Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина

Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПPlCАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (1i) 589297

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (51) М. Кл.- С 07 С 127/15

С 07С 93/06 (22) Заявлено 13.04.73 (21) 1714257/

/1908715/04 (23) Приоритет 12.11.71 (32) 13.11.70

Государственный камите1

Совета Министров СССР.(31) WP С07с/151236 (33) ГДР (43) Опубликовано 15.11,77. Бюллетень ¹ 42 (45) Дата опубликования описания 29.12.77 (53) УДК 547.435.27. .547,495.6 (088.8) ло делам нзобретенй н открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Экардт, Эрнст Гарстенс и Клаус Феммер (ГДР) Иностранное предприятие

«ФЕБ Арцнаймиттельверк Дрезден» (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

УРЕИДОФЕНОКСИАЛКАНОЛАМИНА

O- Н; C.Н(0Н) — CH3 — 1 11

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы 1

;NH — СО-NH — О-СН, СН-СН,-ИН-R (Ц где 1"., — неразветвленный алкил с 1 — 6 углеродными атомами, разветвленный алкил с

3 — 8 углеродными атомами, например изопропилизобутил, трет-бутил, изоамил, трет-амил или изогексил, алкинил с 3 — 6 углеродными атомами, например аллил, металлил или кротил, или циклоалкил с 3 — 7 углеродными атомами, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; ,Ке — атом водорода, неразветвленный CI—

Се-алкил, разветвленный алкил с 3 — 8 углеродными атомами, например изопропил, третбутил, изоамил, трет-BMHJI или изогексил, циклоалкил с 3 — 7 углеродными атомами, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, или алкснил с

3 — 6 углеродными атомами, например аллил, металлил или кротил, причем мочевинный и алканоламинный радикалы могут находиться по отношению друг к другу в орто-, мета- или пара-положении; а также их солей с совместимыми в физиологическом отношении неорганическими или органическими кислотами, из которы.; следует упомянуть хлористоводородную, бромистоводородную, иоднстоводородную, серную, азотную, фосфорную, уксус5 ную, дихлоруксусную, пропионовую, бензиловую, салициловую, щевелевую, малоновую, адипиновую, малеиновую, фумаровую, винную, лимîHíóю или аскорбиновую кислоты.

Общей формуле 1 соответствуют как сво10 бодные чистые стереопзомеры, так и их смеси.

Описанные выше соединения обладают биологической активностью и могут найти применение в фармакологии и медицине.

15 Известен спосоо получения производных феноксналканоламина общей формулы где Z — алкокспрад кал, например алкнл — Π— (СНг)» Π— или алкнл — Π— (СН2)»вЂ” — 0(СН2)„,— Π—, причем и н и принимают

25 значения от 2 до 3;

g3 — алкил линейного нлн разветвленного строения, содержащий от 1 до 5 углеродных атомов, заключающийся в том, что, например соединения общей формулы

30 Z — Х, 580207 где Z —

Х / — О CH2 или

CH — CH

С з

-CH — CHz

-гн-CH -В 4

О-А в котором Z имеет указаннь е значения и

Х вЂ” галоид, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

1 2 RS> где R3 имеет указанные выше значения, или соединение формулы

Z — СН (ОН) СНг — ХН, где значения Z указаны выше, алкилируют путем взаимодействия с ацетоном при одновременном восстановлении водородом или гидролизуют соединение общей формулы

Z — CH (OH) — СН,— NH — Rg до получения конечного соединения.

Однако в соответствии с настоящим способом получают новые ранее не описанные соединения, обладающие более высокой биологической активностью.

Предложенный способ заключается в том, что превращают производное уреидофенила общей формулы II

Н Х СΠ— N (11) В, В, О-CF В в которой Rz имеет названные значения;

В1 и Вг каждый представляет собой атом водорода или гидролитически отщепляемую защитную группу, например алифатическую или ароматическую ацилгруппу, или Bi и В вместе представляют собой гидролитическим отщепляемую защитную группу, такую как оксалиловая;

R> означает группы IIIa или 111в в которых R4 гальид или остаток сульфокислоты, например бензолсульфокислоты или п-толуолсульфокислоты, или смесь таких соединений формулы II, у которых Rz имеет названные выше значения, с амином общей форм лы1Ч у

R — NH — Ai (IV), в которой R> имеет названные выше значения;

А1 и A> — каждый означает водородный атом, гидролитически отщепляемую защитную группу, напримеп алифатическую ацилгруппу, 5

