Способ получения производных бициклических имидазолов или пиримидинов

Способ получения производных бициклических имидазолов или пиримидинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

В " - - с н д. я

C !

СПИ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 578003

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено07.12.73 (21) 1981312/04 (23) Приоритет — (32) 08. 12. 72 (51) М. Кл.е

С 07 3487/02

Гасударственный новпет

Совета Министров СССР оо делам иэооретений и открытий (33) США (31) 313285 (43) Опубликовано 25,10.77Áþëëåòåíü №39 (4б) Дата опубликования описания 19.10.77 (53) УДК 547.781. . 1.07 (088.8) Иностранцы

Жозеф Людовик Юберт Ван Жепьдер, Виппи Жан Ван Лаеровен, Апьфонс Герман Маргарет Раеймакер и Леопопь Фран Сорнепь Ровен (Бепьгия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Жансен Фармасетика Н. В. (Бепьгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БИЦИКЛИЧЕСКИХ ИМИДАЗОЛОВ ИЛИ

ПИРИМИДИНОВ г 5H ОН (cHk — N- CH- (С (,)„- CH — Ar. н Й

Г ЧЧ (gkfll j (Я2)з

N N Я

20

Г 3 н где тп равно 0 ипи 1;

) т 0 или 1;

R — водород, бензип: где At -фенип ипи фторфенип.

Предпагается способ получения новых производных бицикпических имидазопов ипи пиримидинов, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция цикпизации производных гуанидина в производные пиримидина поспе,доватепьной обработкой тионипхпоридом и метанопьным раствором шепочи (1).

LIeпь изобретения — синтез новых производных бицикпических имидазопов и пирими- 1О динов, обпадаюших ценными фармакологическимии свойствами.

Предпагается основанный на известной реакции способ попучения производных бицикпических имидазодов ипи пиримидинов )а обшей формулы 1

2 (R — водород, низший апкип, причем ког да Ч вЂ” низший апкип, т1 равно О, I

At -фенип, низший апкипфенип, гапоидуенип, дигапоидфенип.

Способ закпючается в том, что соединение обшей формупы 2 где тт,щ,к, g и At имеют указанные значения, подвергают цикпизаиии в присутствии дегидратирующего агента. В качестве дегидратируюшего агента жепатепьно испопьзовать концентрированную серную кислоту ипи тионипхпорид и основания.

Предпочтитепьными соединениями явпяются соединения обшей формупы 3

578003

Органические основания общей формулы 1 чогут быть превращены в соответствующие голи путем взаимодействия с соответсгвуюцей неорганической киспотой, например сопямой, бромистоводородной, йодистоводородной, 5 эерной, ипи с соответствующей. органической кислотой, например. уксусной, пропионовой, .пикопевой, молочной, щавелевой, мапоновой, ьинной, иимонной, супьфаминовой, аскорбиноо зой. В свою очередь, сопи можно превращать|0 в соответствующие основания обычной обработкой щелочью.

Пример 1. Смесь 15,8 ч Р- окси енетипамина, 13. ч 2-нитрамин-2-имидазозина и 8 ч ксипопа перемешивают и нагре- @ зают 30 мин при 160 С (масляная баня).

Лоспе охлаждения реакционной смеси до температуры около 70 эС добавляют 40 ч ацетона. Смесь фильтруют в теплом состоя ни, после охлаждения фипьтрата до комнат- 0 ой температуры выпавший продукт отфипьтювывают и сушат, получают 2- (f5-окси енетипамин)-2-имидазопин, т. пп. 147149 © С.

Повторив опыт и заменив Р-оксифенетипамин эквивапентным количеством соответствующего э -(аминоапкип) бензинового спирra можно попучить следующие соединения:

d. -(1-(2-имидазолин-2-ипаминэ)егин) У эензиповый спирт в виде маспянисгого остатка; 3,4-дихлор- : -(2-имидазэлин-2иламинэметил) бензилэвый спирт с т. пл.

