Способ получения 5-или 6-бензоксазоловой кислоты или ее солей

Способ получения 5-или 6-бензоксазоловой кислоты или ее солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

о о :-" - :-:.:виан библио K А

ОЛ ЙСАИИЕ

И3ОБРЕТЕН ИЯ (ll) 580837

Союз Советскии

Соцнаднстицескии

Республик (6!) Дополнительный к патенту— (5l) M. Кл.

С 07 Р 263/54 (22) Заявлено 291174 (21) 1916802/2079274/

/04 (23) Приоритет 3. 70573 (32) 180572

Гааударатвенный иаиитет

Саавта Мнннстрав СССР па делан нзабретений и атнрь тнй () Великобритания (31) 23409/72 (43) Опубликовано151177. Бюллетень ¹42 (53) УЯК

547.787. 3.07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 25.1177

Иностранцы

Дэлм Эванс, Дзвид Вильям Даквэлл и Теренс Алан Хикс (Великобритания)

I (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания) (54

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ % — ИЛИ - 6 — БЕНЗОКСАЗОЛОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ СОЛЕИ у

А СМР Zpp

О, тт

М,RCGGH р, 30

Изобретение относлтся к способу получения новых производных бензоксаэола, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ.

Известна реакция гидролиза китри= лов до соответствующих кислот (11.

Цель изобретения — синтез кових производных бензоксазола, обладающих ценными фармакологическим cBGAcTBBl

Предлагаемый способ основак на известной реакции получения 5 - или 6 бенэоксазоловой кислоты общей формулы 1 где R н Ке — водород или метил. йз — циклогексил, гетероарил или неэамещенный. Фенил или замещенны, одним или несколькими алкиламq алкилсульфонилами, алкоксилами или галоидалкилами, в которых алкил содержит 1-6 атомов углерода, одним или несколькими галоидами, адилом с 2 -7 атомами углерода нитро- или окснгруппой или замещенный в двух смежных положениях метилен- или этилендиоксигруппой или ез солей.

Способ заключается в том, что соединение обшей формулы II где R, ?., и Ра имеют указанные значения : — китрильная сложноэфирная, карбоксилатная, амидная или гидроксамовая группа, подвергают гидролиэу при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или соли.

Гидролиз можно проводить с использованием минеральной кислоты, такой как соляная, или едкой щелочи, такой как едкий катр.

Термин алкил с 1-6 атомами углерода(означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, такую как метил, этил, изоропил,и бутил,МОр.бутил„ н -амил,бнюр.амил, Н -гексил, 2-зтилбутил и 4-метиламил, ацил с

2-7 атомами углерода означает указанную алкильную группу С -g, присое

„тикяющуюся через группу -CON H. Термик " C . галоидалкил означает указанную С .а алкильные группы, замещен ные одним или более атомами галогепов .такие,как например хлорметил, бромме58O83) тил, трифторметил, 2-хлорэтил, пента-фторэтил, 3-бромпропил, 2-хлорбутил;

4-бромоутил, 2-(2-хлорэтил)-3-хлорпро" пил и 6-хлоргексил. Термин гетероарил означает гетероциклическую ароматическую группу, содержащую по крайней мере один кольцевой атом, который не является углеродом. Как правило, это — пяти-, шестичлень. е гетероциклические ароматические кольца, содержащие 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранные из группы кислорода, серы и азота.

Х соединениям формулы 1 относятся соединения, содержащие подгруппу, предпочтительную благодаря доступности необходимых исходных веществ для их получения. В этих соединениях группа

ГР R I,COÎH находится в 5-ом или 6-ом положении бензоксаэольного ядра: Р представляет собой С -алкил, циклогек- ЯО сил, фурил, тиенйл, пиридил, пиразинил или фенильную группу, неэамещенную или замещенную в любом положении одной или двумя группами, такими как галоген, нитро-, окси, С ц -алкил, CI ц -алокси, 25

С „ -ацил, С, ц алкилсульфонил, трифторметил, пентафторзтил, С,< -моногалоиуалкил или необязательно замещенную в двух соседних положениях метилен- или этилендиоксигруппой,RI и Р 3п независимо один от другого представляют собой водород или метил.

