Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей

Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических республик

К ПАТЕНТУ (б!) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 5.05.75 {21) 2133310/04 (23) Приоритет — (32) 2- .05.74 (31) Р 2424811.1 (33) ФРГ (51) М. Кл. С 07 О 43 38

Гвсудерственнн!й кеннтет

Совета Мнннвтрав СССР не делам нзобретеннй н втнрмтнй (43) Опубликовано 30.10.77. Бюллетень № 40 (53) УДК 547,8п,07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 28.1 .77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гюнтер Шмидт, Гюнтер Энгельхардт и Зигфрид Пющманн (ФРГ) Иностранная фирма

"Hp. Карл Томэ ГмоХ" (ФР Г) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИЛОЬ ЕНЗОПИАЗ ЕПИНОНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

CX. A °!

О Ri

Х-(сн2).->

Н г

Изобретение относится к способу получения новых пиридобензодиазепинонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный- на широко известной реакции

N-алкилирования (1) описываемый способ позво. ляет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия (2), Предлагают способ получения пиридобензодиаэепинонов общей формулы

CX . H

Фг!л +

R или их солей с неорганическими или органическими кислотами, где R> означает атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу с

1 — 3 атомами углерода или бенэильную группу;

R — неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1 — 3 атомами утлерода, причем

R и R вместе с расположенным между ними

2 атомом азота могут также образовывать пирролидино-, пиперидино или гексаметилениминогруппу;

n — 2или 3;

А и  — различные и означают атом азота и

5 гру у -СН вЂ”, или их солей, заключающийся в том, что пиридобензодиазепинон общей формулы 3 !

l где А и В имеют указанные значения, подвергают !

5 взаимодействию с соединением общей формулы

20 где R, R и п имеют указанные значения и Х означает реакционноспособный сложный эфир неорганической или сильной органической кислоты, Взаимодействие проводят в индифферентном чб органическом растворителе при темйературе

578878 о н

С-Х

55 — 150 С в присутствии гидроокиси щелочного металла или гидрида щелочного металла. пригодными индифферентными растворителями являются предпочтительно ксилол, толуол, диоксан, диметилформамид и ацетон.

Соединения обшей формулы I переводят в их сали с неорганическими или органическими кислотами. Такими кислотами являются предпочтительно соляная, бромводородная, серная, фосфорная, малеиновая, фумаровая, лимонная, винная и яблочная кислоты.

Служащие в качестве исходных соединений пиридобенэодиазепиноны обшей формулы 11, в. кото рой А означает грутпту — СН вЂ” и  — атом азота, получают взаимодействием 2 - галоген - 3 -аминопиридина обш мулы

На1

_#_ где На1 — атом галогена, с галогенидом о-нитробензойной кислоты формулы

ROOQ ор в инертном растворителе, например бенэоле, то луоле, в присутствии связывающего галогенводородную кислоту средства, например щелочного карбоната, триалкиламина или пиридина, при температурах до точки кипения растворителя.

Сначала получают амид обшей формулы

К О

l ll К-С ((п

Ha1Oyl который каталитически восстанавливают активиро о ванным водородом при температуре 20 — 100 С а металлом или хлоридом олова в присутствии неор. ганической кислоты, причем полученные таким образом соединения общей формулы

К О

Il

М вЂ” С

Hе

45 цшслиэируют путем нагревания до температуры

200 С или выше. Восстановление соединения общей формулы Ч1проводятв инертном растворителе например метаноле, этаноле, диоксане, предпочтительно посредством водорода в присутствии никеля 50

Ренея при температуре 50 С и под давлением.

Циклизацию соединения общей формулы VI I в

5,11-дигидро -6Н - пиридо (2,3- Ь) (1,4) бензодиазепин ° б - он Формулы проводят, в случае необходимости, в присутствии высококипяшего растворителя, такого как парафиновое масло или декалин или в присутствии основного катализатора, например карбоната калия, или в присутствии порошкообразной меди.

Путем обработки метилйодидом в горячем этаноле в присутствии натрового щелока соединение формулы V I I I переводят в соответствующее исходное соединение формулы 11.