148 С; й. -фтэр- А -(2-имидазолин-2-ило аминометил) бензилэвый спирт с т.пл.1 53,4 С; о

tt -хпор- d. -(2-имидазопин-2-ипаминэметип)бензиповый спирт с т. пп. 156-158эС; э -(2-имидазопин-2-и ламин эметип )-м-метилбензип овый спирт с т. пп. 1 2 1 С; м-хпэр-Ц. - (2-имидазопи н-2-и лами номе тип ) бензип овый спирт с т. пп. 108,5 C;d.-(2-имидазо- 40 лин 2-иламинэметил)- N -метилбензилэвый спирт с т. пп. 163,7 С и d-(2 — И-(2-имидазолин-2-иламино ) этил) бензилэвый спирт в виде остатка, Hр и M e р 2. Смесь 7,2 ч 1456 45

-теграгидрэ-2-нитраминпиримидина, 7,55 ч с(.. -(аминомегип )бензипового спирта и

12 ч ксинопа перемешивают с обратной перегонкой в течение 4 ч на водяной бане.

Ксипэп упаривают, остаток растворяют в

20 ч ацетона. Продукт кристаплизуюг при комнатной температуре,, фипьгруют и сушат, получают d=(1,4,5,6-гетрагидро-2- пиримидинипаминометип ) бензип эвый спирт, Повторив опыт примера 2 и заменив

-(аминэмегип)бензиповый спирт экви.вапентным кэпичеством э(-(2-аминээгил) бензилэвэго спирта,получаютса-(2Л 1,4,5,6 -тетрагидрэ-2-пиримидиниламинэ) этил) бензиповый спирт с т, пп. 130-135 С.

Пример 3. K 80 ч гионипхпэрида, предварительно охлажденного до 0 С,добавляют 10,15 ч 2- (,P -эксифенетипамино)-2-имидазопина. По окончании добавления смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем перемешивают с обратной перегонкой еще 15 мин. Раствэритепь отгоняют. Остаток растворяют в

40 ч тэпуэпа и снова отгоняют растворитепь, Такую обработку повторяют, применяя

40 ч метанола. Остаток растворяют в 40 ч

2-прэпанопа. К этому раствору добавляют раствор 1,15 ч. мегаппического натрия в

40 ч 2-пропанопа. Смесь перемешивают с обратной перегонкой в течение 1 ч. Растворитепь отгоняют. Осгагэк растворяют в

150 ч воды. Раствор фипьтруют; фипьтраг подщепачивают гидроокисью аммония, три раза эксграгируют 40 ч эфира и три раза

75 ч хпэрсформа. Объединенные экстракты сушат над карбонатом калия и упариваюг.

Твердый остаток кристаппизуют из смеси

16 ч ацетона и 16 ч 4-метил-2-пенганэна, ь получают 2,3,5,6-тетрагидро-5-фенип-1 И имидазо (1,2- aL) имидазоп с т. пп. 1671695© С о

Пример 4. 3 2-((э-экcифeнетипамин)-2-имидазопина добавляют порциями к 11 ч. концентрированной сернэй кислоты при 0 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и выпивают на молотый пед. Образовавшийся осадок фипьтруют и фипьтрат подщелачивают едким нагром. Продукт экстрагируют три раза хлороформом (один раз 75 ч и два раза

1 50 ч ) . Объединенные экстракты сушат и упаривают. Остаток растирают с ацетоном, обрабатывают активированным углем, фильтруют и фипьтрат упариваюг. OGTBToK превращают в хпэргидрат в 4-метил-2-пентанэне, Выпавшую соль фильтруют, промывают

2-пропанопом и сушат, получают 2,3,5,6-теграгидрэ-4-фенип-1 н -имидазэ j1,2-с() имидазоп-хпоргидрат с т, пл. 227,5-229 С. о

Повторив опыт примера 4 и заменив 2— (-оксифенетипамин)-2-имидазопин эквивалентным количеством соответствующего

