Способ получения -(1"-аллилгирролидинил-2"-метил-2-метокси4, 5)-азимидобензамида

Способ получения -(1"-аллилгирролидинил-2"-метил-2-метокси4, 5)-азимидобензамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О0 ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

И ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 577990 (61) Дополнительный я патенту (22) Заявлено 10.03.75 (21) 2112074/04 (23) Приоритет (32) 11.01.75 (31) Р 2500919.2 (33) фр1 (43) Опубликованр25.10.77. Бюллетень № Э 9 (40) Дата опубликования описания 11.11.77

2 (51) М. Кл.

С 07 D 2 19/18

С 07 D 207/08

Государственный номнтет

Совете Мнннотров СССР но делам изобретений и отнрытнй (53) УДК 547.791,8, .07(088.8) Иностранцы

Жерар Бюльто, Жак Ашер, Клод Коллиньон н Жан-Клод Монье (Франиия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма, Сосьете,a Ýòþn Сьннтифик Эндюстриель де Л Иль де франс (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Й -(1 -AJlJIHflIIHPPOIIHQHHHJl-2 -МЕТИЛ) -2-МЕТОКСИ-4,5«АЗИМИДОБЕНЗАМИДА

С08

0 4, НфГ-СН,-;,Яв

СОВ

ОСИ

+ дно

Со-ЫН-сНя

ОСИссьн — сн, I

6 2

Hcl

Н21 ън, 1

Изобретение относится к улучшенному способу получении И -(1 -аллилпирролиди-! нил-2 -метил) -2-мет окси-4,5» азимщдобенэ н

- --n амида, является биологически активным соединением. 5

Известен способ получения Й -(1 -алI кил(или аллил) пирролидннил-2 -метил)-2-метокси-4,5-азнмидобензамида, заключаю птийси в том, что метиловый эфир 2-метокси-4,5-ацетаминобензойной кислоты на труют азотной KtrctroTOR в ywñycHoì &иги

2 дриде. Полученное 5-нитросоединение подвергают взаимодействию с соответствуюшим

1-замешенным 2-аминометилпирролидином в среде органического растворителя, Образовавшийся 5-нитробензамид восстанавливают. Полученное при этом диаминосоединекие диазотируют нитритом натрия в кис лой среде и получают соответствующий азимидобензамид. Суммарный выход целевого продукта составляет 20%.

Реакция идет по схеме:

СО NH СНа—

0<щ Вд аосст аноВННис

577990

© ь

Ь СНд

3 д "" ОС,., -С,СО, Р„-С,Н,. или аллил, Недостатком BBGTxtDI D способа является низкий ВыхОд целевого продукта цо От» ношению к труднодоступному 1 замещенному

2-аминопиридину, поскощ.ку для Осуществления описанного процесса !в реакцию амидирования требуется вводить трехкратный избыток 1-еамещеиного 2-ем инопирролидина.

l0

Целью изобретения является увеличение выхода целевого. продукта по отношению z используемОму амишжирр Олидину

Предлагается способ получения И -(1-аллилпщзролидинил-2 -метил(-2-метокси- ы

-4,5-азимидобензамида, заключающийся в тэм, что соединение формулы

От ичительньпми признаками способа saляется проведение стадии гидрированич непосредственно после нитрования и проведение амидирования,на последней стадии процесса. 35

Выход целевэгэ продукта 20%. Однако избыток используемого 3 алпил-2-,аминометилпиррэлидина составляет l% по отношению

1 к теоретическому и проведение процесса амиднрэвания на последней стадии исклю- 40 чает потери на последующих стадиях.

В процессе первой стадии предлагаемого способа предпочтительно применяют метилэвый эфир 2=метокси-4-аьщнэбензэйной 45

KHcJIDThI Однак О MDI быть HGII DJIBRDHGHRI другие сложные эфиры низших алкилов, такие, как сложные этиловый, пропилэвый, бутилэвый или амиловый эфиры.

Гидрирэвание згитрогруппы, может быть осуществлено с помощью водорода в присутствии катализаторов, таких, как платина, палладий, никель Ренея или с помощью атэмарнэгэ (па ь съ1 ) водорода, образующегося при воздействии сильной кислоты на металлы, такие, как железо, олово, цинк, также, как с помощью всех других желательных агентов гидрирования.

