Способ получения сложных эфиров алкалоидов ряда абурнамина или их солей

Способ получения сложных эфиров алкалоидов ряда абурнамина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ЙАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02, 11.72 (21) 1845297/04 (11) 578005

Союз Советскии

Соцмалмстическик

Республик (Я1) M. Кл

С 07 +519/04

A 61 К 31/475 (23) Приоритет - (32)03 11 71 васуаарстввнный квмитвт

6сввта Министров СССР ив авлам изсбрвтвний и открытий (31) Я1 - 454 (ЗЗ) ВНР (43) Опубликовано 25. 10. 77.Бюллетень №39 (45) Дата опубликования описания 19.10.77 (Q3) gДК 54 7. 83 8:,66-615,21 (088,8) Иное тр а нцы

Чаба Леринц, Эгон Карпати, Ласпо Спорнн, Капьман Сас и Лайош Кишфапуди (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

АЛКАЛ(ИДОВ РЯДА ЭБУРНАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предпагается способ попучения новых спожных эфиров апкапоидов ряда эбурнамина и их сопей, Эти соединения могут быть представпены следующей формулой

О где Х У йредставпяют еобой

Ф

IРупцу 2 СН Н или-С » «СН « ц

К, - апкоксигруппа, содержащая 2-4 атома угперода, ипи аппипокси-, оксиэтоксиипи гапогенэтоксигруппа.

Известен способ попучения спожных эфиров аповинкамина действием на аповинками- gp новую киспогу гидроксипсодержащими соединениями в хпористом метипене в присут ствии дицнкпогексипкарбодиимида (1).

Однако этот способ достаточно спожен и имеет ограниченное применение из-за 2а

Высокой дегидратируюшей активности дициклогексипкарбодиимида,в связи с чем он неприменим дпя попучения предпагаемых соединений.

Новые спожные эфиры апкапоида указанной обшей формулы синтезируют спедующим образом, Аповинкаминовую кислоту ипи винкаминовую киспоту подвергают взаимодействию с апкипгапогенидом, содержащим

2-4 атома угперода, с аппипгапогенидом ипи с апкипгапогенидом, замещенным гапогеном ипи. гидроксипом;, и при необходимости попученные такими способами новые апкапоидные cncoKHbIe эфиры типа эбурнамийа указанной обшей формупы выдепяют в свободном виде ипи превращают в соответст вующие сопи с кислотой ипи в четвертичные соли взаимодействием с минерапьной ипи ганической киспотой ипи с гапоидапкипом соответственно. Процесс ведут в сре» де попарного органическоге- растворитепя, например в этаноне, в присутствии-.избытка атерифицирующего агента.

Способ предпочгитепьно проводят следующим образом. Еспи реагентом явпяется an578005 кипапкеннп, замещенный алкиларапкип- ипи арипгапогенид, то в качестве реакционной среды испопьзуют безводный спирт ипи огабыток соответствующего гапоидпроизводного. В каждом из этих спучаев этерификацию проводят при температуре кипения реакционной смеси с обратным хоподипьником в течение нескольких часов. Выделяют кристаппический спожный эфир с помощью фазообменной очистки, описанной дапее. Реакционную смесь концентрируют при пониженном .давлении, концентрат разбавляют водным раствором киспоты, водно-киспотную смесь подщедачивают, продукт экстрагируют органическим растворитепем, органический раствор упаривают и остаток перекристалпизовывают. Таким способом попучают кристалпические соединения указанной общей формупы

Исходные соединения известны. Можно исходить из оптически активных соединений, а также из рацематов.

Пример 1, Этиловый эфир винкаминовой кислоты.

1 г (0,0029 моль) винкаминовой киспоты и 0,11 r (0,0027 мопь) гидроокиси натрия растворяют в 50 мп безводного этанопа. К раствору добавпяют. 0,35 г (0,0029 моль) этипбромида и реакционную смесь кипятят с обратным холодипьником в течение 2 час. Во время этой операции из раствора начинает выпадать кристаплическое вещество. Попученные кристаппы растворяют, добавляя 0,01 г гидроокиси натрия. Поспе этого в раствор вводят еще

0,10 г этипбромида и реакционную смесь снова кипятят с обратным холодипьником в течение 2 час. Раствор охпаждают и выпаривают досуха в вакууме растворитель.

Остаток растворяют в 300 мл метипенхпорида и раствор экстрагируют 100 мп 5%ного водного раствора гидроокиси натрия дпя удапения непрореагировавшей винкаминовой киспоты и бромистого натрия, образовавшегося в реакции. Органический слой отдепяют и сушат над безводным карбонатом калия. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении.