-оксифенетипаминоимидазопина ипп э(1, 4, 5, 6 -геграгидр опиримиди ниламиноме тип ) бензипэвэгэ спирта, получают следующие кэйечные продукты:5- (3,4-дихпэрфенип )-2, 3,5,6-теграгидро-1и- имидазо)- (1,2 с ) имидазоп хпоргидраг с г. пл. 298,4 С (разпожение); 5-(g- фгэрфенип)-2, 3,5, 6геграгидро-1н-имидазо (1,2-А) имидазэп-хпоргидрат с т. пп. 259,8 С; 5- (г -хпорфенип)-2, 3, 5, 6-тетрагидрэ-1 Н-имидазэ (1, 2< .) имидазоп-хп эр гипра г с т. пп. 2 66, 1 С;

2,3,5,6-теграгидрэ-5- П -тозил-1Н-имида и (1,2-ñÑ1 имидазэп-хпэргидрат с т. пп.

269, 1 С (разпожение); 5- (й-хпopфенип)-2,3,5,6-тетрагидро 1Н-имидазэ (1,2- d.3 имидазоп-хпоргидрат с т. пп. 249,8 С;

2, 3,5, 6-тетрагидр о-3- ))-топ ип-1 Н-имидазо (1,2-с()имидазэп- хпоргидрат с т. пп. 254,2 { 5 э и 2,3,5,6,7 8-гексагидро-3-фенипимидазо (1,2-d.)пиримидин-хпоргидрат с т. пп. 188О С.

ll р и м е р 5, Раствор 12 ч с(-(1- (2- 10

-имидазэпин- 2-ипамин)этип) бензинового спирта в 40 ч 80%-ного раствора серной кислоты перемешивают 3 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают на мопотый дед. Массу подщепачивают расг- 15 вор ом едкого натра и и р одукт экстр агируют топуопом. Экстракты сушат, фипьтруют и упаривают. Остаток промывают ацетоном и сушат, попучают 2,3,5,6-тетрагидро-2-метип-3-фенин-1Н-имидазо ) 1,2о имидж- 20 зоп с т. пп. 179,4 С.

Повторяют опыт примера 5, заменив сФ. - (1(-2имидазопин-2-иламин) этип)бензипэвый спирт эквивапентным копичеством э,; f2-(Й -(2-имидазопин-2-ип)аминэ)эти бензинового спирта ипи d -(2-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидини аминэ) этип)бензипового спирта, попучают следующие конечные продукты: 2,3,5,6, 7,8- гексагидрс -5-фенипимийазо 11,2-Ы.)пиримидин с т. пп.

145,5 С и 3,4,5,6,7,8-гс ксагидрс-.6-фенин-2Н-пиримидо (1,2-Ы)пиримидин с пп 177 179 о С

Пример 6. К перемешиваемому раст-З5

1 вору 13,9 ч 2,4 -дибромацетофенона в

120 ч ацетона порциями добавляют 8,75 ч

2- (Й -бензиламин)-2-имидазопина. По окончании добавпения перемешивание продопжают в течение 2 дней при комнатной тем- 40 пературе. Выпавший продукт фильтруют, промывают ацетоном, сушат, кристаппизуют из этанопа, получают бромгидрат 2- (М-бенI зип- N-{2-имидазопин-2-ип) амин) 4-бромацетофенона с т. пп. 262,9 С.

К перемешиваемэй суспензии 5,5 ч

2- (Й -бензин- и — (2-имидазопин-2-ип) амин1 -4-бромацетофенон-бромгидрата в

40 ч атанопа порциями добавпяют0,45 ч.. 50 боргидрида натрия при комнатной температуре. После добавпения перемешивание продопжают окопо 16 часов. Реакционную смесь разбавляют 50 ч воды и атаноп упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют хпороформом. Экстракт сушат и хлороформ отт оняют.