Таким образом, пэлученнэе 4,5-диаминэ соединение может быть диазэтирэванэ с 60

ИМЯ где Х - окси- или алкоксигруппы;.

Я и Я,- водород или анильный радикал В среде уксусного ангидрида нитруют концентрированной азотной кис-. лотой, образовавшееся при этом 5-нитропрэизводное гидрируют, диазотируют нитритом натрия в кислой среде, полученные при этом ...,5-диаминосоедииение и 4,5-азимидс4 беизэйную кислоту или ее метиловый эфир подвергают взаимодействию в среде органического растворителя с 1-аллил-2-аминопиррэлидином по схеме:

И- ИН

Аминирование азимидосоединения 1-аллил-2-аминэметилпирролидинэм может быть

Осуществлено в присутствии растворителя

Системами, используемыми в качестве раст вэрителей, инертных по отношению к реак ции аминирования, являются, например, спирты, многоатомные спирты, бензол, толуол, диоксан, хлороформы, диметиловый эфир диэтиленгликоля. В качестве растворителя можно использовать избыток амина, применяемого в качестве исходного вещества. Может быть предпочтительным нагревание реакциэнной смеси во время аминирования, например, до точки кипения указанных растворителей.

Реакция может быть осуществлена при использовании 2-метокси-4-ациламинобензоата низшего алкила. Вместо ацетильнэй группы, предпочтительно используемой для замещения функциональной аминэгруппы (функции амина), находящейся в положении

4 бензольнэгD кольца, также могут быть использованы другие I ðóïïû, такие, как фэрмильпая, пропиэнильная, бутирильная, алкилгалэфэрмиатная, фталэильцая, бснзэ577990

10 пльная, также, как любая другая, легко отшепляемая группа.

Указанная реакция может быть проведна так, что ацильную группу удаляют перед гидрированием нитрогруппы. Полученное

4,5-диаминосоединение может вводиться во взаимодействие, как описано выше. Если ацильная группа не является фталоильной, ее можно также удалять после аминирования.

Реакция может быть осуществлена при использовании 2-метокси (-аминобензойной кислоты, которую нитруют, затем гидрируют 2-метокси-4-дмино-5-ннтробензойную кислоту, диазотируют 2-метокси-4,5-диамииобензойную кислоту и полученная 2-метокси-4,5-рзимидобензойная кислота может вводиться во взаимодействие либо с реакционноспособным производным 1 аллил.

-2-аминометилпирролидина, либо в форме одного нз ее активных производных с 1-аллил-2-амином етилпирролидином.

Точно такой же путь синтеза может быть применен при использовании 2-ме-токсн-4-ациламинобензойной кислоты.

Исходным веществом может быть, например, 2-метокси-4-апетиламинобензойная кислота. Это соединение; можно нитровать, гидрировать, диазотировать, как описано выше.

Образующийся 1-ацетил-5-карбокси-6-метоксибензотриазол может приводить K получению предлагаемого соединения либо путем реакции вышеуказанной кислоты с реакционноспособным производным 1-аллил-2-аминометилпирролидина, либо путем реакции указанного амина с реакционноспособным производным кислоты. Продукт ре акции дезацилируют, необходимость нредварительной изоляции его отпадает.

Дезапилирование может быть осущесвлено до реакции гидрирования или диазотирования. Этот способ необходим, напри- мер, при замещении фталоильной группой.

Ь качестве реакпионноспособных производных амина могут быть использованы следующие продукты: продукты реакции амина с хлоридами фосфора, хлорокисью фосфора, диалкил-, днарил-, Р -фенилеихлорфосфатами, алкил- нлн арилдихлорфосфитами, или изотноцианат 1-аллил-2-аминометилпирролиднна, Указанные реакционноспособные производные могут реагировать с кислотой 1д 1 ц или после предварительного выделения.

В качестве реакционноспособных производных кислоты могут быть использованы слецуюшие соединения: сложные реакционноспособные эфиры кислот, такие, как сложный цианометиловый эфир, или сложный метаыкетиловый зфнр, нли сложные ароматические эфиры, замешенные нли незамещенные, или сложные Й -окснимидоэфнры, галоидангидриды кислот, такие, как хлорангидриды или бромангидрнды; гидразнды кислот, азиды кислот; симметричные ангидриды кислот, смешанные ангидриды, такие, как ангидриды, полученные с галоформатами низших алкилов; азолнды, такие как триазолиды, тетразолнды н особенно и":идазолиды.