Сухой остаток растворяют в 20 мп мета:нопа и раствор оставпяют стоять при 0-2 С примерно в течение 10 час, Выдепенный кристаппичский продукт очищают перекристаппизацией из безводного этанола.

Получают 0,82 r(75 90%) этипового эфира винкаминовой кислоты. По данным анапиза методом тонкоспойной хроматографии (ТСХ) продукт является однородным, т, пп.

244 С (Бетиус),(а(.)1 +63,6 (с=l, пиридин).

Найдено,%: С 72,03; Н 8,28; N7,47.

Вычиспено,%: С 71,71; Н 7,66; М 7,70.

Структуру продукта идентифицируют по его ИК-спектру (спожноэфирная связь проявляется при 5,71 мк).

Пример 2. Алпиповый эфир винкаминовой кислоты.

1 r (0,0029 мопь) винкаминовой киспоты и 0,11 r (0,0027 мопь) гидроокиси натрия растворяют в 120 мп безводного этанола, К раствору добавпяют 0,5 г (0,0041 мопь) бромистого алпила и реакционную смесь кипятят с обратным хопо дильником в течение 1 час. Образование аплипового эфира винкаминовой киспоты KOHTропируют методом ТСХ. Когда пятно винкаминовой киспоты исчезнет, кипячение прекpBIHaIoT. Раствор охпаждают и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 200мп

2%-ного водного раствора серной кислоты и раствор дважды по 200 мп экстрагируют бензопом. рН отделенной. водной фазы доводят до 8, добавпяя 5%-ный водный раствор аммиака, поспе чего слегка щвдочной раствор 5 раз (по 200 мл) экстрагируют бензопом. Полученный органический раствор сушат над безводным карбонатом калия, фипьтруют и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 10 мл безводного этанопа и попученный раствор оставляют сто» о ять при 0- 2 С примерно в течение 10чаф

Выпавшие кристаппы отфипьтровывают и перекристаплизовывают из безводного этанопа.

Попучают 0,84 г аплилового эфира винкаминовой киспоты (75,6%). По данным анапиза методом ТСХ выдепяют однородный продукт, т. пп. 236 С (Бетиус).

Найдено,%: С 72,48; Н 7,40; N 7,41.

Вычиспено,%: С 72,60; Н 7,41;N 7,39.

Структуру продукта идентифицируют по

"0 его ИК-спектру (спожноэфирная связь прс явпяется при 5,72 мк)., Пример З..ф" Гидроксиэтиповый эфир

:винкаминовой кислоты .

1 г (0,0029 моль) винкаминовой кис45 поты и 0,11 г (0,0027 моль) гидроокиси натрия суспендируют в 10 мл этиленхпорида, после чего твердые вещества растворяют в реакционной среде при йагревании. Раствор кипятят с обратным холодипьником в тече50 ние 3 час. Образование сложного эфира контропируют методом ТСХ. Когда пятно, относящееся к винкаминовой кислоте, исчезает, кипячение прекращают. Раствор охпаждают

55 и к нему добавпяется 500 мл 2%-ного водного раствора серной киспоты. рН киспого раствора доводят до 8, добавляя 5%-ный водный раствор гидроокиси натрия. Осадок отдепяют. Смесь 5 раз (по 200 мп) экстрагируют бензопом. Органический раствор отдепяют, сушат над безв:дным карбонатом

5 78005 калия и фильтруют. Бенэопьный Раствор выпаривают досуха и остаток перекристайпизо вывают из 10 мп эфира, Эфирный раствор оставляют стоять в течение 10 час, после чего выпавшие. кристаллы отфильтровывают и перекристаппизовывают из безводного метанола.

Получают 0,72 (64,2%) P -.гидроксиэтипового эфира винкаминовой кислоты. По данным анапиэв методом ТСХ допучают одно- 10 родный продукт, т. пп. 171 С (Бетиус).

Найдено,%: С 69,28; Н 7,88; N 7,58.

Вычислено,%: С 68, 66; Н 7, 36; и 7, 32.

Структуру продукта йдентифицируют по его ИК-спектру (спожноэфирная связь про- 15 является при 5,79 мк).

Пример 4.Я-Хлорэтиповый эфир винкаминовой кислоты.

