Способ получения производных бензоксазола

Способ получения производных бензоксазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

Союз Советскии

Социалистических

Республик. (») Ь82762 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2Я11,74 (21) 1916802/

/2079273/23-04 (23) Приоритет 1705.73. (32) 18.05. 72 (51) M Кл.2

С 07 9 263/56

Гооудв РотввииыВ иоиитвт

Соввтв Министров СССР оо лалом изобретений и открытий (31) 23409/72 (33) Великобритания (43) Опубликовано 303.1.77. Бюллетень №44 (45) Дата опубликования описания 27.12,77 (53) УЙК 547.787 ° 307 (088.8}

Иностранцы

Делм Эванс, Дэвид Вильям Данивэлл и Теренс Алан Хикс (Великобритания} (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания} (71) Заявитель (54 } СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЫХ БЕНЗОКСАЗ ОЛА

Нф

caÐÐ3 (m)

НО

Изобретение относится к способу получения новых производных бензоксазола, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция циклизации производных о-аминофенола с образованием бензоксазольного цикла (1).

С целью получения новых производных бензоксазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами, предлагается способ получения производных бензоксаэола общей формулы

М о

1 У Рз (>)

+4 О где группа CR.1K R.в находится в положении 5 или 6 бензоксазольного цикла;

R и R независимо друг от друга водород или метил;

К — карбоксигруппа;

Вц — пиридил, фенил или фенил, замещенный одним или более галогеном .или нитрогруппой, основанный на известной реакции, заключающийся в том, что соединение общей формулы где В1, R, и К. имеют указанные значения, подвергают взаимодействь% с соединением общей формулы

ЯцЕ (lI()g где йц имеет указанное значение, группы СНО, СК или

C (0 R < ) =NH, где R> — алкил с 1-6 ато мами углерода, в среде растворителя при температуре кипения реакционной смеси .

Алкил-группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-6 атомов углерода, такая как метил, этил, изопропил, н -бутил, втор-бутил, трет-бутил, н -амил, втор-амил, Н -гексил, 2-этилбутил и 4-метиламил .

Способ осуществляют смешением циклизующего агента с соединением

@ общей формулы (П) в воде или органическом растворителе, например пиридине, при комнатной температуре или ниже с последующим нагреванием для завершения реакции.

ПРимеРами циклизующих реагентов мргут быть R C00H, (R.ц CO) O, йц СОЯ, R4 СОМН, Я СОМНКН г Б4С)

ЙцС(ОЦ)=КН и Кц М = ЯКв.

Полученную кислоту общей формулы (I) восстанавливают дибораном илт

5827Е2 комплексным гидрндом металла ь соответствующий спирт или превращают в соль, обрабатывая соответствующим основанием, таким как гидроокись металла или щелочноземельного металла, или легко превращают в свободную кислоту, обрабатывая другой кислотой, такой как соляная или серная кислота. Кислоту общей формулы (1) или ее соль можно превратить в эфир, обрабатывая соответствующим спиртом или галогенидом кислоту можно также превратить в амид реакцией с аммиаком или соответствующим первичным или вторичным амином.

Соединение общей формулы (1), где

14 и/или g> - водород, может алкилнроваться для получения соответствующего соединения общей формулы (I), гл

В1 и/или К - C4 -C -алкил. Алкилирование осуществляют путем взаимодействия щелочнометаллического произ- водного соответствующего проиэводногс бенэоксазола с алкилгалогенидом, например метил- или этилйодидом.

Пример 1. 2-(2-о-хлорфенил-6-бенэоксазолил)-пропионовая кислота

А. Этил-2-(2-о-хлорфенил-6-бенэоксазолил) -пропионат .

Раствор о-хлорбензальдегида (4,3r) и этил-2-(3-окси-4-аминофенил)-пропионата (6 r) в толуоле (100 мл) кипятят с насадкой Дина-Старка, собирая образующуюся воду. Через 30 мин раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в уксусной кислоте (100мл) добавляют тетраацетат свинца (15 г) и нагревают на водяной бане l ч. 3атем раствор выливают в смесь льда с водой и экстрагируют эфиром, получая продукт в виде масла, образец которого дает удовлетворительный микроаиалиs.

Б. 2-(2-о-хлорфенил-6-бензоксазолил)-пропиоиовая кислота.