Служащие в качестве исходных соединений пи10 ридобензодиаэепиноны общей формулы11, в которой А означает атом азота и  — группу — СН вЂ” „ можно получить путем взаимодействия 2- галогенникотиновой кислоты обшей формулы

15 СО<Ж и

Н01

М где Hal означает атом галогена, с о-фенилендиамином формулы

HiN ( нр при температуре выше 150 С, в случае необходимости, в присутствии инертного, высококипящего растворителя, например тетрагидронафталина, дихлор- или грихлорбензола или гликоля, и инертного газа, причем сначала обпазчется 6,11 - дигидро - SH

- пирндо (2,3;b) — (1,5) бензодиазепин - 5- он

30 который в свою очередь посредством метилйодида в этаноле в присутствии натрового щелока путем нагревания в течение 4ч с обратным холодильником переводят в соответствующий пиридобензодиазепинон формулы 11

Пример 1, 11 - (3 - Диэтиламинопропил)6,11 - дигидро - б - метил - 5H - пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепии - 5- он.

4, 52 r(0,,02 моль) 6,11 - дигидр о - 6 - метил5Н - пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 - она, 7,0 r (0,175 моль) порошкообразной гидроокиси натрия, 50 мл ацетона и 12 мл 3 - диэтиламинопропилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. По истечении этого времени отсасывают в горячем состоянии и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют в смеси из уксусной кислоты и эфира, кислую водную фазу подшелачивают концентрированным аммиаком и выделившееся при этом масло экстрагируют простым эфиром. После;выпаривания простого эфира отгоняют маслянистый остаток.

Получают 11 - (3 - диэтиламинопропил) - б,i! . дигидро - 6- метил- 5Н - пиридо (2,3-1) бенэоди азепиц - 5 - он с т.кип. 198 — 200 С/0,1 4 мм рт.ст.

578878

Выход составляет 76% от теории.

Получаемый из растворенного в диоксане оспа вания с концентрированной соляной кислотой гидрохлорид плавится после перекристаллизации из изопропанола при 206 †2 С. То же самое соединение получают, если гидроокись натрия заменяют гидроокисью калия или метилатом калия.

Пример 2. 11 - (2 - Диметиламиноэтил)-6,1) - дигидро - б - метил - 5Н - пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5- он.

1О

9,0 г 6,11 - дигидро - б ° метил - 5Н - пиридо (23-b) (1,5) бенэодиазепин - 5 - сн растворяют в горячем состоянии в 200 мл абсолютного ксилола, добавляют 2,1 r 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем прикапывают 5,3 г 2- диметиламиноэтилхлорида и нагревают с обратным холодильником еще 16 ч.

Охлажденную реакционную смесь экстрагируют путем встряхивания с эфиром и водой, органическую фазу выделяют и экстрагируют разбавленной уксусной кислотой, Затем кислую водную фазу подщелачивают концентрированным аммиаком и выделенное масло экстрагируют простым эфиром.

После выпаривания простого эфира остаток оттоняют.

Получают 7,0 г (59% от теории) 11 - (2диметиламнноэтил) - 6,11 - дигидро- 6- метил - 5H пиридо (2,3-b) (1,5) бензодиазепин - 5 - он с т.кип. 163 — 164 С/0,01 мм рт.ст.

Пример 3. 11- (3- Лиметиламинопропил)-6,11 - дигидро - 6- метил - SH - пиридо (2,3-b) (1,5) бензодиазепин- 5- он, 4,5r 6,11 - дитидро - 6 - метил - 5Н- пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 - она нагревают в 35 течение 2 ч с обратным холодильником с 0,83 г

55%ного гидрида натрия в 100 мл абсолютного ксилола. Добавляют 7 г 3 - диметиламинопропилового эфира и - толуолсульфоновой кислоты и нагревают еще 14 час с обратным холодильником, 1О

После охлаждения отсасывают и фильтрат зкстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Из кислой фазы основание в виде масла осаждают концентрированным аммиаком и поглощают простым эфиром, Остаток отгоняют после выпаривания простого эфира.

