Способ получения 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола или их солей

Патент 580830

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К IlATEHTV

Союз Советскик

Социалистических

Республик (11) 5808 30 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.1274 (21) 2085462/04 (23) Приоритет вЂ” (32) 2о-1 273 (51) М. Кл.

С 07 С 93/06

С 07 D 239/24

Государственный номнтет

Совета Инннстроа СССР но делам нввбретеннй н OTKpbITNN (33) Люксембург (3l) 34570 (ЬЗ) УДК547. 435.07 (088. 8) (43) Опубликовано 151177. Бюллетень № 42 (45) Дата опубликования описания 11,1177

Иностранцы

Томас Раабе, Отто Грзвингер, Йосеф Шольтхольт, Рольф-Эберхард Нитц и Экхард Шравен (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Касселла Фарбверке Майнкур AI (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНОКСИ3-АМИНОПРОПАН-2-ОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

/Е X 0-СН,вЂ” r.H-Снt-NH-X

ОН

Сн

-с- ь-с т,н, а АЗ-фн, СН11

-сн- сн,-сн а (в) снз Он м- -сн, 26

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропана, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Основанный на известной реакции ал килирования аминов ) 1) предлагаемый / способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами чем известные соединения подобного действия. l0

Предлагается способ получения новых производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы 1 где Х - радикал формулы (а) или (б) фенильное ядро Е может быть замещено одно-,двух- или трехкратно алкилом с -4 гомами углерода, алкенилом илИ 30

2 алкинилом, каждый с 3-6 атомамн угле рода, циклоалкилом или циклоалкенилом до вели:ины кольца в 5-8 атомов yrrleiрода, алкокси с 1-8 атомами углерода, алкенилокси- или алкинилоксирадикалом, имеющим каждый 3-5 атомов углерода фенилом, галоидом или остатком -М где %, -алкил с 1-4 атомами углерода ипи ацил, имеющий до 11 атомов угле-. рода,и Яе- водород или алкил, имеющтей до 4 атомов углерода, или их солей.

Заместители фЕнильного ядра I могут быть одинаковыми илн различными.

Согласно изобретению к соединенияМ

Формулы 1 относятся воэможные(стереоизомеры и оптически активные соединения и смеси этих соединений, .в часз ности рацематы.

Заместители фенильного ядра Е имею!т, в частности, следующие значения алкил с 1-4 атомами углерода, например метил,этил,пропил,, трет- бутил) алкенил с 3-6 атомами углерода, пред" почтительно; винил, arлил, металлил, кротил1 алкинил с 3-6 атомами углерода, например пропаргил, циклоалкил с

5-8 атомами углерода в кольце, )тредпочтительно циклопентил и циклогексилр циклоалкенил- с 5-8 атомами углерода

580830 в кольце, предпочтительно циклопентеыил) алкокси с 1-8 атомами углерода, алкенилокси и алкинилокси, каждый максимально с 5 атомами углерода, предпочтительно метокси, этокси, н- и изопропокси, бутокси, н-пентилокси,ноктилокси, аллилокси, металлилокси, пропаргилокси, бензилокси;галоидраднкая, предпочтительно фтор, хлор или бром алкильные остатки для Р или % содержат предпочтительно 1-2 атома углерода.

Под ацнльным остатком для М1 подразумевается карбонильный остаток максимально с 11 атомами углерода, замещенный арилом или алкилом, производный от ароматической или алифатической карбоновой кислоты, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, нафтоил фенилацетил, но предпочтительно ацетил или бенэоил,,Для образования солей ссоединениями общей формулы 1 пригодны неорганические и органические кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салицнловая, бензойная, лимонная, аципиновая или нафталин-1,5-дисульфокислота.

Способ согласно изобретению заключается в том, что соединение общей формулы П

1 О- СН -Сн-СН,вЂ” нн

0Н 38 где фенильное ядро имеет приведенные выше заместители, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П!

Y-Х

При этом X имеет указанные значения и У означает галоид, в частности хлор или бром, и если Х означает

45 то У может также означать и -ОН, -ОК или -ОМа.

