге метанола получают 2,1 г (6!3,5 „от теории) указанного соединения с т, пл. 133, которая после

° о перекристаллизацин повышается llo 1 37о, (()21,- 2о

Пример 5, (-)-2-(D -тетрагидрофурфурил)- ((LR, 5В, 9Я )- -окси-5,9-циметил-6,7-бензоморфан) и (-)-- -(L -тетрагидрофурфурил)- ((1R, 53, 9R )-2 -окси-5,9-диметил-6,7 -бензоморфан. (О

21,7 г (0,1 моля) (1R 5к 9R )-(-)-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана, 12,6гбикарбоната натрия, 18,2г (0,11 моля) бромиаа (+)-тетрагидрофурфурила и 2 г йодида калия в 200 мл диметилформамида, перемешивая 18 ч нагревают до 100о, охлаждают и 30 мин при перемешивании смешивают с 400 мл воды. Выделившийся при этом кристаллизат перемешивают еше 2 ч при комнатной, температуре. Затем отфильтровывают, промывают несколькими порциями воды, отфильтровывают прн 80 С, сушат до о постоянства веса.

Получают 21,0 г смеси укйз цшых дна= стереоизомеров. Маточный раствор сохраняют. .Оля разделения диастереоизомеров кристаллизат перекристаллизовывают из 220 мл метилэтилкетона. Охлаждают в течение 10 ч при 2о, отсасывают и промывают небольшим колнчеством холодного метилэтилкетона. 3(Маточный раствор сохраняют, кристальна сушат при температуре 80о. Получают 11,7r кристаллов с т. пл. 197о, из которых после перекристаллизадии из 270 мл метанола и

135 мл воды получают 10,6 г чистого (-)- 35 .-2-(D-тетрагидрофурфурил)-((1Я, 5к, 9 Я, )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана1 с т пл 201о

Второй диастереоизомер получают из маточных растворов диметилформамида и метил-40 этилкетона.. Маточный раствор диметилформамида упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из. 50 мп диметилформамида и 200 мл воды. Выстаивают 2:суток при комнатной температуре, отсасываю г, промывают водой М и сушат при 80о, получают 4,1 r второго диастереоизомера. Дополнительное количество вещества выделяют из маточного раствора метилэтилкетона. Его упаривают и остаток кристаллизуют из 30 мл метилэтилкетона, 50

Выстаивают в течение почя при комнатной температуре, отсасывают, получают маточный раствор 2 метилэтилкетона и 4,4 г высушенного при температуре 80оС кристаллизата.

Кристаллизат перекристаллизовывают нз 35 мл45 метилэтилкетопа, причем получают маточный раствор 3 метилэтилкетона и 1,4 г кристаллизата. Кристаллизат состоит из смеси .обо ях диастереоизмероввсоотношении 1;1 и опять может быть разделен вьпиеописанным 6" б образом. Магочшче растворы 2 и 3 объединяют и упарнвают B вакууме.. (3статок от упаривания, как выделенный из маточного раств ра диметилфорл1амида вторичный кристаллизат (4,1 г), состоит из второго диастереоизо мера. Их вместе кристаллизуют из смеси трлуола с бензнном (60-80о) в объел1ном соотношении 70: 30. После выстаивания в течение 10 ч при комнатной температуре отсасывают, промывают бензином, сушат прн температуре 80о. Получают 6,5 г (-)--"-(( о!

-тетрагидрофурфурил)-((1Я, OR, OR )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана) с т, пл, 1 37о. Из остаткв от упаривания маточного раствора путем кристаллизации из 50 MJl смеси толуол/бензин получают еще 2,7 г вещества с той же т. Нл . Выход второго диастереомера 9,2 г.

П р и м G p 6, Метансульфонат (- ) 2»

-тетраги дрофурфурил-2 -окси-5,9-9-триметил-6, 7-бе нзом орфана.