Примерами соединений, которые можно получить по предлагаемому способу являются следующие: 35

2-циклогексил-6-бенэоксаэолилуксусная кислота;

2 †(2-циклогексил-5-бензоксаэолил) бутират калия;

2- (2-(фурил-2) -5-бензоксазолил) -2-метилпропионовая кислота;

2 - 12-(фурил-2)5-бензоксазолил) -2-метилпропионовая кислота;

2- 12-(фурил"2)-6-бензоксазолилпропионовая кислота;

2- 12- (тиенил-2) -6-бензоксазолил)-2-этилпропионовая кислота;

2- 12-(4- р -хлорэтилфенил -6-бензоксазолил пропионовая кислотау

2-(2-(3,4-диэтилфенил)-6-бензоксазолил) пропионовая кислота, 2- (3, 4-дигидроксифенил) -5-бензоксазолилуксусная кислотау

2- 12-(4-т(ембутоксифенил)-6"бЕИзоксазолил)масляная кислота;

2-(4-Й -бутилфенил)-5-бензоксазолилацетат натрия.

Примерами предпочтительных соединений, полученных по предлагаемому способу, являются следующие соединения:

2 -(4-хлорфенил)-5-и 6-бензоксаэо- 6О лилуксусная кислота;

2-(4-метилфенил)-5 и 6-бензоксазолилуксусная кислота;

2-(4-трифторметилфенил) -5 и 6-бенЗоксаэолилуксусная кислота; 65

2-(4-метоксифенил)-5 и 6-бензоксаэолилуксусная кислота;

2-(4-фторфенил)-5 и 6-бензоксазолилуксусная кислота;

2-(4-бромфенил)-5 и 6-бензоксаэолилуксусная кислота;

2-.(3-хлорфенил)-5 6-бенэоксаэолилуксусная кислота;

2 †(3-метилфенил)-5 и 6-бензоксазолллуксусная кислота

3-(3-трифторметилфенил)-5 и 6-бенэоксаэолил: ксусная кислота;

2-(3,4-цихлорфенил) -5 и 6-бензоксазолилуксусн;-я кислота;

2-(2-метилфенил)-5 и 6-бензоксазолилуксусная кислота;

2-(2-хлорфенил)-5 и б-бенэоксазолилуксусная кислота;

2-(2-метоксифенил)-5 и б-бензоксазолилуксусная кислота;

2-(3,4-диметилфенил) -5 и 6-бензоксазолилуксусная кислота;натриевые, калиевые, алюминиевые и аммониевые соли этих кислот, Примерами наиболее предпочтительных соединений предлагаемого способа. являются:

2-(2-фенил)-5 и 6-бензоксазолилпропионовая кислота;

2 - L2-(3,4-диметоксифенил) -5- и

6-бензоксазолил)пропионовая кислота;

2- (2-(3,4-метилендиоксифенил) ;6 и

6-бензоксазолил пропионовая кислота;

2-(2-(2-хлорфенил)-5-и 6-бенэоксаэолил) прОпионОВая кислОта q

2- (2-(2-фторфенил) -5- и 6-бенэоксаL волил) пропионовая кислота, 2-(2-(3,4-дихлорфенил)-5- и 6 бензоксазолил)пропионовая кислота, 2-(2-(2,4-дихлорфенил)-5- и 6 бен» эоксазолилпропиононая кислота, 2-(2-(3-хлорфенил)-5- и 6-бензоксаэолил пропионовая кислота, 2- (2-(3-метилфенил) -5- и 6-бензоксазолил) прОпиОновал кислота

2- (?-(3-фторфенил) -5- и 6-бензоксазолил пропионовая кислота, 2- (2-(4-йодфенил)-5- и 6-бензоксаэолил)пропионовал кислота, 2- (2-(4-хлорфенил) -5- и 6-бензакса волил) пропионовая кислота, 2-(2 (2-окси-4-хлорфенил) -5--и 6-бензоксаэолил)пропионовая кислота, 2- (2-(4-бромфенил)-5- и 6-бензоксаЗолил) IIPOIIHO Hos HEI