Получают 2,4 r 11- (3- диметиламинопропил)-6,11 - дигидро - 6 - метил - SH - пиридо (2,3-b) (1,5) бензодиазепин - 5 - она с т.кип. 180 — 183 С/

/ 0,03 мм рт.ст., который после кристаллизации из О циклогексана и перекристаллизации из бензина плавится при 98,5 — 100 С.

Пример 4. I! - (2- Метиламиноэтил) - 6.11-дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо -(2,3-b) (1,5) бензодиазепин - 5 - он. 55

А. 18,1 г (0,08 моль) 6,11 - дитидро - 6- метил

- 5H - пиридо (2,3-b) (1,5) бензодиазепин - 5 - она растворяют при комнатной температуре в 180 мл диметилформамида, добавляют 2,88 г (0,096 моль)

80, ного гидрида натрия в минеральном масле и ЬО размешивают в течение 45 мин при температуре

60 C. Затем прикапывают 17,7 г (0,096 моль) 2-(N - бензилл1етиламино) - этилхлорида и размешивают в течение 30 мин при температуре 120 С, После упаринания в вакууме остаток растворяют в хлороформ — разбавленной уксусной кислоте, водную фазу выделяют и подщелачивают концентрированным аммиаком. Выделившееся в виде масла основание поглощают в хлороформе, растворитель оттоняют в вакууме и дистиллируют маслянистьМ остаток.

Получают 22,4 г (75% от теории) 11 - (2 - (N.бензил - метиламино) - этил) - 6,11 - дигидро - 6-метил - 5H - пиридо (,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5«

- она с т.кип. 212 — 216 C/0,05 мм рт.ст.

Б. 13,5г полученного вещества растворяют в

175 мл л етанола и гидрируют на палладии на угле при температуре 50 С и давлении 50 ат. После отделения катализатора реакционную смесь упаривают в вакууме и маслянистьп1 остаток очищают посредством хроматографии на колонне (силикагель, растворитель — хлороформ + метанол + я-пентан+ концентрированный аммиак = 68+15+15+2).

После orroíêè упаренного элюата (т.кип, 184 — 186 C/0,07 мм рт.ст.) получают 4,5 r 11 - (2-метиламиноэтил - 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5H-пиридо (2,3-Ь) (1.5) бенэодиазенин - 5 - она, Выход 22% от теории.

Пример 5. 11 - (3 - Метиламинопропил) ° .6,11 - дигидро - 6 - метил - 5H - пиридо (2,3-b) (1,5) бензодиаэепин - 5 - он.

А. 22,5 г 6,11 - дигпдро - б метил - 5Н - пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 - она растворяют в горячем состоянии в 500 мл абсолютного ксилола, добавляют 5,25 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и нагревают в течение 2ч с обратным холодильником, Затем прикапывают 18 г

3 - (N - бензилметиламино) - пропилхлорида и нагревают с обратным холодильником в течение

16 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют путем встряхивания простым эфиром и водой, отделяют органическую фазу и экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Кислую водную фазу подщелачивают концентрированным аммиаком и выделившееся в виде масла основание экстрагируют простым эфиром. После выпаривания простого эфира остаток отгоняют, Получают 20 г 11 - (3 - (N - бензилметиламино) пропил) - 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 - она с т.кип.

225 — 230 С/0,05 мм рт.ст.

Б. 16,4 г полученного вещества обезбенэиливают согласно описанному по примеру 4Б.

Получают .4,8 г (38% от теории) 11 - (3

° метиламинопропил) - 6,11 - дигидро - 6 - метил-5H - пиридо) (2,3-Ь) (1,5) бензодиаэепин-5-онвс т.кип, 182 С/0,05 мм рт.ст.

Пример 6, 11 - (3 = Этнламинопропил) - 6,114 дигидро - 6 - метил - SH - пиридо (2,3-Ь) (1Д бензодиаэепин - 5 - он.