Из 1,16 г (0,005 моля) ()-2 -окси-5,9,9-трнметил-6,7-бензоморфана и 0,91 r бромида 13 -(-)-тетрагидрофурфурила аналогично примеру 1 получают вышеуказанное соединение с т, пл. 182о, которая после перекрысталлизацни из смеси этанол/эфир не изменяется, Получают один из двух оптическн активты" диастереоизол1еров. Второй можно выделить из маточных растворов.

Пример 7, (+ )-2-теграгидрофурфурил-2 -окси-5,9 -диметил-6,7- 3ензоморфан (рапемические диастервоизомеры I н П).

21,7 г (0,1 моля) (х )-2 -оксн-5,9*-диметкл-6,7-беязоморфана, 1 3,7 r бикарбоната натрия, 19,9 г (0,12 моля) бромида (Й )-тетрагидрофурфурила и 2 г йоднда калия перемешивают в 200 мл диметилформамида, 18 ч нагревают до 100о. Охлаждают, смешивают с 400 мл воды, отсасывают и остаток неоднократно промывают. водой, отсасывают, сушат при 80оС. Получают 25,4г кристаллизата, состоящего нз обоих рацемических диастереонзомеров g п ц

Радемнческие диастереоизомеры и выделяют в виде гндрохлоридов слепуюшим образом,,добавляя 7,3 мл концентрированной соляной кислоты, смесь днастереоизомеров растворяют в 100 мл этанола. Выстаивают

10 ч, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают смесью этннол/эфир 1:1, эфиром сушат на воздухе, а затем при 80оС.

Получают 13,5 г гнпрохлориц диастереоизомера 1 и маточный раствор 1. После перекристаллизации из 350 мл эталона получают 8,1 чистого веществе с т. пл. 294 С и маточный раствор 2. После упаривания маточного раствора 2 до 100 мл получают 2,6 r второго кристаллизата с т. пл, 287-288о и маточный раствор 3. П<клецинй вместе с ма577982 точным раствором 1 упаривают в вакууме и остаток «ристаллизуют из 50 мл этанола, причем получают еще 1,5 r вещества с т. пл.

287-288о и маточный раствор 4. Кристаллизаты с т, пл. 287-288 С обьединяют (4,1 r) и перекристаллизовывают из 40 мл етанола. Получают еще 2,9 г чистого гидрохлорида диастереоизомера 1 с т, пл. 294оС и маточный раствор 5, Общий выход чистого вещества с т. пл. 294оС оставляет 11,0г. 0

Диастереоизомер 11 выделяют иэ маточных растворов 3,4 и 5. Маточные растворы упаривают в вакууме и остаток встряхивают с 75 мл хлороформа, 76 мл воды и 10 мл кони. аммиака. - .1осле отделения хлороформо- )И вой фазы в делите, ;зной воронке, водную фазу еще раэ экстрагируют 25 мл хлороформа.

Объединенные экстракты хлороформа промыва ют водой, сушат сульфатом натрия и упаривают.в вакууме. Остаток состоит из сырого основания диастереоиэомера 1!, Его перекристаллиэовывают из 100 мл смеси толуола и бензина (60-80о) в объемном соотношении

70:30, выстаивают 10 ч при комнатной тем пературе, отсасывают, промывают небольшим, количеством холодной смеси толуол/бензин, бензином и сушат при 80оС. Получают 10,6 r чистого диастереоиэомера Ij с т, пл.166оС, Упариваннем маточного pacraopa получают

3,5 r остатка, состоящего из смеси обоих. диастереоизомеров, который вновь может быть подвергнут описанному разделению.

Аналогично примеру 7 получают 11,0 r гидрохлорида ()-2-тетрагндрофурфурил-2—

+ 1

-окси-5,9 А-диметил-6,7-бензоморфана (дна- ® стереоизомер I) и 10,6 r (+ )-2-тетрагидI рсфурфурил-2 -окся-5,9д -диметил-6,7-бенэоморфана (диастереоизомер II).

Путем расщепления рацемата в качестве оптических антиподов из диастереоизомера 1 40 получают описанные в примерах 1 и 2 соединения и из диастереоизомера g),, описанные в примерах 3 и 4 соединения.