G0

65 например трет-бутоксикарбонилгру ппу, этоксикарбонилгруппу; или циклоалкоксикарбонилгруппу, например циклопентилоксикарбонилгруппу и циклогексилоксикарбонилгруппу, пли аралкилоксикарбонилгруппу, например бензилоксикарбонилгруппу, пли гидролитически отщепляемые защитные группы, такие как а-арилалкилгруппы, например бензилгруппу, пли алкоксикарбонилгруппу, например трет.бу гоксикарбонилгруппу, или циклоалкилоксикарбонилгруппу, например циклопентилоксикарбонилгру ппу, или а-аралкилоксикарбонилгруппу, например бензилоксикарбонилгруппу, и в случае необходимости отщепляют имеющиеся защитные группы.

Если R4 представляет собой группу П1в, реакцию целесообразно проводить в присутствии веществ, нейтрализующих кислоту, например карбонатов калия или натрия.

Реакцию можно проводить при комнатной температуре или ускорять или завершать посредством нагревания, Реакцию можно проводить при атмосферном или при повышенном давлении, например, в автоклаве. Целе= сообразно проводить реакцию в инертном разбавителе или растворителе, например метаноле или этаноле. В качестве разбавителя или растворителя в данном случае можно применять избыток амина общей формулы IV.

Если А1 амина общей формулы IV представляет собой ацилгруппу, целесообразно использовать амин в виде соли щелочного металла.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения общей формулы II можно получать путем взаимодействия соответствующего фенола с эпигалогенгидрином, например с эпихлоргидрином. Соединения общей формулы II,можно выделять из реакционной смеси или использовать непосредственно в реакционной массе.

Гидрогенолиз защитных групп можно осуществлять путем каталитического гидрирования, например, в присутствии катализаторов, таких как платина, палладий, или никель

Ренея, в подходящем для выбранного катализатора инертном разбавителе или раствори= теле, например спирте, водном растворе спирта, диоксане или уксусной кислоте. Гидрогенолиз можно ускорять или осуществлять пол- ностью в присутствии катализатора, например соляной кислоты или щавелевой кислоты, если для гидрирования применяют указанные выше катализаторы.

Гидролиз защитных групп осуществляют обычным способом в кислой или щелочной среде.

Реакцию можно проводить в присутствии или отсутствии инертных растворителей или разбавителей, при комнатной температуре или при нагревании. В случае необходимости можно использовать автоклав.

В зависимости от имеющихся у реакционных компонентов заместителей, широко варьируют оптимальные условия проведения про580207 цесса, например растворитель и температуру, причем нахождение оптимальных условий осуществляют экспериментально в каждом отдельном случае.

Получаемые соединения общей формулы 1 могут быть переведены в их соли путем взаимодействия с указанными выше кислотами.

Соли соединений общей формулы 1 можно переводить в свободные соединения при помощи неорганических оснований.

Получаемые в виде рацематов соединения обшей формулы 1 могут быть разделены известным способом на их оптические антиподы.

Оптически активные изомеры соединения общей формулы 1 можно получать также путем использования оптически активных исходных соединений.

Пример 1. 35,5 r 1- (4 - уреидофенокси)2,3 - эпоксипропана и 142 мл изоппопиламина перемешивают при комнатной темпепатуре в течение 40 ч. Затем отгоняют избыточный изоппопиламин, остаток паствопяют в пазбавленной соляной кислоте, раствоп фильтпуют и высаживают паствопенное основание lIvTevI добавления твердого карбоната калия. Осадок, который состоит из 1-(4 - уреидофенокси) - 2гидроксиизопропиламинопропана, после перекристаллизации из этанола имеет т. пл.

141,5 — 142,5 C.

Пример 2. 10 г N - этил - N-(4-(2,3-эпоксиппопокси) - фенил) - мочевины и 50 мл трет-бутиламина кипятят в течение 8 ч дефлегматопом. Остаток, полученный после отгонки избыточного трет-бутиламттна, растворяют в разбавленной соляной кислоте, нерастворимые компоненты отфильтровывают, при помощи карбоната калия высаживают основание, отсасывают, сушат и для очистки перекристаллизовывают из бутилацетата. Полученный таким образом 1-(4-(3 - этилуреидо)фенокси) — 2 - гидрокси - 3 - трет — бутиламиноппопан плавится ппи 122 †1 С, Пример 3. 25 г N - циклогексил — N - (2(2,3 - эпоксипропокси) - фенил) - мочевины, 25 мл трет-бутиламина и 125 мл метанола кипятят с дефлегматором в течение 16 ч. Затем отгоняют избыточные метанол и трет-бутилами н, остаток растворяют в 800 мл воды с добавкой соляной кислоты (рН 4), раствор фильтруют и высаживают основание путем добавления натриевой щелочи до рН 12.

