Способ получения замещенных пиразолов

Патент 577985

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61} дополнительный к патенту(22) Заявлено20.09.74 (21) 2061301/04 (23) Приоритет - (32) 21.09.73 (31) (33) (43) Опублнковано25.10.77.бюллетень ¹39

Союз Советских

Социалистических

Республик (1)) 577985 (51) М. Кл.

С 07 Э 231/12//

//А Ol Ц 9/22

Гвсударстваннвй хвивтат

Саввта Минвстроа СССР ав дввам вэвврвтаей в вткрытвй (53) УДК 547,772, .07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 14.10.77

Иностранцы

Беррингтон Кросс и Брайант Леонидас Волворт. (США) (72) Авторы изобретении

Иностранная фирма Американ Иианамид Компани» (СЩА) (71) Заявитель

{ 54) СПСКОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРАЗОЛОВ

- ры;Щ, группа

Изобретение относится к области синтеза замешенных пираэола, обладающих биологической активностью. Указанные свойства позволяют, предполагать:-ricxwoxaocn приме пения их в сельском хозяйстве. Э

Известен способ получения замещенных пиразолов взаимодействием, 1, 3-днкарбоннльного соединения с гидраэином нли его производными (1).

Целью изобретения является получение р новых соединений - замещенных пиразолов

2 в где R u R - алкил С - С4, Р -циклоал- килметил СР-С, пиклоалкил Са-С1„метнлэамещенный ииклоапкил С -С., циклоалкенил, метилзамещенный циклоаикенил

2 где т -. 0 или 1 и алкил С -С; и - никло алкнлметнл С -Ст, пнклоалкил 8 <, метилз&мещенный пнклоалкнл Сь Ст» циклоал» кеннл С -Ст, метилзамещенный щжклоалквнил С -Ст, алкнл С -С . Jl

<н, /

X где р, g.",,7 и Е - водород, галогей, нитрогруппа, метилтногруппа, метнлсульфонил, нианогруппа, карбокснльная группа, карбалко ксильная группа С Сй, алкил С Са, галоид алкин С -С," содержащий 1-4 атома галоге на н алкокаигруппа С -С,. Х - анион с зарядом от 1 до 3; тп - целое число 1, 2.

NBR 3.

Соединения формулы (Т) получают взаимодействием дикетона, формулы ,4

R вЂ” C - "Н; C- B . (Þ где К1 и R+имеют указантаае значения, с соединением формулы

ВХН- ЪНя (а) где R вЂ” воиорои или алкил С -С4, в среде протонного или апротонного растворителя при

577985

Таблица 1

Внешний вид

3 температуре от 70 С до 150ОС, с последукхцим взаимодействием с алкниирующим агентом в присутствии растворителя при температуре от 5ОС до 200ОС, и выделяют целевой продукт. б

В качестве адкидирующего агента применяют адкидгапогеиид С„-Сх, сульфат диалкилае фосфат анкина, апкипсерную кислоту и алкйдтолуодсудьфонат, В качестве галогенафтор, хлор, йод ипи бром. В качестве алки- О ла - анкил и алкоксид как с нормальной так и с разветвленной углеродного цепьв, галондоадкид и карбоапкоксил.

Примерами анионов являются хпорид, бромид и йодид, сульфат, киспая сернокиспая соль, метидсупьфат, бензодсудьфонат,перехлоРат апкоксибеизолсУдьфонат С « : е апкилбензопсупьфонат С -C< преимущественно паратодуопсудьфонат, фосфат, адкансупьфонат СС, соединение формул !

О R

ЗО

f где Ц «гапоген, метил, галоидметил или, дигалоидме тип,.

á Ã Â

R и и - гапогеи, Р - водород или метил, и в - xRop или метни.

Предпочтительными i астворитепями явдя ются протонные растворитепи, такие как BB = шие спирты, включающие метанол, и-пропаноп, изопРопаноде н-бУтанод и изобУтаноп.

В качестве апротонных растворителей могут

@ тЬ ИСПОПЬЗОВаНЫ КСИподе тоееуоде бЕНЗОПе димегилсудьфоксид, диметилформамид или пнPBARB

Пропесс алкнпнрования пиразопа протекает преимущественно в присутствии. растворитена при температуре от 50ОС до 200ОС, 4

Заместитель R в формупе

О. (П) Т "ра ппавл, е С

4 преимущественно в предепах от 90 до 120ОС.

