Способ получения производных бифенила или их оптически- активных изомеров

Патент 578857

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

О П И С А Н И Е („)навеет

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАЗ ЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик!

Г, (61) Дополнительное к патенту

Ф) - -3

С 07 С 63/52

С 07 С 69/76 (22) Заявлено14.03.75 (21) 2032112/

/2113033/04 (23) ПРиоритет 06.06,74(32) 07.06.73

Государстаенн«1й «оинтет

Сонета Мин«строе СССР оо делом нзаоретеннй и от«рктнй (31) Р 2328973 8 (33) ФРГ (43) Опубликовано30.10,77,Бюллетень №40 (45) Дата опубликования описания 12.12.77 (53} УДК 547.585. .5.07 (088.8) Иностранцы

Йозеф Никль, Гельмут Тойфель, Вольфхапд Энгель, Эрнст Зегер и Гюнтер Энгельхардт (фр ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Elp. Карл Тома ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИФЕНИЛА

ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ

К О

1 11 с-с-си -ов, 1

К О

C-C- -у

1 2

10 бранное изобретение относится к способам получения новых производных бифенила общей формулы где и вЂ” атом водорода или галогена;

R вЂ” атом водорода или низший алкильный радикал с 1-3 атомами углерода; тб

К вЂ” атом водорода или органический ь апипьный радикал, причем Я и К не могут одновременно означать атом водорода, если

R означает атом водорода или апетипьный радикал, или их оптически активных изоме- ров, которые могут найти применение как физиологически активные соединенн .

Основываясь на известной реакции разложения дназометилкетона (I), получили новые производные бифенила, которые по сравнению 2ч с известнымисоединениями того же назначе ния, например 4-(2 -фтор-4-бифенилил)-3»

-бутеновой кислотой или ее амидом или 3

-(2-хлор-4-бифенилил)-3-бутеновой кислотой, обладают улучшенными свойствами.

Способ получения соединений общей фор мулы заключается в том, что диазометилкетон общей формулы где и H g имеют вышеуказанные значейия.

2 и разлагают при нагревании до 100 С, желательно до.50 100 С, в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде оптически активных изомеров.

В случае получения соединений формулы (I), me R - атом водорода, процесс жела578857 тельно вести в присутствии минеральной кислоты, например серной или фосфорной.

Целесообразно проводить процесс в смеши. ва.ошемся с водой растворителе, таком, как тетрагидрофуран или диоксан.

Желательно проведение процесса в присутствии органической кислоты обшей форм лы

У (R3

/ где R -имеет вышеуказанное значение для

Ь,за исключением водорода, а также в случае необходимости в присутствии хлорида меди(П)в качестве катализатора. В качестве растворителя можно применять органическую кислоту формулы(Ш)или инертный растворитель, например бензол, если получают соединение обшей формулы (I), где

К имеет значение атома водорода, Применяемые в качестве исходных ве шеств соединения общих формул (П/и (10) получают известным способом, например диазометилкетоны обшей формулы (Q) - взаимо действием соответствующих бифенилилацетил галогенидов с диазометаном. - -*25

Примеры подробно поясняют предлагае-мое изобретение.

Пример 1. 1 -бензоилокси-3-(4-бифенилил)-проц&ион-(2).

a). Диазометил-4-бифеннлилметйлкетон.

16,8 г (0,073 моль) 2-(4-бифенилил)-апе- тилхлорида (т. кип. - 145 С), растворенно» го в 100 мл сухого бензола, перемешивая при температуре--lO С, каплями добавляют- З к 0,16 моль диазометана в 360 мл, простого эфира. После прекращения обрвэоааЦии азота перемешивают еше в -теФеаие 5 ч Ври о

0-5 С, оставляют стоять в течеию ночи и ,за тем упарнвают. Ос таток перекристаппизовы- @ вают из циклогексана, Выход; 15,5 r (90% теории), т.::пл.:91-93 C. б) 1-Бензоилокси -3-. (4-6и енилФдпро. панон-(2), 4,7 г (0,02 моль/ диазомети/ »-4-бифенилилметилкетона и 4,9 г (О,О4 мопь/ бензойной кислоты растворяют а 60 мл диоксана, добавляют 0 4 г СцС6.>: н,: цереиешиаая, нагревают до 100 С, При этом смесь слег: ка темнеет и выделяется азот.: После уаа вания в вакууме остаток раздела от на воду 50 и уксусный эфир. Путем промывки раство- ром бикарбоната удаляют избыточную бейзойную кислоту. Затем .сушкой упаривают. и перекристаллизовывают из этанола, 4Ыход:

4,0 г (61% теории), т, пл. 110-112 C. 55

С2 НВОз (330,38)

Вычислено,%: С .79,99; Н 5,49, Найдено,%: С 80,20; Н 5;72.