2- (2- (4-нитрофенил) -5- и 6-бензоксазолил) пропиононая кислота, 2- (2- (4-фторфенил) -5- и 6-бензоксаэолил) пропионовая кислота, 2- 12-(3-нитро-4-хлорфенил) -5- и

6-бензоксазолил1 пропионовая кислота, 2-(2-(4-метилфенил) -5- и 6- бенэоксазолил) пропионовая кислота

2-(2-(2-ацетилфенил) -5 и 6-бензоксазолил1пропионовая кислота, 2- t2-(4-трифторметилфенил) -5- и

6-бензоксазолил) пропионовая кислота, 2- (2- (4-метоксифем|{л) — 5 — и б-5eri зоксазолил) пропионовая (<;><»ч(о та, 2 — (2» (4-метилсульфок-.лфе ил) -5 H

6-бензоксазолит() про((ио?(овая (

2- с2- (2-метоксифекил -5- и б-бензо(:сазолил) пропионовая кислота, натриевые, калиевые, алюминиевые и аммониевые соли этих кислот.

Кислоты 1>орму >ы - могут образовать соли при обработке таким основан)ле?(.

Как НаПРИМЕР ГИДРЭОКИСИ аММОНИЯт аЛ

>«иламмокия, аралк({ла>1?лония, гидрооккси алюмин(я, щелочного клк щелочнозелелького >(e ;as(JIB, <В свою очередь, СОЛЬ КИС>10ТЫ АС>рМу. >Ы 1 „:"IO>!(e Г v Ër Ь ЛЕГ

Кo переведе({B с {обо (и.,> кислоту

l5 резул; тат=- с;бра о-

П р и м е ;. 1. 2-;2 :>еккл-5-бемзоксазолил)пропионовая ккслота, 2-(4оксифенил)пропианитрил.

Хоро(>(о растертый ?. †(4- мккофенил(про;.Нонитрил (73 г, 0,5 моля) сусгендкруют в концентрированной со; якой кислоте (125 мл . Н»пе?тешкэае?с(сс<ю !-.Успекзию диазотируют п)-.Н 0 †. О,обавлени»м †:n каплям раствора !l,трита катр(..=><36.28г, 0,525 моля) в воде (60 мл) в теченк» вЂ 2 >ч. Раствор пер<=(e(«lH -ают В тече.:(-е с))еду(сщих 20 мин IpH 5-1. О" С,. за -»? l вы-(;(В аЮт,.> "e> e! (»(l(- Ва»?Л({й К|>|<в(>>«(с >аСТ

Вор серной кислоты (?50 мл |<ос{1;е,—;-«p({рованной кислоты 2, 5 л), (1»рез О (л.":н его охлаждают lla ледяно(<(ба(е, -:м экстрагируют эфиром (4 pa=-а) . G(- единенные эфирные экстракты зкcrpa. .с- Б ют 6 раз рс.стьорсм гидрс окиси (>c:...р;я.

Объединенные L es(o÷í(se экстракть> ofi лаждают на ледяной баке, "..одкксляют

«онцентрирован((ой соляно:, кислотой и трижды экстра;; рую.(эфи(зо?.(. Объедикен-40 ные эфирные экстрактъ| Гро(сь(ваю! Нс сыщенны(л раствором хлористого натрия трИ раэа, СуШат Над СулъфатО(с; Натркя. и упарива|Оi ; пол;;>с(ссют т е?л({Π— коричневое ?ласло (66,7г) с и регонка ко сорого gy дает 2- (4-окск<{ен!лл) r>po <ио: - "р -)1 (59, 58Ъ), т. ки(<. 112-122 C,(О, 125мм рт.ст., т.пл. 41-46"С, Вычислено, Ъ: С 73,44; Н 6,26; М

Найдено, Ъ: С 73,19; Н 5<91) Й 9,31.

2 †(3-Нктро-4-оксис>енил)пропионитрил.