Сырой продукт растворяют в пятикратном количестве эфира и путем добавления дихлоруксусной кислоты осаждают 1- (2- (3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2 - гидрокси — 3трет - бутиламинопропандихлорацетат, который после перекристаллизации из эганола плавится при 188,5 — 191,5 C.

Пример 4. 10 r N - циклогексил - N - (4(2,3 - эпоксипропокси) - фенил) - мочевины, 10 мл и-гексиламина и 50 мл метанола кипятят с дефлегматором в течение 25 ч. Затем отгоняют растворитель и избыточный амин, остаток растворяют в 800 мл волы с добавлением соляной кислоты (рН 3 — 5) и раствор

65 фильтруют. После добавления натриевой щелочи до рН 12 высаживают 1- (4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2 - гидрокси-3-нгексиламиноппопан, который после перекристаллизации из этанола плавится при 160—

163 С. При применении N - циклогексил - N(4-(2,3 — эпоксипропокси) — фенил) - мочевины и пригодных аминов аналогичным образом получают следующие соединения общей формулы I:

1-(4-(3 - циклогексилурепдо) - фенокси)-2гидпокси - 3 — метпламинопропан, т. пл. 170—

172 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2гидпокси-З-н-бутиламинопропан, т. пл. 160—

163 С;

1-(4-(3 - циклогексилурепдо) - фенокси)-2гидрокси - 3 - циклогексилампнопропан, т. пл.

156 †1 С;

1- (4- (3 - циклогекспт пеидо) - т1тенокси) -2гидпокси — 3 — изоппопилампноппопан, т. пл.

157 †1 С:

1- Г4- (3 — ттттт<логет<сттл пеидо т — фенокси) -2гидпокси - 3 - втор — бутиламиноппопан, т. пл.

127 †1 С;

1- (4- (3 — циклогексилупеттдо) - фенокси) -2гттлпот<си — 3 - изоампламинопропан, т, пл.

157 †1 С;

1-Г4-(3 - нпклогексплгпеидо) — фенокси)-2гидпокси - Ç-кротттламинопропан, т. пл. 155—

157 С;

1- Г4- (3 - циклоге <силгт епло) — фенот<стт1-2ги тпокси — 3 - циклопентиламиноппопан, т. пл.

142.5 — 145,5 С;

1-(4-(З - циклогексттл петтло) - фенот<стт1-2гидпокси - 3 - цпклогептиламинопропан, т. пл.

131 — 133,5 С;

1- l 4- (3 - пиклогексттл .ттеидо) — фенот<си) -2гпдпот<си - 3 - (1.1.3.3-тетпаметилбутил)-аминоппопан. т. пл. 131 — 133,5 С;

1- I 4- (3 — птт . òîãåT ñãт пеи то) - фенот<си1-2гилпот<си - 3 — гексен - (2) — иламиноппопан, т. пл. !56 — 159 С;

1-Г4-(3 - ттттклогексттл петтдо) — фенокси)-2гтдпот<стт - 3 - циклопропиламинопропан, т. пл.

154 — 156.5 C:

Пример 5. 5 г 1-(4-(3-циклогексилуреттдо) - Феттокстт) - 2 - птдрокстт — 3-(N-бензилN - трет — б тттламитто)-ппопана, 100 мл ледяной укс;.сной кислоты и 0.5 r двуот<иси платины встпяхивают IIDH комнатной темпепатуре в атмосфепе водопода в течение 6 ч. Затем отсасывают каталпзатоп, в вакууме отгоняют ледян .то от<с .сттуто т<ттслотс и остаток растворяют в 250 мл волы ппи добавлении соляной кислоты (рН 2). Раствор фильтруют, и путем добавления натпиевой щелочи чо пН 12 осажчают 1- (4 — (3-циклогексил реидо) -фенокси)2 — гпдпоксп — 3 — трет-б тиламинопропан, котопый после перекписталлизапии из изоппопанола плавится ппи 142 †1,5 C. . 1ебеттзт .ттповантте 1- Г4- (3 — циклогексил= уреидо - феноксп) - 2 - птдрокси - 3 - (N-бензттл - N - трет- бутплампно) - пропана можно осуществлять также следутощттм образом.