Кроме того, также можно осуществлять взаимодействие свободной кислоты и свободного амина в присутствии конденсапионного агента, такого, как четыреххлористый кремний, фосфорный ангидрид или карбодиимид, дипиклогексилкарбодннмид.

Соединение, полученное по предлагаемому способу можно вводить во взаимодействие с минеральными илн органическими фармацевтически приемлемыми кислотами (соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, щавелевая, уксусная, винная; лимонная, метансульфоновая) для получения солей присоединения кислоты.

Пример 1, Стадця 1. Метил-2-метокси-4-амино-5-нитробензоат.

72,5 г (0,4 моль) метил-2 метокси-4-амино-бензоата, 140 мл уксусной кислоты и 126 г уксусного ангидрида выливают в колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой.

Смесь нагревают до 40оС в течение30мнн.

По каплям добавляют 48 мл азотной кислоты (с = 1,49) и продолжают перемешнвание в течение 2 ч при 40оС. Затем смесь выливают в 600 мл метанольного раствора серной кислоты. (0,4 моль). Смесь перемешивают, добавляют "2600 мл воды и льда.

Полученные кристаллы отфильтровывают. Получают 55,2 г метил-2-метокси-4-амино-5-нитробензоата (выход 61%„ т. пл. 214оС).

Стадия 2. Метил-2-м зтокси-4,5-днами» нобензоат.

555 г метил-2-метокси 4-амино-5-нитробензоата, 1500 мл метанола, 300 r никеля Ренея помешают в автоклав емкостью S л. Гидрирование осуществляют под .я давлением водорода 50 кг/см . Температура повышается до 50 С и это значение о поддерживается в течение всей реакции.

После охлаждения никель отфильтровывают и промывают метанолом. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученные кристаллы дважды промывают 600 мл воды и сушат при 50 С. Получают 305 г метил-2-м етокси-4,5-днаминобензоата (выход 63,5%; т.пл. 139-340oC).

577990

Стадия 3 Метил-2-метг кси-4,5-азимидобензоат.

294 r (1,5 моль) метил-2-метокси-4,5-диаминобензоата, 2500 мл воды, 550 мл сОлЯнОЙ KHcJloTbl (8 = 1,1 8) по- 5 меряют s колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой. Смесь охлаждают до 0-5оС и прикапывают раствор 108 r нитрита натрия в 500 мл воды. Смесь нагревают при35оС l0 в течение 30 мин и затем охлаждают. По лученные кристаллы отфильтровывают, трижды промывают 300 мл хлористого метнлена и водой. После высушивания при 50оС получают 256 г метил-2-метокси-4,5-азнми- 15 добензоата (выход 82,4%;: т.пл. 190-192оС)

Стадия 4. лоргидрат, )М -(1 -вллилпирролидинил-21-метил) 2-метокси-4,5-азимидобензам яда.

621 г метил-2-метокси-4,5-азимидобен- 20 зоата, 3 л безводного толуола и 425 г

1-аллин-2-аминометилпирролидина помещают в колбу емкостью 6 л, снабженную механической мешалкой, термометром и восходяшлм холодильником. Смесь выдерживают цри кипении в течение 5 ч. После охлаждения до 50 С добавляют 600 мл раствора

350 г соляной кислоты в 1 л этанолв. Температура повышается до 70-80оС. После охлаждении смеси до 50оС отделяют оргвни- 0 ческий слой, остаток растворяют в 3 л метанола и смесь нагревают, вплоть до получения истинного раствора (де полного раст ворения) . Раствор фильтруют нагретым через 150 г активированного угля (3 5 ).

После добавления 6 л метилэтилкетонв к фильтрату смесь охлаждают до ОоС. Бензамид кристаллизуют медленно, затем отфильтровывают под вакуумом, промывают

500 мл метилэтилкетона и высушивают при 4

50оС. Получают 687 г хлоргидрвта,И

--.(1 -йллилпирролидил-2 -метил)-2-метокси. 1

-4,5-азимидобензамида (выход 65%; т.пл.