Наиболее предпочтительными растворителями в процессе алкилирования являются: толуод, ксипоп, и хлорбензоп, кетоны С -С>, такие как метипизобутипкетои и метилбутипкетон; спирты С -С е дипопярные апротонные раст воритепи - диметидсудьфоксид, диметилформамид, апетонитрид, ннтробензоп, И, Й

-диметилацетамнд; простые эфиры, такие как

ДИОКСаи И татРаГИДРое УРап.

Пример 1. Получение 1,3-дицикпогексип-1,3-пропандиоиа.

39,5 r (0,889 моля) гидрида натрия охлаждают на ледяной бане 18 С. Затем медо пенно добавляют 1700 мл диметилсупьфоксида, Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, охлаждают и вводят по каплям смесь 138,9 r (0,80 моли) этилового эфира цнклогексанкарбоновой кислоты н 101,9 г (0,80 моля) циклогексидметилкетонав

Смесь перемешивают 12 ч при комнатной тЕМПЕра урэ, СМЕСЬ ОХЛаждаЮте добаВдя1От, 50 мд фосфорной кислоты, и экстрагируют простым эфиром. Промывают водой, высушивают и Отгоняют под вакуумом, получают зо. лотисто желтый масдянистый продукт. Выход

204 r, Продукт имеет сидьный запах эфира и его ощыцают кОмпдексиыми соединениями меди. Очищенный продукт - белые кристал-. лы с т. пд. 50-52 С.

Н,йде, ж: С 7В 20; Н 10,03.

25242

Вычиспеное ® 76е-2е Н 10е24

Аналогично из этилбензоата и цикпопропилметилкетоне в ирис (тствии амида натрия получают 1-иикпопропип-З-фенил-1, 3-прэпан-, дион в виде твердого вещества с т, пд. 3637ОС. Зто же соединение с т. пп. 38-40ОС мОжнО получить этилциклопропанкарбоксил&тае ацетофенона и гидрида натрия.

В табл. 1 приведены свойства соединений фОРМУЙЫ (TI ) Е ГДЕ Йу ФЕНИПЕ ПОЯ ЧЕНепееХ нз этипоьых эфиров карбОИОВОЙ кислоты и аиетофенона. s присутствии амида натрия.

Кристаллы кремового цвета бесиве ный маслянистый продукт, отверждается при оС

Воскообразное белов твердое вещество

577985

Продолжение табл, 1 (3

48, 5-50 т. кип. 155-160 при

0,5 мм рт. ст.

49, 5-51

Так же получают нижеперечисленные пропандионы, 1, З-дициклогексенил-l, 3-пропандион;

1, З-днциклопентнл-l, 3»пропандион 1, 3-дициклогексил- l, 3-проп андион, 1-фенил-3-а

-пентил-1, З-пропанднон, 1-фенип-3-циклогецтаи»1 ° 3HpoBQHQHosó 1 фенил 3»ундецил 1g 3

-пропандион, 1, Ç-днбензил- l, 3-пропандион; 1-бензил-З-циклогексил-l, Ç-пропандион," 1,-вЂ”

-(1-метилциклогексил»(З-фенил-l, 3-пропант дион; 1-(2-метилциклогекснл)-3-фенил- l, 3-нроцандион l- 3-ди-третбу тип-1„3-пропан» дион, 1-пиклогексил- 3- (мета-топил )-1, 3-проаандион; 1-цикдогексил- 3-(орто-фторфенил)-1, 3-пропандион; 1-(парахлорфенил)-3-циклопентил-1,3-процандион, 1-(пара-бромфенил)- б

-3-циклогекснл- l, Ç-цропандион, l-бензил-3-(пара-метил иобензил) -l, 3-пропандиои;

1-циклогексил-3-(пара-пианафеиил) -1, 3-пропандион; 1-циклогекенл- 3-(мета-трифторметилфенил)-l, 3-пропаидноя; Хнараанизил-3- @

-a-гекснл-1, 3-пропаядион; 1-пикпогексилме4 тил-З-фенил-1, 3-пропандиои 1Д 3 -дициклопропнлметил-1, 3-прои анди ощ 1, 3 дипиклопропил-l, 3-пропандион; 1 ииклогексил- 3-атил- l, 3-пропанаиои; 1-цикпопентнл- 3-фенил-l, 3-пропандион; 1, 3-дицикпогекснлметил-l, 3-процанднон; 1-циклогексил 3-(пара-метилсульфонилфенил )-1, 3-пропандион; 1-(2-карбоксифенил)-3-циклогексил-!