Пример 8. (+ )-2-тетрагидрофурфурил-2 -окса-S, Зд--диметил-6,7-бензоморфан 5 (рацемический диастереоизомер Т).

2,17 r(0,,01 моля) 2 -окси-5,9с(.-диметил-6,7-бензоморфана, 1,26 бикарбоната нат» рия и 2,82 г (0,011 моля) тетрагидрофурфурилового эфира пара-толуол-сульфокислоты, 5О перемешивают и 6 ч кипятят с обратным холодильником в смеси из 20 мл днметилформамида и 25 мл тетрагидрофурана. Не охлаждая смеси, 4цльтруют и фильтрат в вакууме при температуре примерно 50 отделяют от гетрагидрофурана. После добавления 40 мл

«оды, как это описано в примере 7, смесь диастереоизомеров кристаллизуют, разделяют и получают 1,0 r гидрохлорида диастереоизомера 1 с т. пл. 294 С. Dr;s переведения в, о

Ю основание гидрохлорид растворяют в 10 мл воды и добавляют по каплям 1 н, аммиак.

Выстаивают 10 ч при комнатной температуре, основание отфильтровывают, промывают водой, отфильтровывают и перекристаллизовывают из 20 мл метанола и 7 мл воды.

Получают 0,75 г вещества с т. пл. 175176оС, которая после перекристаллизадии из водного метанола не изменяется.

Пример 9. Метансульфонат (+ )-тетрагидрофурфурил-2 -око и-5, 9, 9-триметил6

-6,7-бензоморфана (радемический днастереоизо мер 1).

Из 1,16 г (0,005 моля) (+)-2 «окси-5,9, 9-триметил-6,7-бенэоморфана и 0,91 г (0,0055 моля) бромида (+ )-тетрагидрофурфурила аналогично примеру 1 получают указанное соединение с т. пл. 207-210, котораа после перекристаллиэадии иэ смеси атанол/эфир повышается до 210оС. Получают один из обоих рапемнческих диастереоизомеров.

Второй может быть выделен иэ маточйых р ас тв оров.

Пример 10. (+)«2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5-метил-9 -этил-6,7»бенэоморфан.

Смесь 2,31 r (0,01 моля) (+)«2 -окf си-5-метил-9 с(,-этил«6,7-бенэоморфана,"

1,3 г бикарбоната натрия, 1,97 r (0,012 моля) бромида Й)-тетрагидрофурфурила и

0,2 r йодида натрия с 15 мл диметилформамида и 25 мл тетрагидрофурана, перемешивают, кипятят с обратным холодильником

60 ч. Продукт реакции выделают аналогично примеру 1, очищают хроматографически на

75 r окиси алюминия и кристадлизуют иэ водного метанола. Выход 1,2 r, Т. пл. 171 "С оиа изменяется, после перекристаллизапий иэ

20 мл метанола и 5 мл воды. Полученное вещество является одним из рацемических диастереоиэомеров. Второй диастереоиэомер может быть выделен из маточных растворов.

Пример Х1, (Й )-2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5-этип-9*-метил-6,7-бенэомор фен.

Иэ 2,31 г {0,01 моля) {+ )-2 -окси-5-атил-9d--метил-6,7-бензоморфана

1,97 г (0,012 моля) бромида (2 )-тетрагидрофурфурила аналогично примеру 10 получают 1,3 г вышеуказанного соединения с т. пл. 170оС, которая при перекристаллизаиии из 30 мл метанола и 10 мл воды не изменяется. Полученное таким образом выкристаллизовавшееся вещество является одним из обоих образовавшихся во время реакции радемических диастереоизомеров. Второй дяастереоизомер может быть выделен из ма точных растворов.