Остаток превращают в хпоргидрат в 2-пропанопе, получают хпоргидратс(-1М-бензип- М-(2-имидазопин-2-ип)аминометип) — 11 -бромбензипового спирта с т. пп.. 148,.4 С. а

Смесь 1,87 чс(-(Мбензип-(2-имидазопин-2-ип) аминометип) — М -бромбензипового спирта в 27 ч 80 о-нэй серной киспэты ne\ ремешивают 2 час при комнатной температуре. Реакци он ную смесь выпи вают на м оп эгый пед. Смесь подщепачивают раствором едкого натра и продукт в виде основания экстрагируют топуопом. Экстракты сушат, фильтруют и тэпуоп упаривают. Остаток

< превращают в оксапатную сопь в 2-пропанопе. Сырую соль фипьтруют и кристаппизуют из 2-прэпанопа, попучают эксапат 1-бензип-3- (Tf -бромфенип)-2,3,5, G-тетрагидро-1Н-имидазо (1,2-д. 1 имидазопа с т. пп. 144,8 С.

Пример 7, Смесь 137,2 ч Р-эксифенетипамина, 197,2 ч бромгидрата 2-метиптис-2-имидазопина и 800 ч этанэпа перемешивают с обратной перегонкой в течение 18 час. Реакционную смесь выпаривают досуха. Поспе охпажденпя остатка до 60 С добавпяюг 650 ч н-бутанола, о

44 ч едкого натра и 110 ч воды. Смесь перемешива от с обратной перегонкой в течение 2 час. При охпаждении реакционная смесь расспаивается, Водный спой декантируют, органическую фазу сушат и упаривают. Остаток смывают в 650 ч диоксана и перемешивают с обратной перегонкой в течение 30 мин. Реакционную смесь в горячем состоянии фипьтруют, вешесtBо кристаппизуется из раствора при стоянии.

Продукт фипьтруют, сушат в вакууме при

80 С, попучают 2 — (P -оксифенетипамин)-2-имидазопин с т. пп. 1 47-149 С.

Пример 8. Дпя попучения 2,3,5,6, 7,8-гексагидрэ-З-А - имидазэ 11,2- а() пиримидинов можно попьзэваться методиками примеров 2 и 4, Так, взяв экв,;.чпентное копичество бром-, 4-метип-, 4-этип-ипи 3,4-дихпорпроизводных d.(аминометпп) бензипового спирта вместо незамешенногэ в кольце бензипового спирта, применяемого в примере 2, и употребпяя эквивапентное копичество попученного таким путем соединения формупы 2 вместо 2- (а -оксифенетипамин)-2 — имидазопина в примере 4, можно попучить следующие соединения: 3-(4-брэмфенип)-2,3,5,6,7,8-гексагидроимидпзо(1,2-с1 пиримидин; 2, 3,5,6, 7,8- гексагидро -3 -(+-метипфенип)имидазо (1,2-д.) пнримидин и 3-(3,4-дихпорфенип)-2,3,5,6,7,8-гексагидроимидазо (1,2- о.) пиримидин, Пример 9. Дпя получения соединения обшей формупы 1, гдето-бензип, можно попьзоваться методикой примера 6. Так можно получить соответствующие продукты в виде оксапатов: 1-бензин-3- (И -метинфенип)-2,3,5,6-тетрагидрэ-1Н-имидазо (1,2— d. j и мидазоп; 1-бензин-3- (3, 4-дихп ор578003

Ду (— 1ч (сэр, ) (аь) .В(СэЯ,р „" С7 - Д э

Гце П,от, К, Ч и,чэ имеют укаэанные эиа -.

i.hA6kay А P. стэй KvefjT!8. М Е, Ртера. а 1о-,т цтд СЪетл1Мт э <3 ?? ????????> с" р э" тл йахо1Е д 5 9 kr azcAb!c. с а (.эйЕСЕПЕ aT!Ä а9-3,4,9-t Э тОЫЬтС С6О-(э,З,O)3eeeт1е, 3 . Сжтэ. С he1тэ., М „1438 (19 9 7 >.