Белое твердое вешество

Бесцветн. маслянистая жидкость

Бесцветная маслянистая жидкость,Олинные ярко-желтые нглообразные кристаллы

Оранжевая маслянистая жидкость.-1,3-цропаидион и аиде двунатриевой соли;

1-(2-к арбоксифенил )- 3-циклопе нтил- 1, 3-пр опандион в виде двунатриевой сали; 1-бенэил- 3-(2-карбокссифеннл )-1, 3-пропанднон в виде двунатриевой соли.

Пример 2. Получение 3-циклопропип-

-l-метил-5-фенилпиразола и 5-циклопропил-1-метил-З-фенилпиразола.

Смесь 37,6 г (0,2 моля) 1-циклопропил--З-фенил-1,3-пропандиона н 250 мл 2-apo- ! паиола нагревают с обратным холодильником, затем добавляют по каплям 10,2 г (0,22 моля) метилгидразина, раствор нагревают

2,5 ч, затем фильтруют легкие фракция отгоняют в вакууме, получают желтую маслянистую,мшдкость. Выход 39,2 г, Продукт очищают хроматографически на

:елнхагеле при элюиров анни хлороформом.

Найдено, :С 77,92; Н 7,33; М 13,56.

С1ЗН14И2

Вычислено,7: С 77,68; Н 7,26; И 13,52.

В табл.2 представлены свойства промежуточных соединений формулы где сима опуказывае т возм южные п ол ожения присоединения метилового заместителя.

577985

Таблица 2

Температура плав ления, ос

Заместитель в формуле

Способ очистки.

Внешний вид

Желтое маслообразное вещество

Бесцветное маслообразное вещество

}{-С Н1, Желтое маслообразное вещество

Белое твердое вещес тв О

Желто-оранжевое маслообразыое вещес тво (CH3)3Cн

Желтое маслообразное вещество

Н-с,н„

Желтое маслообраэное вещество. Желтое маслообразное вещество

Желтое маслообраэ ное вещество

1 78 80

Соединениями формулы И могут быть так,45 же: 3, 5-дициклогехсенил-1-метилпиразол;

3, 5-дибензил-1-метилпиразол, 3,5-ди-трез

-бу тип-1-метилпиразол; 3,5-дипиклопропил-1-метилпиразол; 3-бензил-5-циклогексил-1-(2)-метилпираэол; 1-(и 2)-метил-3-(1- 50

-метилциклогексил)-5-фенил иразолф 1-(и 2)

-метил-3-(2-метилциклогекс ил)-5-фенилпи. разоп; 3-цикпогексил-1-(и 2)-метил-5-(мета-топил )-пираэол; 3-циклогексил-5-(орто.фторфенил-1-(и 2)-метилпиразол, 3-(napa 55

-хлорфенил)»5-циклопентип-1 (и 2) метилпиразол; 3-(пара-бромфенил) 5-циклогексиа -1-(и 2) -метилпиразол; 3-бензин-1(и 2)

-метил-5-(пара-метнлгиобенэил)-пираэол;

3,5-(р,р, -Aaxnop) 1 метиппираэол; Зцнк

Хроматогр афическое разделение с использованием сыликагеля

3.Бистилляция с последующим хроматографическим разделением с использованием А 8 203 и

CCHHq 3 3

Выделяют в виде гидрохлорида

Перекристаллизация ыз пентана

Хроматографическое разделение с использованием А f 0 и

2-пр опанол а

Перекристаллыэация при низкой температуре из гексана логексил-5-(парацианофеннл)-1 (и 2)-ме тилпираэол; Зциклогексил 1, (и 2)-метил»

5 (метагрифторметилфенил)-пираэол; 3 (пара-анизил)-5-н-гексил-1(и 2 )-метилпи разол); 3-циклогексилметил1(и 2) метил

-5-фенилпираэол; 3,5-(дициклогексилметил)

° 1-метилпиразол; 3-циклогексил-5 атил-1 (и 2) метилпиразол; 3-цианопентилметил-1 (и 2)-метил-5-фенил-пиразол.

Кроме того, используя гидраэины, получают следующие соединения: 3,5-дициклогексил-1-зтил-пиразол; 1-трет-бутил- 3, 5-дициклогексилпиразоп; 3- (2-карбометоксифенил) -5-циклогехсил-1 (и 2)-метилпиразол; 3-(2-карбоксифенил)-5-циклогексил-1 (и 2)-метилпиразол; 3-(2-карбоксифенил)-1 (и 2)577985 сн,зо, Таблица 3

Температ,у>а плавления, С

Внешний вид

157

Белые кристаллы

Н- С,Н„

СН, 1

N + 5 С10 я5

-метилпиразол и 3-(2-карбометоксифенил)-5-циклогексил4(и 2)-метилпиразол.