Пример 2, (+)-1-Окси-3-(2 - 4тор-

-4-бифенилил)-бутанон-(2).

a) (+)-Диазометил- а -(2-фтор-4-бифенилил)-атилкетон. 25,4 r (+)-2-(2-фтор;4-бифенилил)-пропионовой кислоты (()

-о D

+53 С в метаноле) путем кипячения с тионилхлоридом переводят в маслянистый хлорид кислоты, (31,1 г = 0,118 моль), растворяют его в 100 мл бензола, каплями добавляют к раствору 0,26 моль диазометана в 490 мл простого эфира при темпера.вЂ” туре ниже 10 С. Исходную. смесь оставляют стоять в течение ночи, а затем упаривают в вакууме. Остается маслянистый диазоме/ тил вЂ” 4-(2 -фтор-4-бифенилил)-этилкетон. б) (+)-1-Окси-3-(2-фтор-4-бифенилил):-бутанон-(2). 15,8 r (+)-диазометил- d

-(2 -фтор-4-бифенилил)-этилкетона растворяют в 240 мл диоксана, смешивают с

180 мл 2 н. серной кислоты и в течение о

1 ч нагревают до 40 С до окончания выделения азота.

Затем удаляют растворитель в вакууме, экстрагируют уксусным эфиром, органичесxylo фазу промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Получают масло. Выход: ,13,4 r (88% теории), /

Пример 3. (+)-1-Ацетокси-3-(2-»фтор-4-бифенилил)-бута он(2).

15,8 г (+)-диазометил»,4.-(2 -фтор-4-бнфенилил)-этилкетона в 115 мл ледяной. уксусной кислоты в течение 1 ч нагревают о до 100 С до окончания выделения азота.

Затем упаривают в вакууме и остаток хроматографируют бензолом и уксусным эфиром, взятыми в соотношении 19:1, с 500 г силикагеля (степень активности 1, размер зерен

0,05-0,2. мм). Чистый реакционный продукт нерекристаллизовывают из метанола, Выход: 8,1 г (46% теории), т. пл. 55

57,C. fit) >=+188 в метаноле (с = 0,57)

С Н О, (ЗО0,34)

° ° чиспеио,%: С 71,98; Н 5,71, Найдено,%: С .71,70; Н 5,71.

П,р и м е р 4..(-)-1 Окси-З-(2-фтор4-бифенилил)-бутанон-(2 ), Получают аналогично примеру 2 из (-)-/ааэометила - (2 фтор-4-бифенилил)-этилкетона (масло)

Вьаод; 85% теории.

П" р и м е р 5. ()-1 Ацетокси-З-(2f

-фтор-46ифенилкл)-бутаион-(2).

Цолучают аналогично.примеру 3 из (-)-диазометйл ф (2 -фтор4бифенилил) -атилкетона и ледяной уксусной кислоты. о

Выход:21%.теории, т. аа, 59»61.С, (di3 )" -.187 в метаиоле (с = 0,46), С„Н„ГО,(300,34)

Вйчйслено.%, С .71,98; Н 5,71;.

Найдено,%: С. 7-2,30, Н 5,80.

П. р и м е р 6. .1-0кок-3-(2 -фтор-4-бифенилил)-а ропан(2).

57 8857

Получают аналогично примеру 2 из диазоме тил-(2 -ф тор- 4-бифенилил /-ме тилкетона, путем нагревания с 2 н, серной кислотой в диоксане.

Выход.. 75% теории, воско 6раэное вешество.

Пример 7. 1-Окси3- „пбиф(.:.нилил)-бутанон-(2 (!,масло).

Получают аналогично примеру 2 иэ диазо-, метил- А-(4-бифенилип)-этилкетона путем т0 нагревания с 2 н. фосфорной кислотой в диметиловом эфире этиленгликоля, Хроматографически очишают на колонке с силикагелем (крупность зерен. 0,05-0,2; степень активности 1) бензолом и уксусным эфиром, взя» l5 тыми в соотношении 4:1.