1 г (0,0029 моль) винкаминовой кислоты и О, 11 r (0,0027 моль) гидроокиси 20 натрия растворяют в 80 мп безводного этанопа. Раствор выпаривают* досуха при пониженном давлении. Сухой остаток раст. воряют в 40 мп безводного ацетонитрина и к полученному раствору добавляют 20 мп 25

1,2-дихпорэтвнв. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником B течение

4 час. Образование эфира контролируют методом ТСХ. Когда пятно, относящееся к винкаминовой кислоте, исчезает, нагрева- З0 ние прекращают. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и сухой остаток растворяют в 200 мп 2%-ного водногс раствора серной кислоты. рН кислого. раствора доводят до 8, добавляя 5%-ный З5 водный раствор гидроокиси натрия. Осадок отделяют. Смесь 5 раз (по 200 мл) экстрагируют бензопом и органический спой сушат нвд безводным карбонатом каиия. Бензопьный раствор фильтруют и фильтрат вы- 40 париввют досуха при пониженном давлении.

Сухой остаток перекристаппизовывают из

10 мп эфира и полученные кристаллы снова перекристаппизовыввют из безводного метанола. 45

Получают 0,63 г (57,6%) хпорэтипового эфира винкаминовой кислоты. По данным

ТСХ получают однородный продукт т. пл.

218 С (Бетиус) °

Найдено,%; С 65,21; Н 6 52; Я 6,89 50

Вычислено,%: С 65,58; Н 6,75; Д 6,95, Структуру соединения идентифицируют по его ИК -спектру (сложноэфирная связь идентифицируется при 5,72 мк).

Пример 5. Этиловый эфир аповинка- 55 миновой кислоты.

1 r (0,0031 мопь) аповинквминовой кислоты и 0,17 г (0,003 моль) гидроокиси калия растворяют в 80 мп безводного этвнопа, после чего к раствору добавляют

0,4 г (0,0036 моль) этипбромида, Раствор кипятят с обратным хоподипьником в течение 3 час. Реакцию контролируют методом ТСХ. Раствор охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 500 мп 2%-ного водного раствора серной кислоты и раствор фипьгруют. рН фипьтрата доводят до 8, добавляя

5% ный водный раствор гидроокиси натрия.

Выпадает небольшое количество осадка, коВ торый отдепяют. Смесь экстрагируют метипенхпоридом порциями по 200 мп до отрицательной реакции Сейера в водной фазе. Органические фазы отделяют, объединяют, сушат над безводным кврбонатом калия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 10 мп безводного этанопа и раствор оставляют дпя кристаллизации при 0-2 С в течение о

l0 час. Получают 0,66 г этилового эфира вповинкаминовой киспоты (выход 66%).

По данным анализа методом ТСХ попучают однородный продукт, т. пп. 144 С (Бетиус) .

Найдено,%: С 75,20; Н 7,52; М 8,02.

Вычислено,%: С 75,40; Н 7,48;, И 7,99.

Структуру соединения идентифицируют по его ИК-спектру (спожноэфирная связь проявляется при 5,75 мк).

Пример 6. Бутиповый эфир аповинквминовой кислоты.

1 г (0,0031 мопь). аповинкаминовой кислоты и 0,12 r (0,003 мопь) гидроокиси натрия растворяют в 80 мц безводного спирта, после чего к раствору добавляют 0,5 г (О;003 моль) бромистого бутипа. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 чвс. Реакцию конт ропируют методом ТСХ. После окончания реакции раствор охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении, Сухой остаток растворяют в 500 мп 2%%-ного водного раствора серной киспоты и рН водного раствора доводят до 8, добавпяя 5%-ный водный раствор гидроокиси натрия. Попученный щелочной раствор 5 рвэ (по 200 ми) экстрагируют бензопом. Бенэопьные растворы объединяют, сушат над безводным карбонатом калий, фильтруют я выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток перекристаппиэовывают из 10 мп эфира.

Образовавшееся кристаллическое вещество снова перекристаппизовывают иэ ацетона.

Получают 0,98 г (58,3%) бутилового эфира 8flовинкаминовой кислоты. По данным анализа методом ТСХ продукт однороден, т. пп. 175 С (разложение, Бетиус).

Найдено,%: С 76,18; Н 7,83; И 7,39.

Вычиспено,%: С 76,15; Н 7,99; N 7,40, 0Н где Х ";У группа> СН=СН-или Нк-;

40 Й.-апкоксигруппа содержащая -4 атома угперода, ипи аппипокси-, оксиатоксиипи гапогенатоксигруппа, ипи их сопей, о r п и ч а ю щ и йс я тем, что аповинкаминовую киспогу ипи винкаминовую кислоту подвергают взаимодействию с апкипгапогенидом, содержащим 2-4 атома угперода, аппипгапогенидом ипи с апкингапокФнидом; замешенным гапогеном ипи гидроксипом, процесс проводят в среде попярного органического растворителя, например в этанопе, ипи в йрисутствии избытка этерифицируюшего агента при температуре кипения реакционной массы и попученные эфиры апкапоидов выдепяют в свободном виде ипи в виде сопи.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Венгрии ¹ 1 60367, кп.