Пример 3. Получение метилсульфата З-циклогекснл-1, 2 -диметилфенилпиразола.

Смесь 8 г (0,033 моля) 1-метил-3(5-циклогексил-5-(3)-фенилпиразола; растворяют в обезвоженном толуоле, нагревают до

65оС, затем добавляют 4,5 r (0,035 моля) диметилсульфата, смесь нагревают 2 ч, охлаждают, фильтруют, промывают обезвожен- !О ным толуолом, высушивают вакуумом при комнатной температуре, получают хрупкое твердое вещество. Выход 6,3 г, Т. пл, 48-5 оС.

Найдено, %: С 56,91;Н 7,33; К 7,12 И 18 "26 "2 "4

Вычислено, 7: С 56,24; Н +34; Й 7,29.

33,1 г (0,167 мола) пропил-1-метил-3-фенилпиразола и 250 мл обезвоженного толуола нагревают с обратными холодильником. Затем раствор охлаждают, добавляют

Заместитель R в формуле (!Ltll) 35

Аналогично получают следующие соединения: метилсульфат З-циклогексил-l,2-димегил-5-(мета-топил)-пиразола метилсульфат

3-циклогексил- l, 2-диметил-5-(орто-фторфенил)«пиразолщ метилсульфат 3-(цара-бром- 40 феннл)-5-циклогексил-l, . 2-диметилпиразола; метилсульфат 3,5-(р,р -диклорбензил)-1,2-!

-диметилпиразола; метилсульфат 3-циклогексил-l, 2-диметил-5-(мета;трифторметилфенип)-пиразола; метилсульфат 3-(пара-анизил) 5

° 1 диметил-5-и-гексилпиразола; метилсуль фат З-циклогексил-l, 2-диметил-B-этилпиразола; метилсульфат 3,5дициклогексил1 етил

-2-метилпиразола; метилсульфат 3-(2-карбометоксифеннл)-5-циклогексил-1, 2-диметилпи-5О разола метилсульфат 3-(2-карбометоксифенил)-5-циклопентил 1,2диметилпиразола.

Пример 5. Получение перхлората

5-циклопропнл-1,2-диметил-3-фенилпир азола. 500 мл водного раствора, содержащего 55

10 r метилсульфата 5-циклопропил-1,2-диметил-3-феннлпиразола экстрагируют простым эфиром. Водный слой отделяют и обра10

18 мл (0,193 моля) диметилсульфата,Смесь выдерживают при 100оС в течение двух с половиной часов. Затем охлаждают, фильтруют,:высушивают под вакуумом, получают твердый продукт кремового цвета. Выход . 49,5 г с т. пл. 163-170 С.

НайденЬ, %: С 55,27; Н 6,23; М 9,48;

S Ъ,99.

15 20 2 4

Вычислено,%: С 55,54; Н 6,22; Й 8,64;

Ь 9,89.

При замещении 3-циклопропил-1-метил-фенилпиразола соответственно 1-метилпиразолом, получают соединения, представленные в табл. 3 общей формулы

Маслообразное вещество коричневого цвета батывают его 10 мл разбавленной соляной кислоты, перемешивают в течение 1 ч., филь| руют, получают твердое вещество кремового цвета. Выход 6,1 г, т. пл. 160-161 С.

Найдено, % С 54,0! Н 5,40; g 8,90;

CC. 11 48

С14Н17С ) 204

Вычислено,%: С 53,76; Н 5,ф8; Й 8,96

С(11,34.

-В табл. 4 приведены свойства солей хлорной кислоты, полученных по описанному crtoсобу, с использованием в качестве исходного соединения соответствующего метилметилсульфата, имеющих формулу

577985

Таблица 4

Температура плавления

Внешний вид

Белое твердое вешество

75-76

Маг с(си ) Белое твердое вещество

102-103

142-1 46

Белое твердое вещество

1 1-8-119,5

Белое твердое вещество

Твердое вещество бежевого цвета

73-80

Температура плавлеоС

Внешний вид

Твердое вещество тускло-желтого цвета

1 I 23

Твердое вещество кремевого цвета

226-227

Заместитель в формуле УИ!

Аналогично могут быть получены следующие соединения: дерхлорат 3Ä5-дибензил-1, 2-диметнлпиразола, перхлорат 3-бензил-5-циклогексе пил-1,2-диметилпиразола, перхлорат 1,2-диметнл- 3-(1-метилииклогексил)-5-феннлпиразола; пеохлорат 3-циклогексилмитил-1, 2-диметил-5-фенилпиразола; перхлорат 3, 5-дициклогексилметнл-1,2-диметилпиразола; перхлорат 3-бензнл-5- (2-карбоксифенил)-1,2-диметилпнразола; перхлорат 3-бинзил-5-(2-карбометоксифенил)-1,2-днметнлпира;- ола; перхлорат 3-бензил-5-{ 2-карбо. метоксифенил )-1,2-диметнлпирвзола, Так же получают производные перхлоратов пнразола, например перхлорат 1-трет-бутил-3, 5-днииклогексил-2-метигптиразола.