Взаимодействие осуществляется в подходящем растворителе или диспергаторе.

Такие растворители или диспергаторы представляют собой, например, ароматические угловодороды, например бенэол, толуол, ксилол, кетоны, например ацетон, метилэтнлкетон, галогенированные углеводороды, например хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол,::лористый метилен, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, третичные амиды кислоты, например диметилформамид и Н-метилпирролидон. В качестве раство 6б рителей применяют, в частности, полярные растворители, например спирты.

Подходящими спиртами являются, например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, Реакцию осуществляют при температуре от 20 С до температуры дефлегмации применяемого растворителя или диспергатора. Во многих случаях реакция осуществима уже при нормальнов температуре.

Если Х означает радикал формулы (а), то можно ускорить реакцию путем добавки кислоты, предпочтительно хло ристоводородной.Примерами других подходящих кислот являются карбоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, сульфокислоты, например бензоилсульфокислота, п-толуолсульфокислота, минеральные кислоты, например серная и фосфорная, Если применяют соединение общей формулы Ш, где У = ОН, то каталитические количества кислоты, например уксусной или муравьиной, достаточны для ускорения реакции. Если применяют соединения общей формулы Ш, где У ОКа или ОК, то прибавляют примерно 1 моль кислоты.

Вместо добавки кислоты можно применять для ускорения реакции соединение общей формулы П в виде его соли, например в виде гидрогалогенангидрида.

Если применяют соединение общей Формулы Ш, где У означает атом галогена, то можно применять это соединение общей формулы Ш и в виде гидрогалоидан гидрида.

В приводимых примерах во многих случаях соединения представляют собой неперегоняемые масла, тогда точка плавления не указана. Ио всех случаях указанная структура подтверждена молекулярным анализом и/или инфракрасным спектром или спектром ядерного резонанса.

Пример 1. 9,6 r 2,4-диметил-5-пиримидилкарбонилацетона, 10,6 г рацемического 1-(о-этоксифенокси)-3-аминопропан-2-ола и 100 мл этанола перемеют в течение 20 ч при комнатной температуре. Путем отсасывания охлажденного льдом раствора получают 12,3 г рацемического 1-(2,4-диметил-5-пиримидил)вЂ”

-3- (1-(о-этоксифенокси)-2-оксипропил-3-амино -бут-2-ен-она 1, т.пл. 105106 С. Иэ фильтрата можно получить еще

5,6 г соединения, выход 93% от теории.

Вычислено,%: С 65,4; Н 7,1; k 10,9;

О 16,6.

С i) Н 7М О4 .

Найдено,%: С 63,3; H 7,1; К 10,8;

О 16,7.

Пример 2. Обрабатывают вместо рацемического 1-(о-этоксифенокси) -3-аминопропан-2-ола его левовращающий изомер

580830 к

О-СН, СН-СЦ,-)4Ц, о-с,н, 3. е Снк Г CH A

eнз elв

Т.пл., С о

118-119

-с сн-соСНЗ

2-CC

Н-СН - НЙ

Н3 н

2-ГР

Масло

103-105

- СН-СО1Н, 4-СЕ

Масло

» Н-CHà.-ч", СН ОН

4-Ct

113"115

-ссн-соС 4

4 "ОСН»

- »-сн -q»Ф

Нз

Масло

4 - -"С -НЗ

-дсн-соЧ вЂ” н-сн,- нпо описанному в примере 1 способу и

5 получают левовращающиЯ (-) -1-(2,4-ди фетил-5-пнримидил) -3- -(о-этоксйфенокси ) -2-окси проййл-3-амин о) бут-2-ен он-1" формулы

0-СН; CH-СН;NH-С Сн-CO

I !

0 "C H СН, нк

ОН н т.пл.103-, 105 С. )5

Вычислено,Ф С 65,4; Н 7,1 К 10,9к

0 16,6.