578878

А. 18,0 r 6,11 . дитидро - 6 - метил - 5Н - пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 - она, 400 мл абсолютного ксилола, 4,2 г 50 ного гидрида натрия в минеральном масле и 16,8 г 3 - (N - бензилэтиламино) - пропилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 6 А способу.

Получают 18r (56% от теории) 11 - (3 - (N.бензил - этиламино) -пропил) - 6,11 - дигидро - 6-метил - 5Н - пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5° она с т.кнп, 235 — 238 C/0,12 мм рт,ст, 10

Б. 18 г полученного соединения обезбензиливают и перерабатывают по примеру 4Б, Получают 3,2г (23% от теории) ll - (3, этиламинопропил ° 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Нпиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 - она с т.кип. 193 — 195 С/0,12 мм рт.ст.

Пример 7. 11 - (3 - Изопропиламиноггропил)- 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5H - пиридо - (2,3-b) (1,5) бензодиазепин - 5 - он.

А. 18 r 6, 11 - дигидро - б - метил - 5H - пиридо (2, Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 - она, 180 мл диметилформамида, 3,0 r 80% ного гидрида натрия в минеральном масле и 22,4г 3 - (N - бензилизо пропиламино) - пропилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 4.

Получают 17 r 11 - (3 - NH - бензили:опропиламино) - пропил) - 6,11 - дигидро- - 6- метил- 5Н

- пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 - она с т.кип, 227 С/0,06 мм рт.ст, Б. 16,3 г полученного соединения обезбензиливают и перерабатывают по примеру 4Б, Получают 4,5 г (35% от теории) 11 - (3 изопропипаминопропил) - 6,11- дигидро- 6- метил

- 5Н - пиридо (2,3 bj (1,5) бензодиазепина с т,кип.

183-185 С/0,05 мм рт.ст.

Пример 8. 11 ° (2- Диэтипаминоэтил) - 6,11

- дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо (2,3-b) (1,5) оенэодиазепин - 5 - он, 9,0 rб,,l l - дигидро - 6 - метил - SH - пиридо (2,3- Ь) (1,5) 5ензодиазепин - 5 - она, 200 мл 4р абсолютного ксилола, 1,32 г 80%-ного гидрида натрия в минеральном масле и 6,8 r 2 - диэтиламиноэтилхлорида подвергают взаимодействию аналопино описанному по примеру 2 способу и перерабатывают, 45

Выход 52% от теории; т..<ип. 183-186 С/мм рт.ст.

Пример 9. 1 1- (3- Ди- н - пропиламинопрг

: пил) - 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5H - пиридо (2,3-b) (1,5) бенэодиазепин - 5 - он

l2,2 г 6,11 - дигидро -б - метил - 5Н - пиридо50 (2,3-b) (1,5) >ензодиазепин - 5 - она, 220мл абсолютного ксилола, 2,36 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и 7,3 r 3 - ди - ипропиламинопропилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 2 и перерабатывают. 55

Выход 65% от теории; т.кип. 192 — 195 С/

0,04 мм рт,ст.

Пример 10. 11 (2 - Диизопропиламино. этил) - 6;11 - дигидро - 6 - метил - SH - пиридо (2,3-b) (1,5) бензодиазепин- 5- он. 60

8,9 г 6,11 - дигидро . 6 - метил - 5H- пиридо (2,3-b) (1,5) оензодиазепин - 5 - она, 180 мл абсолютного ксилола, 1,95 r 50 o-ного гидрида нат рия в минеральном масле и 7,75 г 2- диизопропиламиноэтилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 2, Выход 71%; т. кип. 188 — 191 С/

10,07 мм рт,ст.

Пример 11, 11 - (3 - Дииэопропиламинопропил) - 6,11 - дигидро - 6 - метил - SH - пиридо(2,3-bj (1,5) бензодиазепин - 5 - он.

4,75 r 6,11 - дигипро - 6 - метил - SH - пиридо (2,3- Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 - она, 0,63 г

80%-ного гидрида натрия в минеральном масле, 47 мл диметилформамида и 3,5 г 3 - диизопропиламинопропилхлорида подвергают взаимодействию по и ри меру 4 А.