580207

5 г исходного соединения встряхивают при 0 С и 50 атм давления водорода в течение

3 и 100 мл ледяной уксусной кислоты и 1 г

:<аталпзатора — палладия на угле. Затем посттпа!от, как описано выше.

Дебензилировапие 1 - f4-(3 - цнклогексилуреидо) - фенокси) - 2 — гидрокси 3 — (N-бензпл-N - трет-бутиламино)-пропана можно так>ке осуществлять следм!огцим образом.

В течение 8 ч при 50 С и 50 атм давления водорода взбалтывают 5 г 1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2 -гидрокси — 3 - (Nбензил - N-трет-бутиламино)-пропана, 100 мл этанола и 1 г катализатора никеля Ренея. 3атем катализатор отфильтровывали, отгоняли этанол и смолистый остаток растворяют в

250 мл воды с добавкой соляной кислоты.

После фильтрации путем добавления натриевой щелочи осаждают 1-(4-(3 - циклогексилуреидо) — фенокси)-2-гидрокси - 3 - трет-бутиламнHîïðопан, который после перекристаллизации пз изопропанола плавится при 142—

144 C.

Применяемый в качестве исходного продукта 1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси)-2гидрокси - 3 - (N-бензил — N — трет-бутиламино 1-ппопан получают след .!ошим образом.

39,8 г N-циклогексил — N — f4-(2,3 - эпоксиппопокси) - фенилмочевины, 24,5 г N - бецзилК-трет - бутиламина и 150 мл этанола кипятят с дефлегматором в течение 17 ч. Затем отгоняют раствопитель, при этом в виде смолы получают 1- (4-(3 - цпклогсксплуреидо) - фенокси) -2 - и!дроксп — 3 - (N-бензил-N-грет-бутиламино)-пропан, который без очистки использу!от для дебензилирования. Соедин характеризуют как фумарат, который после пепекристаллизапии из этанола плавится при

142 †1 С.

П р и м с р 6. Аналогично примерам 1 — 5 получают следующие соединения:

1-(4 - уреидофенокси) - 2 — гидрокси - 3-изопропиламинопропан, т. пл. 141,5 †1,5 С;

1-(4 - уреидофенокси) - 2 - гидрокси-3-третб .тиламиноппопан — гидрохлорид, т. пл.

207 С (с разложением);

1-(4-(3 - метнлуреидо) — феноксп)-2- гидрокси - 3 - нзопропиламинопропан, т. пл. 154—

156 С;

1-(4-(3 - этилуреидо) - фенокси)-2-гидрокси3-трет - бутиламинопропан, т. пл. 122 †1 C:

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2гидроксп - 3 — пзопроппламинопропан, т. пл.

157 †1 С;

1-(4-(3 - метилуреидо) - фенокси) — 2-гичпокси - 3 - трет - бутиламинопропан, т. пл. 140—

143 С;

1-(4-(3 — циклогексилуреидо) - фенокси)-2гидрокси - 3 — трет - бутиламинопропан, т, пл.

143 †1 Ñ;

1-(4-(3-и - гексилуреидо) - фенокси)-2 -гидпокси - Ç-пзопропи,чамннопропан, т. пл. 146—

140 C

1- "„! 3 — из.!и о:;.!Луреидо) - (!)спокс!!)-2-Гид5

Зо

65 рокси - Ç-изопропиламинопропан, т, пл. 154—

156 С;

1- (4- (3 - аллилуреидо) - фенокси) - 2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 145—

147 С;

1-(4-(втор - бутилуреидо)-фенокси) - 2-гидрокси - 3 — изопропиламинопропан, т, пл.

141,5 — 143 С;

1-(4-(3 - изоамилуреидо) - фенокси) - 2-гидрокси - Ç-изопропиламинопропан, т. пл. 124—

127 С;

1-(4-(3 - кротилуреидо) - фенокси) - 2-гидрокси - 3 — изопропиламинопропан, т. пл.

140,5 — 143,5 С;

1-(4-(3 - циклопентилуреидо) - фенокси) -2гидпокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл.

157,5 — 160 С;

1- (4- (3 - циклогептилуреидо) - фенокси) -2гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл.

145 — 148 С;

1-(4-(3 - циклопропилуреидо) - фенокси)-2гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т, пл.

141 — 143,5 С;

1-(4-(3 - гексен - (2) — ил-уреидо)-фенокси)2 - гидрокси — Ç-изопропиламинопропан, т. пл.

157,5 — 159,5 С;

1-(2-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) -2гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропан, т. пл.