Cn )1qz )4g04 °

Найдено,%г С 65,6> Н 7,0> k 11,0;

0 16,5. 20

Пример 3. В суспензию 8,0 г 1-(4 4нцантилбксифенокси.)-Э-аминопропан-2-ола (полученного из,п-н-пентоксифе- нола с эпихлоргидрином и взаимодействием продукта реакцни с аммиаком) и 25

16,0 г безводного поташа в 100 мл бев» водного толуола .вводят небольшими порцимями 9,9 г гидрохлорида 1-(2,4-диметил-5-пиримидил)-.3-хлорбутан-l-ол@.

Смесь перемешивают:10 ч при комнатно11 30 температуре и нагревают еще 5 ч в водяной бане. После охлаждения отсасывают от соли и фильтрат промывают водой и соляной кислотой, достаточной дпя достижения рН Э водной фазы. Кислый раствор отделяют от толуола и r>римывают уксусным эфиром, затем подщелачивают поташом и экстрагируют неколько раз хлороформом. Путем сушки, н выпаривания раствора хлороформа получают 9,3 r сырого 1-(2,4-диметил-5-пнримидил) -3-(1- (и-н-пентилоксифе 1 нокси) -2-оксипропил (3) -амина -бутан-1-ола в виде масла, которое очищают еще путем хроматографии в колонне.

Вычислено,Ъ: С 66,8> Н 8,6> и 9,7>

О 14,6.

С 4 Н з, НЗ04 °

Найдено,%: C 66,7; Н 8,6> N 9,6)

О 14,9.

Пример 4. Раствор 5,8 г 2,4-днметил-5-пирнмидилкарбонилацетона и 7,5 г, 1-(п-н-бутокснфенокси)-3-аминопропан

2-ола в 50 мл безводного этанола вы-, дерянвают 30 ч при комнатной температуре, выпаривают под уменьшенным давлением, перекристаллизовывают о"таток из толуола и получают 7 6 г 1

- (2, 4-диметил-5-пиримидил) -Эф- (п-нбутоксифенокси)-2 оксипропил-3-амин+

-бут-2-енона-l, т.пл.81-83 С. Йз фильтрата можно поо лучить еще 3 3 г вещества.

Вычислено,%: С 66,8i Н 7,6у)(10,1!

О 15,5.

1З 31 "3 4

Найдено,%: С 66,6у .Н 7,7> я 1Г,3>

О 15,6.

Пример 5. Описанным в примерах 1-4 способом получают соединения общей формулы I„ приведенные в таблице.

580830 т.п ., с

4-0clн .(н) 88-90

-Ч-"СН-СОенн3

Масло

80-82

-ССН-СО н, н-сн -сн2

Н ОН

Масло

118-119

-Ссн-СО» бн

2-Оснн

Масло

2-OCHÇ

3-ОС Н (и) 3-Ос н9(н) -VcH-со сн>

Масло

-Ч СН-СО" 4

63-65

Масло

4-ОСФ Н Й) -Ч=СН-СОН3

68-69

4-Ос Н (H) Масло

4-с (снЗ )g

-Ч СН-СОн, 119-120

4-с(сн )y

Масло

3-С1

-Ч СН-СО3

121-123

3-Cl

Масло

3-Осн

-Ч сн-со н, 3-ОСН

Масло н-сн - н

86-87

- -CH""ÑO" н

65-66

4-В1

-ССН-СОНЭ

4-В i н-сн2- н

Масло

4 "Осн Нн (н)

4 ОСЗH (иэо) 4-Ос Н (изо) - 4-Осн Ни (и) - н-сн н- н-сн - н-сн -ссн-Чн-сн - н-Чн-сн -сн-ян-сн, -Чк

СН ОН

-сн-сн, -Чн

Продолжение таблицы э80830

Т.пл., 6

:,.й

113-115

4-ОС> Н

- СН-СО н,.

4-ОСЛ HS.