206-208оС) .

Чистота путем титрования в неводной среде с помощью НС 0, 99,5%.

Пример 2.

Стадия 1. Метил-2-метокси-4-вцетиламино-5-нитробензоат.

223 r (1 моль) метил-2-метокси-4-ацетилвминобензоата, 350 мл уксусной кислоты и 337 г уксусного ангидрида помещают в колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром и капелькой воронкой. Смесь нагревают при температуре око65 ло 40оС до получения прозрачного раствора.

Затем охлаждают до 15-20оС и из капельной воронки прихвпывают 106 г (1,5 моль) азотной кислоты (oL = 1 49). По оконча нии добавления азотной кислоты перемешиванне продолжают в течение 30 мин при

40оС, затем смесь охлаждают и выливают а 5 л воды. Получают 182 г метил-2-метокси-4-ацетилвмино-5-нитробензоата (выход 68%(т.пл. 163-165"С).

Стадия 2. Хлоргидрат метил-2-метокси-4-ацетамидо-5-аминобензовта.

1 кг метил-2-метокси-4-ацетамино-5-нитробензоата, 3 л этилацетата и Зложки никеля Ренея помешают в автоклав емкостью 5 л.

Смесь нагревают при 75оС и перемешивании. Гидрирование осуществлиют под даилением водорода 50 кг/см . Температуру, достигающую 95 C поддерживают в течение всей абсорбции газа (около 10 мин).

Водород вводят снова 4-5 раз вплоть до прерывания абсорбции. Реакцию проводят за 1 ч 15 мин. После охлаждения никель отфильтровывают и промывают 100 мл этилацетатв. Фильтрат подкисляют 500 мл раствора, содержащего 350. r соляной кислоты в 1000 мл этанола. Ллоргидрат кристаллизуется. После отфильтровыввния под вакуумом при 15оС и промывки 500 мл этилацетата продукт высушивают при 50оС.

Получают 905 г хлоргидрата метил-2-:

-метокси 1- щетамино-5-аминобензовта (выход 88%(т.пл. 202-205 С). Стадия 3. 1-Ацетил-5-карбометокси-6-метоксибензтривзол.

14 л воды и 1920 r хлоргидрата метил-2-метокси4-ацетамино-5-аминобензовта вводят в сосуд емкостью 20 л снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой. Хлоргидрат полностью растворяется при перемешивании. Сразу добав- ляют 700 мл соляной кислоты. В течение

1 ч прикалывают раствор 490 r нитрита натрия в 1 л воды, причем температуру поддерживают 25-30оС. Азимидосоедине..ние кристаллизуется с момента его образования. По окончании добавления продолжают перемешивать в течение 1 ч при

2 5оС Азимндосоединение отфильтровывают под вакуумом, несколько раз промывают водой и высушивают при 50оС. Получают

1485 r 1-ацетилен-карбометокси-6-метоксибензотриазола (выход 85%; т.пл.

114-115 С).

Стадия 4. Метил-2-метокси-4,5-азимидобензовт.

7,4л метанола и 1485 г 1вцетил-5кврбометокси-6-метоксибензотриазола помещают в сосуд емкостью 20л, снабженный механической мешалкой, холодильником и капельной воронкой. Смесь нагревают при перемешивании и кипении. Затем добавляют

460 мл соляной кислоты и наблюдают пол5 77990

10 ное растворение. После етого дэбавжпт

100 r ахтивирэванного угля (3 8 ) и в этих условиях выдерживают при хипенни и течение 20 мин. Ахтивированный уголь отфильтровывают от нагретой смеси. После охлаждения до ОэС кристаллизуется сложный азимидоэфир. Кристаллы отфильтровывают под вакуумом, несколько раэ промывают водой и высушивают при 50оС. Получают 780 г вещества (выход 63%). !О

Продукт очищают путем растворения

780 г сложного азимидоэфира в растворе

1 л хонпентрирэванного аммиаха в 3,9 л воды, затем путем добавления 100 л аитивированного угля Смесь ocT&MIHloT на }5

10 мин, после чего фильтруют. Фильтрат подхисляют соляной кислотой до рН 1. Образовавшиеся кристаллы слэжнэгэ азимидоэфира отфильтровывают под вакуумом и промывают водой. Осуществляют очистку, идеи- 20 тичную описанной ранее. Полученные кристаллы отфильтровывают; промывают водой и высушивают при 50оС. Получают 742 г метил-2-м ет охси-4,5-азимид обензоата. (выхэд 60%; т.пл. 192 C). 25

Стадия 5. Хлэргидрат и -(1 -аллил:I пирролидинил-2 -метил) -2-метокси-4,5-азимид эбензамида.