Выход 79% от теории; т.кип. 200 — 203 С/

/0,08 мм рт.ст.

Пример 12. 11 - (3 - (N - этил

- изопропиламино - пропил) - 6,11 - дигидро - 6-метил - 5H- пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазенин - 5-он.

6,8 г 6,11 - дигидро - 6 - метил - SH - пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 - она, 150 мл абсолютного ксилола, 1,5 г 50% — ного гидрида натрия в минеральном масле и 4,0 r 3 - (1ч - этил. изопропиламино) - пропилхлорида подвергают взаимодействию и обрабатывают по примеру 2.

Выход 51% от теории; г.кип. 185 — 187 C/ ,0,05 мм рт. ст.

II р и м е р 13. 11 - (3 - Пирролидинопропил)-6, 11 - дигидро - 6 - метил - SH - пиридо (2, 3 - Ь) (1, 5) бензодиазепин - 5 - он, 7,9 г 6, I - дигидро - 6 - метил - 5H - пиридо (2,3 — Ь) (1,5)бснзодиазепин - 5 - она и 1,57r

55% — ного гидрица натрия в минеральном масле размешивают в течение 45 мин при температуре

80 С в 100 мл абсолютного диоксана. Затем прикапывают 5,6 г 3 - гирролидинопропилхлорида и нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником.

Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в смеси из простого эфира и воды. Далее перерабатывают по примеру 2.

Выход 63% от теории; т.кип. 203 — 206 С/0,15 мм рт.ст.

Пример 14. 11 - (3 - Пиперидинопропил) - 6, 11 - дигидро - 6 - метил - SH - пиридо (2, 3 — b) (1, 5) бензодиазепнн - 5 - он.

9,0 rб,,11 - дигидро - 6 - метил - 5H - пиридо (2, 3 Ь) бензодиазепин . 5 - она 180 мл абсолютного ксилола, 1,92г 50% — ного гидрида натрия в минеральном масле и 6,5 r 3 - пиперидинопропилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 2.

Выход 63% от теории; т.кип. 200 — 202 С/0,09 мм рт.ст, Пример 15. 11 - (3 - Гексаметилениминопропил) - 6, 11 - дигидро - 6 - метил - 5H - пиридо (2,3-Ь) (1,5) бензодиазепин- 5- он.

578878

7,9 r 6, 11 - дигндро - 6 - метил - 5Н - пиридо (2, 3 - b) (1,5) бензодиазепин - 5 - он, )00 мл абсолютного диоксана, 1,57 r 55% — ного гидрида натрия в минеральном масле и 6,7 г 3 - гексаметилениминопропилхлорида подвергают взаимодействию аналогично описанному по примеру 13.

Выход 62% от теории; т.кип. 238 — 242 С/

005 мм рт.ст.

Пример 16. 11 - (2 - Пирролидиноэтил) - 6, ll - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо (2,3- Ь) (1,5) бензодиазепин - 5 -он.

7,9 r 6, ll - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо (2,3- ) (1,5) бензодиазепин - 5 - она, 100 мл абсолютного диоксана, 1,57 г 55%-ного гидрида натрия в минеральном масле и 5,1 г 2 - пирролидиноэтилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 13.

Выход 72% от теории; т,кип. 183 — 185 С/

/0,06 мм рт.ст.

Пример 17. 11 - (2- Лиметиламиноэтил) - 5, 11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2, 3 - Ь) (1, 4) бензодиазепин - 6 - он.

9,0г 5, 11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2, 3 - Ь) (1, 4) бензодиазепин - 6 - она в горячем состоянии растворяют в 200 мл абсолютного ксилола, добавляют 2;1 г 50%ного гидрида натрия в минеральном масле и нагревают в течение 2ч с обратным холодильником. Затем прикапывают

5,3 г 2 - диметиламиноэтилхлорида и нагревают в течение 16 ч с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь распределяют между простым эфиром и водой, вьщеляют органическую фазу и экстрагируют ее разбавленной уксусной кислотой. Затем кислую водную фазу подшелачивают концентрированным водным аммиаком и выделенное масло экстрагируют простым эфиром.