Масло

М вЂ” ОСН2

86-87

-Я СН-СО н, Масло

4-Ос не (Н) 4-ННСОСН2

3-СН

-ССН-СО3

3-сн

Масло

4-С Н5

-(СН-СОСн, н-сн - н"

Масло

101

-(CH -СОМасло

Масло

-ссн-со(н

Масло е-оган

Й- ОС2Н

4-С>н

2,4 (сн )Z

2-СН,4«CI) 2-сну, 4-Се

2-сн,-сн сн

2-СН2,-СН СН

-СН-СН2-СНЕ н., с)н

- Н-ÑH2- нСН, ОН

- н-сн, -p-у-сн ЧнCH3 OH

-(,:Н-СН2 -ЧНеН Он

-сн-сн - н2

СН3 н

- Н-Сна -(, Нон

-д СН-СО, .н, н-сн вЂ” н-сн-сн -снПРодолкение таблицы

Рецемический и оптически, активный виды масло, 1 4

I масло) соль с 0,5 моля нафталин-l, 5-дисульфокислоты1

163-167 (раэл.) Масло) соль с 0,5 моля

L (+)-винной кислоты, 83-87 (раэл.) 580830

T.ïë., «c I

-(; сн-со н

Масло

-P-сн - H99

-Ч сн-собн, Масло

-,Н-CHi.- Н93

2-СН4 -СФСН

-ссн-со(.н г-сн -сасн

Масло

-p-сн,-у115

-Чсн-, со на

Масло

-сн-сн -снсн, он

-д сн-со бн

Масло

-нсн,-н103

-ссн-собн, Масло

ЧН CHt сн

-рсн-сосн

Масло

1l9

-рсн-со н

Масло

- нсн - н12l

-(;сн-сосн1

Масло

108

-ссн-собн

-сн-сн,-снО1(Масло

l22

-с-сн-сосн, г-сн -сн сн-сн г-сн,-сн сн сн, 4-О-СН -СНСН

4-О-СН-СН СН

4-О-СН -Саек

4-О-СН -СВСН

2-ОСН,4 "Сн -ЯН

На

2-ОСН, 4-СН, -У» ен, Ю-СЕ, 4-СН(СН )

2 Ct р 4-СН (Сн )

2 (CHj )ф СН- ф 4 CC ° 5-СН 3

- H-СН -(;HCHg бН

- н-сн - нЭ

Н, Н

Продолжение таблицы

580830

Продолжение таблицы

Т.пл., C о

2(СНЗ) СН-, 4-CI,S-CHp

-ЧН-СН2 -ЧНСН бН

Масло

3- М НСО-C H)g

- =ОН-CO н, 3- )4 НСО-Ст Н1э

Масло

Формула изобретения

О- СН,; Н-ан; МН, 0Н

Y-Х

Состави . Г,Коннова

Техред З.Фанта Корректор С. Патрушева

) Редактор Е. Хорина

Заказ 3861/711 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4

Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропай-2-ола общей формулы где Х - радикал формулы (а) или (б) фенильное ядро 1 может быть замещено одно-,двух- или трехнратно алкилом с 1-4 атомами углерода, алкенилом или алкинилом, каждый с 3-6 атомами углерода, циклоалкилом или циклоалкенилом до величины кольца в 5-8 атомов угле1 рода, алкоксирадикалом с 1-8 атомами углерода, алкенилокиси- или алкинилокисирадикалом, имеющим каждый 3-5 атомов углерода, фенилом, галоидом или остатком -Й „,где Я -алкил с

1-4 атомами углерода или ацил, имеющий до 11 атомов углерода, и Я -водот род или алкил, имеющий до 4 атомов углерода, 15 или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулЬг где фенильное ядро имеет приведенные выше заместители, подвергают вза имодействию с соединением общей формулы

26 где X имеет приведенные значения и У30 галоген и, если X - .радикал формулыЖ> может также означать -0H, -OK OMà, в органическом растворителе или раэбавителе при температуре от 20 С

40. до температуры дефлегмации применяемого растворителя или разбавителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

46 Источники информации, принятые во

Внимание при экспертизе:

1.Физер Л. и Физер М. Органическая химия, П издание. М., Химия,1969, с ° 596.