Полученный этил-2-(2-о-хлорфенил-6-бензоксаэолил) -пропиоыат перемешивают с раствором.гидроокиси натри (50 мл), через 1,5 ч раствор упаривают досуха и подкислением и перекристаллизацией иэ эфира получают целевой продукт с т.пл. 108-110 С.

Найдено, Ъ С 63,5; Н 4, lg

И. 4,8 O 12,0

Вычислено,Ф С 63,7g Н 4,0

N 4,6; QC 11,8

Пример 2. 2-f2-(3-пиридил)-5-бенэоксаэолил)-пропионоэая кислота.

Натрий (0,115 r) растворяют осторожно в метаноле (45 мп) и добавляют

3-цианпиридин (5,2 r). На следующий день добавляют уксусную кислоту (0,3 г) с последующим добавлением

2-(3-амино-4-оксифенил)-пропионовой кислоты (9,,05 г). Смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником 5 ч, растворяя твердое вещество . К горячему р аст вору добавя нют равный объем воды. При охлаждении отделяют кремовые кристаллы„ которые отфильтровывают и перекристаллиэацией иэ смеси диметилформамида и этанола получают целевую кислоту, т.пл. 197-200 С. (О Найдено, Ъ: С 67,3; Н 4,3;

N 10,3

Вычислено В: С 67 2; Н 4 5;

К 10,4

Аналогично получают следующие соединения:

2-(2-(4-пнридил)-5-бенэоксаэолил)—

-пропионовая кислота, т.пл. 247-250 С.

Найдено, %: С 66,9; Н 4,8..

Ы 10,2

3) Вычислено,%: С 67,2; Н 4,5;

N 10,4

2- 12-(2-пиридил)-5-бенэоксаэолил)-пропионовая кислота, т.пл.177-179 C.

Найдено, В: С 67,0; Н 4,5;

28 N 10,2

Вычислено,%: С 67,2; Н 4,5;

N 10,4

2-(2- и -хлорфенил-5-;бензоксазолил) -пропионовая кислота, т .пл .188 С.

Найдено, %: С 63,50) Н 4,16;

N 4,72

Вычислено,%: С 63,68; Н 4,00;

N 4,64

Пример Э. 2 — (2-(3-нитро-4-хлорфенил)-бенэоксазол-5-ил)-пропионовая кислота.

40 Раствор 3-нитро-4-хлорбензальдегида (0,925 г) и 2-(3-амино-4-оксифенил)-пропионовой кислоты (0,900г) в этаноле (25 r) кипятят с обратным холодильником 3,5 ч, упаривают и получают твердое Шиффово основание, которое растворяют в горячей уксусной кислоте (50 мл) . Добавляют тетраацетат свинца (2,8 r) н охлаждают до комнатной температуры. На следующее утро добавляют воду (200 мл) и выделяют липкое твердое вещество, которое сушат и растирают с небольшим количеством хлороформа, получая чистую бенэоксаэольную кислоту (0,5 г), т.пл. 210-213 С.

Найдено, Ъ С 55,2; Н 3,2

N 8,05

Вычислено,4: С 55,41 Н 3,21

Ы8,1

Аналогично получают 2- (2-нитроЮ фенил -5-бензоксаэолил)-пропионовую кислоту, т.пл. 211-217 С.

Найдено, В: С 61,29; Н 3,751

М 8,68

Вычислено,%:. С 61 53; Н 3,87;

65 И 8,97

582762

Формула изобретения ну

1 Рз з

30 1 ф 3

Составитель A.Îðëîâ

Ре акто В.Ии за анова Техрец N.Левицкая Ко екто Л.Небола

Заказ 3651/714 Тирам 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

3Д-- ——

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных бенъоксаэола общей формулы

R4 где группа Ck kq Q. g находится в положении 5 или 6 бензоксазольного цикла, и R — независимо друг от друга водород или метил;

RS - карбоксигруппа,"

R — пиридил, фенил или фенил, замещенный одним или более галогеном или нитрогруппой, отличающийся тем, что соединение общей формулы

6 где R, R и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соеди" некием общей фо1р1мууы д

I где R имеет укаэанные значения

rpynrm,CH0, CN или Cgk,)*NH, где Вв - алкил с 1-6 атомами углерода, прй температуре кипения реакционной смеси в среде растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: !

6 1. Гетероциклические соединения.

Под ред. P.Ýëüäåðôèëüäà, М., Иностранная литература, 1961, с.349.