Выход: 81% теории.

Пример 8. 1-Окси-3-(4-бифенилил)

-пентанон-(2).

Получают аналогично примеру 2 из диа- 20 зометил-d.-(4-бифенилил)-пропилкетона путем нагревания с водной серной кислотой в диоксане. о

Выход: 69% теории, т. п/ь. 106-108 С (из пиклогексана}.

Пример 9 ° 1-Окси-3-(2 -хлор-4-бифенилил)-бутанон-(2) (масло).

Получают аналогично пример 2 из диазо»

I метип-oL-(2 -кнор-4-бифенипип/-этипкетона путем нагревания с водой серной кислотой 30 в диоксане.

Выход: 73% теории.

Пример 10. 1-Окси-3-(2 -фтора>-4-бифенилил)-бутанон-(2) (масло).

Получают аналогично примеру 2 из диа/ зометил- с -(2 -фтор-4-бифенилил)-этилкетсьна путем нагревания с водой серной кислотой в диоксане.

Выход: 87% теории.

Пример 11. 1-Ацетокси»3-(4-бифе-40 пилил)-бутанон-(2}, Получают аналогично примеру 1 из диазометил-d.-(т-бифенилил}-этилкетона и ледяной уксусной кислоты путем нагревания в диоксане в присутствии Сиса .

Выход 53".о теории, т. пл. 109-110 С (из метанола).

Пример 12. 1-Г!ивалоилокси-3-(4-бифенилпл)-бутанон-(2).

Получают аналогично примеру 1 из диазометил-(I -{4-бифенипил}-этилкетона и трилфетипу ксусной кислоты путем нагревания в диметиловом эфире этиленгликоля в присутСиСЕ,.

Выход: 29," теории, т. пл. 75 77 C (из 55 этанопа).

ll р и м е р 13, 1-Вапероилокси-3-(4-бифеннжн)-бутанон-(2).

Г1олучают аналогично примеру 1 пз диа60 зометпи-(-(1-бифенилил/-этилкетона и валериановой кислоты путем нагревания в диоксане в присутствии СиСФ . о

Выход: 38%,теории, т. пл. 53-55 С (из этанода) .

Пример 14. 1-Изоникотиноилокси3 (4-бифенилил) бутанон-(3).

Получают аналогично примеру 1 из диазоме .. ил-о(-.(4-бтпренилил)«этилкетона и изо.;/готиновой кислоты путем нагревания в

mn ксане в присутствии Сф/СФ . о

Выход: 63% теории, т. пл. 89-91 С (из метанола).

Пример 15. 1-Ацетокси-3-(2 -фтор-

«4-б ифенилил)-бутанон-{ 2 ) .

Получают аналогично примеру 1 из диазометил-а!.-(2 -фтор-4-бифенилил)-этилкетона и уксусной кислоты путем нагревания в ледяной уксусной кислоте в присутствии сисе,. о

Выход: 58%,теории, т. пл., 88»89 С (из метанола).

Пример 16. 1-Бутири/(окси-3-(2/

-фтор-4-бифенилил)-бутанон-(2) (л(асло).

Получают аналогично пример 1 из диазо/ метин- е(-(2 этот4-бифенипип1-этипкетона и масляной кислоты путем нагревания в диоксане в присутствии Сисе..

Выход: 49% теории.

Пример 17, 1-Изобутирилокси-3-(2 -фтор-4-бифенилил }-бутанон-(2 ) (масло) .

Получают аналогично примеру 1 из диазоме тил-ck- (2 -фтop-4-бифенилил ) -этилке тона

/ и иэомасляной кислоты путем нагревания в диоксане в. присутствии СиСЕ .

Выход: 33% теории.

Пример 18. 1-Валерилокси-3-(2вЂ”

I фт ор-4-бифенилил)-бутанон-{2) (лтасло).

Получают аналогично примеру 1 из диа/ зометил- d {2 -фтор-4-бифенилил)-этилкетона и валерпановой кислоты путем нагревания в бензоле. Хроматографически очишают циклогексаном и уксусным эфиром, взятыми в соотношении 5:1 на колонне силикаге- лем (крупность зерен 0,05-0,2 мм, степень активности 1)

Выход: 56% теории.

П р и лт е р 19. 1-Изовалерипокси-3»

-(2 -фтор-4-бифенилил)-бутанон-(2), Получают аналогично примеру 1 из диазо/ метил- d -(2 -фтар-4-бифени/(и/т)-этилкетона и изовалериановой кислоты путем нагревания в бензоле. Хроматографически очшцают циклогексаном и уксуснь|м эфиром, взятым в соотношении 5:1, па колонке с силикагелем (крупность зерен 0,05-0,2 мм).

Выход 27 о теории, Пример 0. 1-Пивалоплокси-3-( 1

/,// фгор-4-опфенилил)-бутайон-(2).

Получают аналоги лно примеру 1 из диазометпл- ((-{2 -фтор-4-бифенилил)«этилкето/

578857 на и триметилуксусной кислоты путем нагревания Р диоксане.

Выход: 37% теории, т. пл, 86 88оС (из этанола).

Пример 21. 1- Капроилокси-3-(21

-фтор-4-бифенилил }-бутанон-(2) (масло).

Получают аналогично примеру 1 иэ диазометил -oL-(2 -фтор-4-бифенилил)-этилкетона и капроновой кислоты. Хроматографически очищают циклогексаном и уксусным эфиром, взятыми в соотношении 7:1, на колонке с силикагелем (крупность зерен

0,05-0,2 мм, степень активности 1).

Выход: 46% теории.

Пример 22. 1-Каприлоилокси»3- (2 -фтор-4-бифенилил)-бутанон-(2) (масl ло).

Получают аналогично примеру 1 из диаэометил- d-(2 -фтор-4-бифенилил)-этилкетона и каприловой кислоты путем нагревания в 2О толуоле. Хроматографически очищают циклогексаном и уксусным эфиром, взятыми в соотношении 8:1, на колонке с силикагелем (крупность зерен 0,05»0,2 мм, степень активности 1), 25

Выход: 23% теории.

Пример 23. 1-Капринбилокси-3-(2 -»фтор-4-бифенилил)-бутанон-(2) (мас/ ло).

Получают аналогично примеру 1 из диад / зометил- d (2 -фтор-4-бифенилил}-этилкетона и каприновой кислоты путем нагревания в толуоле. Хроматографически очищают циклогексаном и уксусным эфиром, вэятыми в соотношении 8:1, на колонке с снликагелем (крупность зерен 0,05-0,2 мм, степень активности 1).

Выход: 29% теории.

Пример 24, 1-ИэоникотиноилоксиI

-3»(2 -фтор-4-бифенилил)-бутанон-(2).

Получают аналогично примеру 1 из диазометил-Ц.-(2 фтор-4-бифенилил)-этилкетона и иэоникотиновой кислоты путем нагре- 45 вания в диметиловом эфире этиленгликоля в присутствии диоксана.

O о

Выход: 68% теории, т. пл. 94-96 С. (иэопропанол).

Пример 25. 1Ацетокси-3-(2 -хлор-4-бифенилил) -бутанон-(2) .

Получают аналогично примеру 1 из диаза

I метил- а - (2 хлор-4-бифенилил)-этилкето55 на и уксусной кислоты путем нагревания в диоксане в присутствии CuCF . о

Выход: 34% теории, т. пл. 60-62 С (этанол).

Формула изобретения

1, Способ получения производных бифени» ла общей формулыгде R - атом водорода или галогена;

К - атом водорода или низший алкильный радикал с 1«3 атомами углерода;

К - атом водорода или органический ацильйый радикал, причем К,и R, не могут одновременно означать атом водорода, если

R. означает атом водорода или ацетильный радикал, или их оптически активных иэомеров, отличающийся тем, что диазометилкетон общей формулы где К„и имеют вышеуказанные значения о

/ разлагают при нагревании до 100 С в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде оптически активных изомеров.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс ведут в растворителе.

3. Способпопп, 1 и2, отличаюш и и с я тем, что процесс ведут при температуре 50-100 С.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а юш и и с я тем, что с целью получения соединений обшей формулы (1), где R> атом водорода, процесс ведут в присутствии минеральной кислоты, например серной или фосфорной.

5. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а юш и и с я тем, что с целью получения соединений оршей формулы О), где К «органический ацильный радикал, процесс ведут в присутствии органической кислоты, обшей формулы где R z иaмMеeеeт в ы aш/еeу к аза нaнaо е e з нaа ч еeнaиaеe, для

К эа исключением водорода, 6. Способ по п. 5, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс ведут в присутствии хлорида меди(11)в качестве катализатора.