После выпаривания простого эфира отгоняют остаток.

Получают 5,4 г 11 - (2 - диметиламиноэтил - 5, 11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-b) (1,4) бензодиазепин - 6 - она с т.кип. 171 — 173 С/

/0,006 мм рт.ст.

После кристаллизации и перекристаллизации из бензина получают 3,2 r вещества, которое плавится

45 при температуре 108 — 110 С.

Пример 18. 11 - (2 - Диэтиламиноэтил)-5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-Ь) (1,4) бензодиазепин - 6 - он.

905 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-Ь) (1,4) бензодиазепин - 6 - она растворяют в

90 мл диметилформамида при температуре 20 С, добавляют 1,2 г 80 ного гидрида натрия в минеральном масле и размешивают в течение 45 мин при температуре 60 С. Затем прикапывают 6,55 мл 2.диэтиламиноэтилхлорида и размешивают в течение

30 мии при температуре 120 С. После упаривания в вакууме остаток экстрагируют путем встряхивания с разбавленной хлороформом уксусной кислотой, выделяют водную фазу и подшелачивают 6, концентрированным аммиаком. Вьщеленное в виде масла основание поглошают хлороформом, раство5 ритель отгоняют в вакууме и дистиллируют маслянистый остаток.

Получают 5,6 г (42,8% от теории) I l - (2

° диэтиламиноэтил - (5,11 - дигидро - 5 - метил - 6f1

-пиридо (2,3-h) (1,4) бензодиазепин - 6 - она т.кип. 197 — 199 C/0,07 мм рт.ст.

Пример 19. 11 - (2 - Динзопропиламинс этил) - 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6H - пирил« (2,3-b) (1,4) бензодиазепин - 6- он.

4,52 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо-6Н - пиридо (2,3-Ь) (1,4) бензодиазепин - 6 - она, 45 мл лиметилформамида, 0,75 г 80%-ного гидрида натрия в минеральном масле и 4,85 г 2 - диизопропиламиноэтилхлоркда подвергают взаимодействию по примеру 18.

Выход 58% от теории; т.кип, 196 — 199 С/

/0,07 мм рт.ст.

Пример 20. 11 - (3 - Диметиламинопропил)- 5,11 - днгидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-h) (l,4) бенэодиазепин - 6 - он.

9,0 г 5,11 - дигицро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-h) (1,4) бензодиазепин - 6 - она, 200 мл абсолютного ксилола, 2,1 г 50 -ного гидрида нат-, рия в минеральном масле и 5,3 г 3 - диметиламинохлорида подвергают взаимодействию по примеру 17.

Выход 30% от теории: т.кип. 202-.205 С/2,5 мм рт.ст.

После перекристаллизации из петролейного эфира, т.пл. 85,5 — 86,5 C.

Пример 21. 1! - (3 - Яиэтиламинопропил)5,11 - днгидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-.b) (1,4) бензодиазепин - 6 - он.

5,0 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-b) (1,4) бензодиазепин - 6 - она, 100 мл абсолютного ксилола, 1,06 г 50Я-ного гидрида натрия и 3,0 г 3 - диэтиламинопропилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 17.

Выход 52% от теории; т.кип. 212--214 C/0,2 мм рт.ст.

Пример 22. 11 - (3 - Динзопропилам»нопропил) - 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Нпиридо- (2, -b) (1,4) бензодиазепин - 6- он.

4,75 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-b) (1,4) бензодиазепин - 6 - она, 47 мл диметилформамида, 0,63 г 80%-ного гидрида натрия и

3, 5 г 3 - диизопропиламинопропилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 18.

Выход 42% от теории; т.кип. 217-220 С/0,1 мм рт.ст.

Пример 23. 11 - (3 - Пирролидинопропил)-5,11 - дигидро - 5 - мегил - 6Н - пиридо (2,3-b) (1,4) бензодиазепин - 6 - он.

7,9 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-b) (1,4) бензодиазепин - 6 - она и !,57 r

55 о-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в течение 45 мин при температуре

80 C. в 100 мл абсолютного диоксана. Затем вкапывают 5,6 r 3 - пирролидинопропилхлорида и нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником.