Составитепь Л. Орлов

Редактор О. Кузнецова Техред К. Левицкая Корректор Н, )ковалева

Заказ 3250i54 тираж 553 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, уп. Проектная, 4 фенип )-2,3,5, 6тетрагидр -1Н-имидазо (,1, 2- К) имидазоп; 1-бензип-3-(И- бр омфенил )-2, 3, 5,6, 7,8-гексагидро-l H-имицаэо t 1, 2-с() пиримидин; l-бензин-3-4эенип-2, 3,5,6, 7, P -гексагицро-1 н- имидаэо (1,2-с() пир»-5 мицин и l-бензип-3,4,5,6,7,8,9-гексагидр о-6-фенип-2Н-пири мид о (1, 2-д.)-пири мидии.

Л р и м е р 10. Для получения 2,3,5,6„

7,8-гексагидро-5-Ае-имидазо (1,2- g$ пири мидинов можно пользоваться методиками Ю примеров 1 и 5. Так,используя еквивалентное количество 4-хлор,4-метил- ипи 3,4-дихпорпроизводных Д. — (2-аминозтип)бе11зипового спирта, использованного в примере

1, и применяя эквивалентное количество

I соединения формулы 2 вместо o(.- (1- (имидазопии 2-ипамин)втип ) бензинового спирта в примере 5, получают спедующие соединения:

5-(4-хпарфеиип)-2, 3,5, 6, 7,8-гексагидроимицаэо (1,2 с()лнримидин; 2 3,5,6,7,8-гекса- 20 гидро-5-(4- метипфенип)имидазо (1,2- g ) пиримидин и 5-(3,4-цихпорфенип)-2,3,5,6,7, 8-гексагидроимидаэо 11, 2-<Дппримицин.

П р и м e p 11. Дпа получения 3,4,6,7„8

-гексагидро-6-AI -2H-пиримидо (1„2-с()пирп-"" э-" мидинов общей формулы 1 можно следовать методике примеров 2 и 5. Так, заменив иезамещенный в кольце беиэиповый спирт нэ примера 2 эквивалентным количеством 4-Э

3Q

-бром-, 4-метин - ини 3,4-дихпорпроиэводных cL (2имнновтип бенэипРВОГО спирта, применяя еквивапентное количество соединения общей формуны 2 вместо а(, -(l-иминоазопин-2-ипамин)зтипбензнпового спирта и примере 5, получают спедую1пие соедине-ния: 6-(4-бромфенип)-3,4,6,7,8,9-гексагидр о-2Н-пиримидо jl, 2- А) пирнмидин;

3,4, 6, 7, 8, 9-гексагидр о-6- (4-мети пфенип )-2Н-пиримидо j1,2-с() ээиримидин и 6-(3,4дихпорфенип )-3,4, 6, 7,8, 9-гексагидро-2Н- @

-пиримидо 1,2 - с(. 1 пиримидин.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бицикпических имидазопов ипи пиримидинов общей формулы где п означает 0 или ъ-0 ипи 1; р воцород, бензип:.

К - водород, низший апкип, при условии. когда R - низший апкип,tt.равно О, Av -фенип, низший апкипфенип,гапоидфеэил дигаПОндфЕНИП, отничаюшийся тем, чтосрец и не ни е обще и формупьг некияя

П ОПВапгаЮт пцклизаПИИ В ПРИСУТСТВИИ дегидратирукппего авен B

2. Способ по п. 1„о т л и ч а ишийся тем, что в качестве цегидрати= руюэцего агенTB используют концентрированную сер ную кис л о ту.

3. Способ по и. 1, о т и и ч а:аU3. И И C и тЕМ, *f TO В Ка iP TBP. ДЕГИДРатИРУэ,;.-, щего аГепта используют э ионилхп ОГзи»; и ос, пование.

Источники информации, принять:е во внимание при экспертизе: