Способ получения 5-фторцитозина

Способ получения 5-фторцитозина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советсиин

Социалистических

Республик (и) 578873 (61) дополнительный к патенту (22) Заявлено 06,09,74 (21) 2057486/04 (23) Приоритет (32) 07.09.73 (31) 12 895/73 (33) Швейцария (43) Опубликовано30.10.77.Бюллетень № 40 (46) Дата опубликования описания10.12.77 (51) М. Кл.в

С 072 239/42

Гооудвротввнный иомитвт

Саввта Иинилроо СССР оо двявы иэоврвтений н открытий (53) УДК 547.853. .3.07 (088. 8) Иностранцы

Сигмунд Домб, Вернер Гейзерманн (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн-Ля Рош и Ко АГ» (Швейцария) (71) -Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОРЦИТОЗИНА

Изобретение относится к улучшенному способу получения 5-фторцитозина, который находит применение в качестве противогрибкового средства.

Известен способ получения 5-фторцитозина, включаюший 5 стадий: преврашением

2-этокси-5-фтора-4 (3Н)»пиримидона в 5-фторурацил,который действием хлорокиси фосфора в среде растворителя и третичного органического основания переводят в 2,4дихлорпиримидин, последний обрабатывают аммиаком в растворителе, полученный 2-хлор-4-амино-5-фто рпиримидин гидролизуют концентрированной кислотой в соль 5-фторцитозина с последуюшим выделением целево- у го продукта действием аммиака на указанную соль jlj. Выход целевого продукта составляет 65% (в пересчете на 5-фторурацил).

Недостатками способа является многостадийность способа и недостаточно высокий о выход целевого продукта.

Цель изобретения — упрошение процесса и повышение выхода целевого продукта, Это достигается предлагаемым способом получения 5-фторцитозина хлорированием

2-этокси-5-фтор-4 (3H) пиримидинона и:убытком хлорокиси фосфора в присутствии третичного основания в органическом растворителе в 2-этокси-4-хлор-5- фторпиримидин, аминированием последнего аммиаком в растворителе и гидролизом получаемого

2-этокси-4-амино-5-фторпиримидина концентрированной соляной кислотой в соль

5-фторцитозина, из которой целевой продукт выделяют действием аммиака.

Отличительными признаками способа является хлорирование исходного 2-этокси-5-фтор-4 (3H -пиримидинона, аминирование последнего в 2-этокси-4-амино-5фторпиримидин и гидролиз последнего.

Предлагаемый способ позволяет сократить количество стадий до трех, повысить выход целевого продукта до 80%.

2-Этокси-4-хлор-5-фторпиримидин получают хлорированием 2-этокси-4 (ЗН)-пири» мидинона избытком хлорокиси фосфора в присутствии третичного амина, предпочительно диметиланилина, в инертном органическом растворителе, таком как толуол, бензол, гексан, трихлорэтилен, хлористый мет

578873

Предпочтителен 501 -ный избыток хлорокиси фосфора и диметиланилина по отношению к стехиометрическим. Реакцию проводят цри температуре от комнатной до температуры кипении реакционной смеси, предпочительно 5 о прн 50 100 С, при необходимости яры цо вышенном давлении, 2-Этокси-4-хлор-5-фторпиримидын превращают в 2-этокси-4-амино-5-фторцыри мидян действием аммиака как газообразного, ® так и водного, в присутствии растворителя„ такого как спирт, толуол, вода, или смешк этих растворителях. Реакцию можно прово дить при комнатной или повышенной температуре, в соответствующем случае при поныв шенном давлении. Предпочтительная тем пература 20 80 С и избыточное давление в 1-2 ати.

Гидролнз 2-этокси-4-аминсь-5-фторпиримидина в соль 5-фторцнтозина проводят в присутствии сильных неорганических кислот, таких как бромистоводородная, соляная, йо дистоводородная, серная, фосфорная или хлорная,.предпочтительно, в присутствии «онцэнтрированной соляной кислоты. В качестве растворителей на этой стадии могут быть использованы вода, спирты или их смеси, предпочтительно, в водном растворе. Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до температуры кипения реакцион- О нойсмеси и в соответствуюшем случае при повышенном давлении. Предпочтительная температура близкая к температуре кипения концентрированной водной соляной кислоты, о например 80 110 С. Процесс проводят с использованием избытка кислоты,2,5-3 крат ного количества (по весу). Полученную соль известным способом переводят в свободное основание, в соответствующем случае с предыдущим выделением из раствора Пооредством аммиака, Пример 1. В колбу для сульфатиро вания (1,5 л), снабженную мешалкой, терt мометром, обратным холодильником, хлоркальциевой трубкой и помещенную в масля-i

45 ную баню с термостатом, к 154 r 2-этокси-5-фтор-4 (ЗН)-пиримндинона прибавляют

180 мл диметиланилина и 475 мл толуола, затем добавляют по каплям при перемешива нии 130 мл фосфороксихлорида и содержи

50 мое колбы нагревают до 105 С (в бане) через 15 мин температура достигает 98 С, и реакционный раствор становится прозрач ным. При этой температуре перемешивают в о течение 2 ч. После охлаждения до 25 С раствор прибавляют по каплям в течение

10 мин при охлаждении охладительной смесью (сухой лед ацетон) с перемешиванием при 28-35 С к 1100 мл воды. После этого

60 перемешивают еше в течение 45 мин при етой температуре, переносят в делительную воронку емкостью 3 л, нижнюю водную фазу отделяют и экстрагируют дважды, применяя цо 400 мл толуола. Объединенные органические фазы упаривают в вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме (0,3-1 торр) о аря температуре баны 80-95 С и при темо яературе паров 50-55 С.

Получают 162,7 г 2 этокси4-хлор-5фторцырымидын в виде бесцветного дистилляте; т.кып. 173 С;а, 1.498.

Полученный продукт растворяют в смеси

800 мл спирта и 48 мл води, переносят в автоклав и откачивают при давлении до

150 торр. Затем в автоклав перекачивают аммиак из баллона, пока давление не составят 5 ати. Температура сначала повышаето ся до 35-40 С, затем ее понижают охлажо дением до 23 С. Перемешивают в течение о

15 ч при 23 С ы 4,5 ати, затем реакцион иую смесь охлаждают и избыточное давление осторожно сбрасывают. Реакционную смесь нагревают до 20 С и упаривают в о вакууме при температуре бани 50-60 С досуха. K остатку прибавляют 400 мл воды я еше раз упаривают досуха. Твердый белый остаток взмучявают в 300 мл воды, суснензию охлаждают до 20 С фильтруют и промывают водой. Остаток на фильтре перемешивают с 150 мл высококипяшего петролейного эфира и ешв раз отфильтровываютт.

Получают 136,2 г 2-этоксн-4-амино-5-фторпиримидына (91,4%); т.пл, 113 С

В колбу для сульфатирования емкостью

1,5 л, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником и масляной баней с термостатом, к 136,2 r 2-этокси4-ами» но-5 фторпирымидина прибавляют 300 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь о нагревают до 90-95 С в течение 20 мин и перемешивают при этой температуре в те чение 2 ч. После этого прозрачный, слегка желтоватый раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 550 мл воды о о и нагревают до 45 С. При 40»»45 С прибавляют в течение 30 мин раствор 100 мл

25 !ного аммиака в 100 мл води до рН

8,5. В течение 1 ч охлаждают до 2 С, огсасывают на нутче, перемешивают с 100 мл о .воды с температурой в 2 С и опять отсасывают.

После сушки получают 103,1 r сырого

5-фторцитозина (выход 92, 1%).

Сырой продукт очищают следующим образом. 103, 1 г 5-фторцитозина растворяют о в 825 мл воды с температурой 90-95 С, К этому слегка мутному раствору прибавля от 1 r диатомовой земли и смесь после хорошего перемешивания фильтруют в горя

578873

Тираж 557! }Одписное

i ооооо ilIlIi "!1 поинт", г. Ужгпороо, уп. !!гоокгооо, 2 чем состоянии. Фипьтрат охлаждают с пере о мешиванием до 2 С и поспе этого отсасывают на нутче. После вторичного перемеш.:вииия кристаллов с 100 мд воды темпера= о турой в 2 С, отсасывания на путче и суит= ки получают 96,9 г чистого 5-фторцитозина. Обработка маточного раствора повышает выход чистого 5-фторцитозина еше на 3,1 г и попучают всего 100,1 г (89,9% в пересчете на 2-этокси-4-амина-5фторпиримидин) }}О

О т.пт1. 301-306 С (с разп).

Пример 2. К 75 г 2-этокси-.5-фтор-4 (3}!)-пиримидинона прибавляют 86,6 r диметипанилина и 100 г толуопа. Потом прибавляют по каплям с перемешиванием

10!2 г фосфор-окспхпорида. Реакционную о. смесь нагревают до }3-98 С и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Пос о ле охлаждения до 25 С раствор прибавя}пот

„о при перемешивании и охца до 2Ь-Зз С о к 540 мп воды. Г!еремешивают еше в тече ние 30 мин при этом температуре. Смесь переносят в депптельную воронку, нижн1ою водную фазу отделяют и экстрагируют сначала 40 г, затем 20 г топуопа. Обьеди= 2s ненную органическую фазу упаривают в вакууме. К полученному продукту в автокпаве прибавляют 355 мп спирта и 50 мп воды.

Автокпав откачивают цо 1.50 торр. Затем пропускают аммиак и:2 баллона до давления 30

1,5 ати и нагревают, пока тели1ература не достигнет 70 С. B течение 15 ч перемешио вают при 70 С и 1,5 ати и затем избыточное давление осторожно сбрасывают, реакционную смесь при температуре бани 50-60 С 35 унаривают в вакууме досуха, к остатку прибавляют 200 мп воды и еше раз упаривают

ДОСУХа. }}ОСПЕ ЭТОГО ОСтатОК ВЗМУгГИВа1от В

85 мп воды и 60 мп петропейного эфира, о. суспеизию Охпаждают до 2 С, фипьтру1от и 40 допОпнитеJloío п}2Омыва1От воцОй

I}oíóчакт 60-7 1 r 2-этокси- 1-амиио-5-фторпиримицина. ! }еревод в 5-фториитозин проводят анапоги и1о примеру .!.

Пример 3. К 450 г 2-этокси-5-фто} -4 (3! !)-пиримицинона прибавляют ,2:18 мп диметипанилина и }) 00 мп топуопа. ! }Отом при перемешпвании нрибавпякут

3.1 1 мп фосфороксихпорида и содержимое колбы нагревак2т цо,34-.96 С. }}еремешивас О ют 2 ч при этой температуре. }}Оспе охпаО жценпя iio 25 С раствор прибавпяют при о, перемешивании и охпаждеиии цо 28-35 С к

3." !0 мп воды. }}е}2емеип1вают еше в тече}1}}}}}}Г}}! Заказ 3828/707 ние 45 мин при этой температуре, смесь переносят в делитедьную воронку, отдепяю1 ншкнюю водную фазу, которую промывают сначада 280 мп, потом 145 мл топуола.

Обьединенную органическую фазу упаривают в вакууме.

К остатку в автоклаве прибавляют

2130 мп спирта и 600 мп воды. Автоклав откачивают oq 150 торр. Потом пропускают аммиак из баллона до давления 1,5 ати и нагревают, пока температура не достич нет о

70 С. В течение 15 ч перемешивают при о

70 С и 1,5 ати, избыточное давление остс рожно снимают, реакционную смесь при темо. пературе бани в 50-60 С упаривают в ва- ) кууме Аосуха. После этого остаток взмучивают в 175 мп воды и 85 мп пет опейного эфира, суспензию охлаждают от 20 С, фши тру}от и дополнительно промывают водой.

Попучают 400 r 2-зтокси-4-амино-5-фторпирпмидина.

Г!ереработку в 5-фторцитозин проводят, анапогично примеру 1.

Формула изобретения

1.:.пособ получе11ия 5-фторцитозина на основе 2-этокси-5-фтор-4 { 3! }-пиримидинона с испопьзованием реакций хлорирования хпорокисью фосфора в среде растворителя и третичного органического основания, аминирования хлорсодержашего фторпиримидина аммиаком в растворителе и гидроппза концентрированной соляной кислотой с поспецуюиьим переводом соли путем обработки ее ал1миаком в свободное основание о т1 и и ч а ю шийся тем, что, с целью упро1иения процесса и повышения выхода целевого продукта, 2-зтокси-5-4тор-4 (3! ) - пиримицииэ н хлэрируют избытком хпорокиси фосфора, попученный при этом

2-этокси-г1-хпор-5-фторпиримидин подвергают амин11}п:ваиию с иоспедуюшим гидропизом полу пенного 2-этокси-4-амино-5фто}2ии}2им1п}ина, 2, Способ по и. 1, о т и и ч à к»и и йс я тем, что в качестве ретичного орга» ническогп основания используют диметиланипии.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Г}епикобритании N 8773 } 8, кп. 2(3) С, Оиубп. 1 961.