62 1 г метил-2-метохси-4,5-азимидобензоата, Э л безводного тэлуэла и 425 г 30

1-аллил-2-амико-метилпирр элидина выливают в колбу емкостью 6 л, снабженную механической мешалкой, термометром и восходящим холодильником. Смесь нагревают при температуре кипения в течение5ч. 35

После охлаждения до 50оС добавляют

600 мл раствора, содержащего 350 г соляной кислоты в 1 л этанэла. Температура повышается до 70-80оС. Смесь охлаждают до 50оС, и оргайический слой отделяют m 40 остатка. Добавляют 3 л метанола и смесь нагревают вплоть до полного растворения.

Раствор отфильтровывают горячим через

150 г ахтивированногэ угля (3 $ ). К фильтрату добавляют 6 л метилэтилкетона 45 и смесь охлаждают дэ ОэС, соединение кристаллизуется медленно, после фильтрования и промывки с помощью 500 мл метилэтилкетона и высушивания при 50оС получают 687 r хлоргидрата К -(1I

-аллил-пирр элидил- 2 -метил) -2-метэхсиI

«4,5-азимидэбензамида (выход 65%(т.пл.

206-208 С).

Чистота путем титрования в неводной среде с помощью НС< 99,5%.

Пример Э.

Стадия 1. 2-Метокси-4--амино-5-нитробензэйная кислота.

16,7 r (0,1 моль) 2-метэкси-4-амино6<.нзой эй кислоты нитруют пэ способу, описанному выше. Получают 13,8 г 2-метохси-4-амино-5-нитрэбенэойной кислоты (выход 64,9%1 т.пл. 254оС).

Стадия 2. 2-Метохсн-4,5-диаминобензойная кислота.

Ках описано ранее, гидрируют 28 г (0,13 моль) 2-метохся-4-амико-5-нитробензойнэй хислоты и получают 19,8 г метохси-4,5-диаминобензойной хнслоты (выход 83,6%).

Стадия 3. 2-Метохсм-4,5-аэнмидобей зойная кислота. Ф

36,4 r(0,,2 моль) 2-метохси-4,5-диаминобензэйной кислоты обрабатывают, как описано выше, нитритом натрия и присут ствии соляной кислоты. Получают 31 r

2-метохси-4,5-азимидобенэойной хислоты (выход 80,3%, т.пл. 245оС). Стадия 5- (1-Аллилпирролядил-2-метил}

-2-метохси-4,5 азимидобенэамид.

36,6 г (0,2 моль) 2-метохси-4,5азнмядэбензэйнэй кислоты растворяют в безводном толуэле и добавляют 56 г (0,4моль)

1-аллил-2-ям и н эм етилпирролиднна. Смесь нагревают дэ 50эС и затем добавляют

42 г (0,3 моль) фосфорного ангидрида.

Смесь хипятят в течение 3 ч и затем охлаждают дэ 80эС. После добавления волы водный слой пэдщелачивают. Кристаллы отфитптрэвывают. промывают водой и растворяют в 450 мл апетэна. После кристаллизации продукт отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 40,4 г М -(1 !

-аллилпиррэлидил-2 -метил) -2-метохси-4,5-азимидэбензамида (выход 65%; т.пл.

1Э9эС) .

Пример 4.

Стадия 1. 2-Метохси-4-ацетиламино-5-нитр обензойная кислота.

Аналогичным способом нитруют 20,9 r

}0, 1 моль) 2-метэхси-4-аце галаминобензойной кислоты. Получают 16,5 r 2-ме тохси-4-ацетиламино- 5-нитробензойной кяОлоты (выход 64,9% т.пл. 186-188оС).