Пример 6, Получение йодида 5-циклопропил-1,2-диметил-З-фенилпнразола.

Раствор 12,3 г метилсульфата 5-циклопропил-1,2-диметнл-З-фенилпиразола в 100 45

Заместитель в формуле IX

Твердое вещество кремового цвета мл воды экстрагируют эфиром, водный слой отделяют и обрабатывают насыщенным водным раствором йоднда кадин. Перемешивают

30 мин, фильтруют, высушивают, Получают твердое вещество соломенного цвета. Выход

4,7 г с т. lgL, 150-1520С.

Найдено,%: С 49,07; Н 5,06; N8,16

14 17 2

Вычисленоэ%: С 49>42> Н +04) 8 8в24

В табл, 5 приведены свойства йодидов формулы eHgblx описанным clxoco6oM из сооТ339Т ствующкх метилсульфатов.

Таблица 5:

577985

) I сн

Аналогично получают следующие соединения: йодид 3, 5-дициклогексеннл-1,2-диметилциразола; йодиа 3,5-ди»трет»бутнл-1,2-диметилпираэола; йодид 3, 5-днциклопропилметил-1,2-диметюптиразола» йодид 3,5-дипикб нопропил-1,2-диметилпнразола; йодид 3, 5-дициклопропил-l, 2-диметилпиразола; йодид

1,2-диметил-Зг(2-метилциклогексил)-5-пнразола йодид 3- (пара-хлорфенил) -5-циклоиентил-1,2-диметилпиразолц йодид-3-цнкло»- »Е гексил-5-(пара-цианофенил) «1,2-диметнлпиразола; йодид 3-циклопентилметил-l,2-диметил-5-фенилпираэола; йоднд 3-(2-карбометоксифеннл )-5-циклогексенил- 1,2-диметилпнразола; йоднд 3-(2-карбоксифенил)-5-цнкло- гексил-1,2-диметилпиразопа; йодид 3-(2вЂ”,карбокснфенил )-5-циклопентил-l, 2-днметилциразол а.

О О

И М

В - с-снй-с-R где R н R имеют указанные значения, подЭ 4 вергают взаимодействию с соединением форgj мулы

3К

2 Ъ ЗО алкил С С Д цнклоал»

-„„, С С, циклоалкил С С .» метилза-.

7» мещенный цнклоалкнл С®-Ст» циклоалкенил

С -С метнлзамвщ ыный циклоалкенил С>-4, группа =(СН )„- ®> где Q -Оипи l, иал кнл (. С, К - цнклоалкилметнл C> >„ цнклоалкнл метилэамещенный циклоал- I кап С «Ст,айкйоалкеннл С -С, метнлзамещенный asLnoamceaaa Qý С, »алкил С -С, и, группа 40

Составитель Т, Якунина

Редактор P. Антонова Техред. H. Андрейчук;Корректор,М. Ll емчик

Заказ 3245/52 . Тираж 553 Подписное

UHHHllH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам -изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4!5

Филиал ППП Патент » г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1. Способ получения замешенных пираэо; юв формулы в в где 3, g<, g и » »водород, галоген, нитрогрупЬа, метилтиогруппа, метилсульфоннл, цнаногруппа, карбоксильная группа, карбоалкоксильная грунпа С -С, алкил С -С,, содержащий 1-4 атом галогена» и алкокснгруппа С -C.; Х вЂ” анион

1 с зарядом от 1 до 3; и» целое число, равное 1,2 илн 3, отличающийся тем, что дикетон формулы водород или алкил, С -С » в среде протонного или апротонного растворителя при температуре от 70tpo 150 С, с.цоследук» щим взаимодействием с алкилнрующим агентом в присутствии растворителя при температуре от 5оС до 200оС, и выделяют целевой продукт.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что» в качестве алкнлирующего агента применяют г@логенид С -С алкила»

1 сульфат диалкнла» фосфат алкила, апкилсерную кислоту и алкнлтолуолсульфонат, .

Источники информации» принятые во внимание прн вкспертиэе:

1, Зльдерфнлд Р. Гетероциклнческие соединения, М, нзд., И.Л., 1961, с. 42-43.