188,5 — 191,5 С;

1-(3-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) -2г!!дрокси - 3 - трет — бутиламинопропан, т. пл.

151 †1 C;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) — фенокси)-2гидрокси - 3 - и -гексиламинопропан, т. пл.

160 †1 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси1 - 2гидпокси - 3 — метиламинопропан, т. пл. 170—

172 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2п доокси - 3 - н- бутиламинопропан, т. пл.

160 †1 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2гидрокси — 3 - циклогексиламинопропан, т. пл.

156 †1 С;

1-(4-(3 — циклогексилуреидо) - фенокси) - 2гндрокси - 3 - втор — бутиламинопропан, т. пл.

127 †1 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2гидрокси - 3 — изоамиламинопропан, т. пл.

157 †1 С;

1-(4-(3 — циклогексилуреидо) - фенокси) - 2гпдроксп - 3 - кротиламинопропан, т. пл.

155 †1 С;

I f4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) -2гидрокси - 3 — циклопентиламинопропан, т. пл.

142,5 — 145,5 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) -2гидрокси - Ç-циклогептцламинопропан, т. пл.

131 — 133,5 С;

1-(4-(З - циклогексил .реидо) - фенокси) - 2гидрокси - 3 - (1.! 3,3 - тепраметилбутил)-амиHnannIIaH. т. пл. 131 — 133,5 С;

1- 4- (3 - пиклогексиллеидо) - фенокси) - 2гидрокси - 3 - гсксен - (2)-иламинопропан, т. пл. 56 — 159 С;

580207

В гN- (p — у /

В, В 0 Щ-д

-СН вЂ” CHz,б

О или (IV) Формула изобретения

Составитель П. Сндякин

Редактор Л. Новожилова Техред Н. Рыбкина

Корректор Л. Денискнна

Заказ 2702/1 Изд. № 981 Тираж 563 Подписное

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1- (4- (3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2гидрокси - 3-циклопропиламинопропан, т. пл.

154 — 156,5 С;

1-(4-(3 - этилуреидо) - фенокси) - 2 - гидрокси - 3 - аллиламинопропан, т. пл. 120 — 123 С.

Пример 7. Смесь 1 г 1- (4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2 - гидрокси-3-третбутиламинопропана, 0,4 г бензойной кислоты и 5 мл метанола нагревают до кипения и получения прозрачного раствора. При охлаждении осаждают 1- (4- (3 - циклогексилуреидо)фенокси) - 2 - гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропанбензоат с т, пл, 194 †1 С.

При применении 0,2 г янтарной кислоты вместо 0,4 г бензойной кислоты аналогичным образом получают нейтральный 1(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2 - гидрокси-3трет-бутиламинопропанэфир янтарной кислоты с т. пл. 202 — 204 С.

Применяя 0,3 г винной кислоты вместо 0,4 г бензойной кислоты аналогичным образом получают нейтральный 1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2 — гидрокси - 3-трет-бутиламинопропантартрат с т. пл. 213 †2 С.

1. Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы 1 в которой R — неразветвленный алкил с 1—

6 атомами углерода, разветвленный алкил с

3 — 8 атомами углерода, алкенил с 3 — 6 атомами углерода или циклоалкил с 3 — 7 атомами углерода;

R — атом водорода, неразветвленный С1—

Св алкил, разветвленный алкил с 3 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 7 атомами углерода или алкенил с 3 — 6 атомами углерода, причем мочевинный остаток и остаток алканоламина могут находиться в орта-, мета или пара-положении по отношению друг к другу; а также их солей, отличающийся тем, что проводят взаимодействие уреидофенилпроизводного общей формулы II в которой R имеет указанные значения;

10 В и В каждый означают атом водорода или гидролитически отщепляемую защитную группу, или В и В вместе образуют гидролитически отщепляемую защитную группу;

R3 означает группы IIIa или П1в

20 где R4 галоид или остаток сульфокислоты, или смесь соединений общей формулы II, в которой R3 обоих групп имеет указанные значения, с амином общей формулы IV

R — NH — А в которой R> имеет указанные значения;

А1 и А каждый означает атом водорода

30 или гидролитически или гидрогенолитически отщепляемую защитную группу, или А1 и Ав вместе составляют гидролитически отщепляемую защитную группу; и в случае необходи.мости отщепляют имеющиеся защитные груп35 пы, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

2. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, 4р что гидрогенолиз защитных групп проводят путем каталитического гидрирования в присутствии платины, палладия или никеля Ренея.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, 45 что гидролиз защитных групп проводят в кислой или щелочной среде.