578878

Формула изобретения

Составитель Г. Коннова

- Техред Н. Андрейнук

Редактор Т. Никольская

Корректор A Кравченко

Заказ 3833/708 тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственногр комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб.. д. 4/5

Филиал ППП "Патент". r. Ужгород, ул. Проектная. 4

Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в смеси из простого эфира и воды. Далее перерабатывают по примеру 17, Выход 57% от теории; т.пл. 119 — 121 С (нз циклогексана).

Гидрохлорид (из основания с эфирной соляной кислотой в диоксане); т.пл. 218 — 221 С (иэ изопропанола) .

П р и м е,> 24. 11 - (3 - Пиперидинопропил)° 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-Ь) (1,4) бензодиазепин - 6 - он.

7,9 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-b) (1,4) бензодиазепин - 6 - она, 100 мл абсолютного 11иок сана, 1,57 r 55 o- ного гидрида натрия в минеральном масле и 6,15 r 3- пиперидинопропилхлорпда подвергают взаимодействию по примеру 23.

Выход 62 o от теории; т.кип. 198 — 200 С.

Пример 25. 11 - (3 - Гексаметилениминопропил) - 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо(2,3-Ь) (1,4) бензодиазепин - 6 - он.

7,9 r 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо (2,3-bl (1,4) бензодиазепин - 6 - она, 100 мл абсолютного диоксаиа, 1,57 г 55 ного гидрида натрия в минеральном масле и 6,8 г 3 - гексаметилениминопропилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 23.

Выход 54% от теории; т.кип. 195 — 198 С/ 30 !

0,06 мм рт,ст.

Пример 26. 11 - (3 - Диэтиламинопропил) 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо (2,3-b) (1,5) бензодиазепин- 5- он.

11,3 r (0,05 моль) 6,11 - дигидро - 6 - метил 5Н - пиридо (2,3-b) (1,5) бензодиазепин - 5 - она растворяют в 100 мл диметилформамида.

В атмосфере азота добавляют 0,44 г (О 055 моль) гидрида лития и размешивают в течение 30мин при температуре 50 С. Затем в 20мл 40 диметилформамида добавляют каплями раствор из

9,0 r (0,06 моль) 3 - дизтиламинопропилхлорида и нагревают в течение 2 час примерно до 100 С.

Растворитель отгоняют в вакууме, в остаток добавляют аммиак и экстрагируют простым эфиром. 45

Остаток эфирного экстракта дистиллируют.

Получают 1! - (3 - диэтиламинопрош л) - 6,11дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо (2,3-Ь) (1,5) бенэодиазепин - 5 - он с т.кип. 197 — 198 С/0,13 мм рт.ст, 50

Выход 71% от теории.

1, Способ получения пиридобензодиазепинонов общей фопмулы (СК,1п- я, где R> — атом водорода, неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 — 3 атомами углерода или бензильная группа;

R> — неразветвленная или разветвленная алкиль ная группа с 1-3 атомами углерода, причем R > и йт вместе с расположенным между ними атомфиаа азота могут также означать пирролидино-, пиперйдино- или гексаметилениминогруппу; и — 2 или 3;

А и  — различные и означают атом и группу — СН вЂ”, или их солей, отличающийся тем, что пиридобензодиаэепинон обшей Ьопмчлы Х. „ф °

E где А и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы г31 х-(са,)„-н R

Ъ ,где R,, R 2 и о имеют укаэанные значения и Х означает 15еакционнос особный сложный эфир сильной органической или неорганической кислоты, в присутствии гидроокиси или гидрида щелочного металла в среде индифферентного органического растворителя при температуре 55-150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде нли в виде соли.

2. Способ по п. 1, о тли чающий с я тем,что в качестве индифферентного растворителя используют ксилол, толуол, диоксан, диметилформамид или ацетон, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ФРГ У 1445888, кл. 12 р 10/01, 1971.

2. Патент ФРГ йа 1251767, кл. 12 р, 10/01, 1966.