577982

Пример 12. Гидрохлорид (+ )-21

-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5,9d.-диэтил-6,7-бензоморфана, Из 2,45 г (0,01 моля) (+)-2 -окси-5,9d-диэтил-6,7-беиэоморфана и 1,97 г 5 (0,012 моля) бромида (+ )-гетрагидрофурфурила получают продукт реакции, который очищают аналогично примеру 10 хроматографически на окиси алюминия. Полученное при этом основание растворяют в 10 мл абсолют 10 ного этанола и раствор после подкисления 2 н. этанольным раствором НС8 смешивают с абсолютным эфиром, до помутнения. После выдерживания s течение 10 ч кристаллическнй гидрохлорид отфильтровывают, промывают сме-15 сью этанол/эфир 1:1, эфиром и сушат при температуре 80оС. Получают. 1,0 г вышеуказанного соединения с т. пл. 239 С, которая после перекристаллизации иэ смеси этанол/

/эфир не изменяется. Полученное таким об- 20 разом вещество является гидрохлоридом одного из обоих образовавшихся во время реакции рацемических диастереоизомеров. Второй диастереоиэомер может быть выделен из маточных растворов. 25

Пример 13. Метансульфонат (+ )-2«тетрагидроф рф рил-2 -окси-5-метил-6 7-!

-бенэоморфа на.

Из 2,03 г (0,01 моля) (+ )-2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфана и 1,97 г (0,012З0 моли) бромида (+ )-тетрагидрофурфурила аналогично примеру 1 получают 2,1 r вышеуказанного соединения с т. пл. 171-172оС, которая после перекристаллизации из 5 мл этанола и диэтилового эфира не изменяется. По- в5 лученное таким .,образом вещество является одним из обоих образовавшихся во время реакции рвцемических диастереомеров. Второй диастереомеь может быть выделен из маточных растворов, 40

Пример 14. (Й )-2-тетрагидрофур« фурин-2 -окси-5-этил-6,7-беиэомопфан.

Иэ 2,17 г (0,01 моля) (+ )-2-окси-5-этил-6,7-бензоморфана и 1,97 г (0,012 мола) бромида (й )-тетрагидрофурфурила ана- 4> логично примеру 10 получают 2,0 г вышеуказанного,соединеция с г. пл. 1 50-1 5 1оС которая цри перекристаллизации иэ 40 мл ацетона и 30 мл воды не изменяется. Полученное таким образом вещество является одним из обоих образовавшихся во время реакции рацемических диастереомеров. Второй диастереомер может быть выделен из маточных растворов.

Пример 15. (2)-2-тетрагидрофурфури л-2-окси-5-н.-пропил-6,7-бензоморфан. (Из 2,31 r (0,01 моля) (4 )2 экси-5

-н.«пропил-6,7-бензоморфана и 1,97 г (0,012 моля) бромида (+ )-тетрагидрофурфурила ана- б0 логично примеру 10 получают ".,1 ньпнеукаэанного соединения с т, пл, 1, >20С, которая после перекристаллизапии ил 30 мл метанола и 40 мл воды пе изменяется. Полученное таким образом вещество представляет собой один из обоих об(«зовавшихся во время реакции рацемических диас гереомеров.

Второй диастереомер может быть выделен из маточных растворов.

Формула изобретения

1. Способ получения "-тетрагидрофурфурил-6,7-бенэоморфанов обшей формулы

-C3 а40

1 ? где 1 -метил, этил или пропил, R — водород, метил или атил; К вЂ” водород, метил; ,др,д, а,ки, С, -С ream arisen С,-с, Ф-или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что норбензоморфан формулы

В40

4 4. где К - R и мMеe юoт у кKа за«нHн ые e з нHа ч еeнH и я, подвергают взаимодействию с соединением формулы 2 (о (Ш) в которой Х вЂ” бром или толуолсульфонилоксигруппа, в растворителе в присутствии связывающего кислоту агента с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в фиде соли, 2. Способ по п. 1, î т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве растворителя испщцэуют органический растворитель или смесь растворителей, например, диметилформамид и тетрагидрофуран.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс s тем, что в качестве связывающего кислоту средства используют основной агент, например, карбонат натрия.

Источники информаш и, принятые во внимание при эксце:

1, Бюлер К., Пирсон Д. Органические син тезы, М., "Мир", 1373, ч. 1, с, 504.