@ СО7З 57/06, опубпик. 15. 1 О. 7 1.

Структуру продукта идентифицируют по его ИК-спектру (спожнозфирная связь идентифицируется при 5,75 мк.)

О

Пример 7. Метипйодид этипового эфира аповинкаминовой кисйоты. 5

1 г (0,0028 моль) зтипового эфира аповинкаминовой кислоты растворяют в 26 мп безводного ацетона и в попученный раствор добавляют 0,44 г (0,003 моль) йодисто го метипа. Смесь оставпяется стоять при, 10 комнатной температуре в течение 24 час.

В этот период реакцию контропируют методом TCX. Даже при стоянии при комнатной температуре иэ реакционной смеси начинают выпадать игопьчатые кристаппы. Смесь вы- 15 паривают при пониженном давлении примерно до объема 10 мп и попученный концентрат оставляют кристаппиэоваться при 0-2 С примерно в течение 8-10 час. Кристаппы отфильтровывают и перекристаппиэовывают иэ хоподного ацетона. Получают 1,29 г (9,2%) метипйодида этилового эфира аповин каминовой киспоты, т, пп.. 204 C.

Найдено,%: С 56,02; Н 5,88; N5,70;

Вычислено,%: С 56,12; Н 5,98;,М5,69;

3 25,77.

Пример 8. Гидробромид -,,гидрокси этипового эфира винкаминовой киспоты. ЗО

0,4 г (0,00104-моль) этилового эфира ) =гидроксивинкаминовой киспоты растворяют в 8 мн хпороформа и раствор при охпаждении обрабатывают 4 мп атанона.

Затем доводят рН раствора до 4-5, добав- 35 пяя 40%-ный водный раствор бромистого водорода, и следят эа тем; чтобы темпера тура не превышапа 5 С. Qariee рН раствора доводят до 6, вводя 10%-ную гидроокись аммония, смесь перемешивают в течение 15 мин, охпаждая ньдом, К раствору добавпяют 30 мп дизтипового эфира. и оставпяют кристап пиэова ться при 0 2 С в течение 8-10 час. Попученный кристаппический продукт отфильтровывают, промывают 1-2 мп диэтипового эфира и высушивают при пониженном давлении. Выход гидро бромида Р-гидроксиэтипового эфира винкаминовой кислоты составпяет 0,1015 г (20,9%), т. пп. 165-168 С (Бетиус), (aha -23,2 (с=1, пиридин). zo

Пример 9. Гидробромид Р- клэр этипового эфира винкаминовой киспоты. ,, Процесс проводят анапогично примеру 8, но в качестве исходного вещества применяют Р-хпорэтиповый эфир винкаминовой кислоты. Выход гидробромида Р-хпорэтипо. вого эфира винкаминовой киспоты 71,9%, т, пп. 224-225 С (Бетиус), (g) о

+46,9 (с=1, пиридин).

Пример 10. Гидробромид атипового афира аповинкаминовой киспоты.

Процесс осушествпяют аналогично примеру 9, но в качестве исходного вещества испопьэуют этиповый эфир аповинкаминовой кислоты, выход 75,4%, т, пп. 238-239 С (Бетиус), (cL) +63,8 (р=1, пиридин).

Пример 11. Тартрат этипового эфира аповинкаминовой кислоты.

0,4 r (0,00114 мопь) зтипового афира аповинкаминовой киспоты растворяют при

50 С в 48 мп метанопа, раствор охлаждают ледяной водой до 5©С и по каппам добавпяют 1,2 мп раствора 75%-ного водного метанопа и 15%-ной винной киспоты.

Полученный раствор обрабатывают 10 мп иэтипового эфира и оставпяют KpHGTBiIriHоваться при 0-2 С в течение 8-10 час.

Попученный кристаллический продукт от фипьтуовывают, промывают 1-2 мп дизтипового эфира и высушивают при пониженном давпении.

Выход тартрата этипового эфира аповинкаминовой кислоты 0,3587 г (62%), т. пп. 103-104,5 С (Бетиус) (А) > +

+77,55 (с = 1, пиридин).

Ф ор мул а изобретения

Способ попучения спожных афиров апкапоидов ряда збурнамина общей формупы