Раствор 2- (4-О;;скфен >л) lipol>иони.— рила (7,79,, О, 053 мо ..- ) з . ед. кой уксускои кис. ore (0 ?ллс),,;. ба->, сл{ при 7 — 1 О "С Г ри це .(е> ie ;{-ba:! т>{ .(. "- (азотной .=(({с lo I 8 8(81i(r() в T> .. 8-{(-- 15(л(-,1(. Б течение э =: врем

10 мл лед.=..эй, «c,".- .: э, ; .:. -(Оть;. „> лучен !1 .3 > .елту<) с у.., .-". 3 .«т> 1(е;>(с(»!!1(-ВаЮТ ЕЩ<-" B ТЕс("- -- -" I; 1 - ., . ОГ затем в т-"-.":.-:1(8 3" 1.;. -(р:: ..(«-; |=.а.—.уре от -10 С до -1 > ("....." (». : .=;; т>Избавляют водой (90 (л» .(л,-., р>:э-. лучают 2-(3-нитро--4 ",."< †.-.- >8({>{;-)пропко- 65 с(1(ТР(. В ВИДЕ .„- . а <. ВЕ Д-, ТО ЗЕЩЕд — л

Быч;c! е -(:î, s l С:- -,,, 19; )4

14,37.

Найдено. .: C 56,29; Н 4,24)Б 14,47

2 — < 3-l?тино-4-окоH<>el:ьл> прспионитр« „. i, — (3-нитг>о-4--ol:clкфенил) пропионитрк>! (1 23 < 8 г,, . " ?Нс.л(- ) с1 спендирук|т 1.> B><-..or (0òном этаноле (950 мл) и

;-,сбавя-(ю; в ". »8({,.: . . <к при охлажраствору д|.г(д ата хлористого олс::, . ? с8,:,. ".. (лот<я) в концентр!(--..»:. Ва({?(..I (.:. л,.;.. i.к.-.;:о е 591 ?лл, (С ., -.(;, - "..ОС(- . 8? ",.Ñpã.сура рЕа(<.:({<з(-.кой смес.ь (.=- i.pr- ь(з. aJ-.=-. 20" C. Пе

1-8?{(с((.:Ь . ((.Кe Ci.er 1. (. С,додж ГГ В ТЕЧЕ} (ле l)as>ьнеишк:. " !.ри:;ОмнаткОй те спер;" уре. (;osly,o(.. . ".. в рс зультате раствор смешивают со 1 ьдом (1 75 r) и до ба В>) (?((8.>- в тe.-—..е н . е 1 ч к охлажден ному р аств Ору гидрос к:-:(си на= ркя (650 г) в воде (600 мл) . 1 емпературу реакцион- ной.:.,:ec(; во врем; добавления поддер<>

::;;H=„ ",-.. ) 5-20 C . .=месь перемешивают в

Те-.е-: » )ч< а затем доводят до рН 6

Доб.-..:. Нвем кс>({(18>(ТРиронаМНО(Л соляной

И-:.:.†. . )!O.,Л <Ес> Н" Ю Сс?СПЕНЭИЮ <)>HslbT> -, ) с ; В ((>*с !>S С (Л 11)с(С Т Ьт>Л ({ С< " .; I: >". З У с.,, . . i- l B à Кр уЮТ Эфир ОМ ш-.->с..". р —.. ОО: -. ?.,»нные эфирные экстpa>. *:. <. . |а. "; ., .. : > Ьфа(О?1 (> атрия 11

yr! () .-;В.- Ю- И т. >.(-:: В:. ТВЕРДОЕ ВЕЩ8СГво, 6 . 5г) . кс:: орс>8, C(eís>,Hðóþ j3 .(ЛO!:ОС>С>РМЕ К ЭКСТРаГИРУЮт ШЕСТЬ Раэ

2 и . r:o.">,;-(о.= с:<«(слотой. Объединенные

"!i(>.1с-.(«ûe экстракты нейтрализуют до рР(. - добавлением бикарбоката натрия

Нол-;",е.:. ((ую су с>пе к экю -(е тыре раз а эк ст>с- :: ..= > .((то «(Объ»диненные эфирные

-;-!(-;, т -,:.- СВВ; Два>(<1(Ы ВОДОИ, CY.::., >;..r

<

<<<<

<<<

<<

<

<

<<<

<<<

<

<

<

<

<

<

<<

<<<

<<<

<

<

<<

<

<

<<<<

<<<<<<