Стадия 2 2-М етохси-4-апетиламиио-5-нминобенээйная кислота.

Аналогичным способом гидрируют 32 г (О. 13 моль) 2-метохси-4-ацетиламино

5-нитробензойной кислоты и получают

24,5 г 2м етокси«4-ацетиламино-5-ам нобензэйнэй кислоты (выхэд 84%).

Стадии 3. 1-Ацетил-5-охсихарбониа-б-метохсибенэотриаэол.

8,7 r (0,039 моль) 2-метокся-4-аив тиламино-5-аминобенэойной кислоты обрабатывают нитритом натрия в присутствии соляной кислоты. Получают 7,3 г 1-ацетил-5-эксикарбэнил-6-метоксибензотриаэола (выхэд 79,6% " т.пл. 208-212эС).

577990

Составитель В. абазина

Редактор Н,,йжарагетти Техред И, Апдрейчук Корректор.Л, !акип

Заказ 3247/53 Тира@:? 5 Э 1 t эдписеlэе

Ш1ИИПИ Государствепнэгo кэмнт "IB Совета Министров СССР

ПЭ iieiI R;. Иэобре„ Е;-ПИЙ Н OtKphli HA

113035, Москва, Х .-35, 1 ауп!сная наб,, д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г, Уж! эрэп, ул. Проектная, 4

Стадия 4. 1-Адетил-б-хлоркарбэки-.

-6 "мет оксиоензотриазэл.

4,7 r 1-адетил--5-оксикарбонил-6-метоксибензотриазола, 18,5 мл хлористого тиэнила, 11 мл хлороформа номе!Дают В В колбу еМкостью 250 мл. Смесь нагревают при температуре кипения в течение 30 мин

После охлаждеииа растворители выпаривают при нонижениом давлении. Получают 4,7 г

l-ацетил-6-хлоркарбонил-О-метоксибензо- 1О триазола (выход 92,7%; т.пл. 170 С).

Стадии 5. Хлоргидрат Я -(1 -аллилt пирролидил-2 -метил)-2-метокси-4,5-азиt мидобензамида.

2,2 г (О,О 18 моль) 1-аллил-2-амино- 1й метилпирролщщна, 28 мл метилзтилкетона помешают в колбу емкостью 250 мл. Добавляют 3,8 r (0,015 моль) 1-апетил 5-хлоркарбонил-б-метвксибензотриазола.

Смесь оставляют на ночь при комнатной gO температуре и затем растворители удаляют при пониженном давлении. Д,обавляют 5 мл соляной кислоты (И. = l;18) и 28 мл этилового спирта и смесь нагревают при кипении в течение 30 мин. Иосле охлажде- 25 ниа растворитель удалиют прп пониженном давлении и остаток раст-оряют в кипкппем днметилформамиде. Смесь фильтруют и пэс ле охлаждения выкристаллизэвываетс я бепзамид. Кристаллы отфильтровывают пэд ва- З!! куумом, промывают небольшим количеством диметилформамида, а затем тетрагипрофурана и высуп!Ивают при 50эС. Получают !

3,2 г хлэргидрата N -(1 -аллилпирролндил-2 -м етил ) -2-м ет окс И-4,5-а зим ил эбензамида (выход 60,7%, т.пл. 206э|:).

Формула изобретения

Способ получении Н -(1 -аллилппрр.>лидинил-2 -метил)-2-метэкси-,е55 зи! ядэ-бензамида, включаюший ннтрэван!.е соединенияя формулы где Х вЂ” экси- или алкоксигруппы, сэдч жа!Дий эт 1 дэ 5 атомов углерэда;

R и К вЂ” водород, апильный радикал, азотной кислотой в уксусном aHI HIIpHtIeÄ амиднрэвание в органическом растворителе

) =аллил-2-амин эметилпиррэлидином, гидрирэва!!ие 5-нитросэедннения, диазэтнрэвание полученного 4,4-диаминэсэедннения нитритэм натрия в кислой среде,, э т л и ч а(a IB u fi с я тем, чтэ, с пелью повышения выхода по отношению к 1-аппп ч-2-аминэметилпнррэлидияу, гидрнрэва HH6. . H i H) Вэдят не по средственно после ннтрэвання и амндирэвлнне проводят на последней стадии прэВесса.