Способ получения производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей

Способ получения производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик ())} 582766

К IlATEHIV (6l) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 24() 675 (21) 2147968/04 (23) Приоритет — (32) 25. 06. 74 (5)) л4 Кл 2

C 07 9 491/04

С 07 П 215/22

//A 61 К 31/47

Гасударствекаый камктет

Саввтв Мкккатрав СССР ао делам кзабратаккй и аткрыткй (33) ВНР (3) ) С 1-1485 (53) УДК 547.831.9.07 (088. 8) (43) Опубликовано 30,11.77. Бюллетень № 44 (45) Дата опубликования описания 27.1277

Иностранцы (72) АвтоРЫ Юдит Франк, Золтан Месарош и Вера Ковач изобретения (ВНР) Иностранная Фирма (71) ЗаявнтЕЛЬ Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термкек кьяра РТ (BHP) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ХИНОЛИН-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Н,С ь

СООТГ

Х О

C00R

ИСГ

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-хинолинкарбоновой кислоты, -которые могут найти применение в медицине.

Известно восстановление нитросоединений до аминосоединений водородом в присутствии палладиевого катализатора f1 ) .

С целью синтеза новых производных 3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами, предлагается способ пойучения производных 3-хинолинкарбочовой кислоты общей Формулы где Х вЂ” амино-, ациламиногруппа, где ацил с 1-4 атомами углерода, алкиламино-, или диалкиламиногруппы, где алкил с 1-4 атомами углерода;

R и R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, или их солей, которыи заключается в том, что соединение общей Формулы, МО 0. 1

1 где И и Б,имеют указанные значения, восстанавливают в присутствии палла- диевого катализатора в кислой среде с последующим выделением целевого . продукта или,"в случае, когда Х ациламиногруппа, где ацил с 1-4 атомами углерода, ацилируют галогенайгидридом или ангидридом кислоты в присутствии акцептора кислоты, или, в случае, когда Х - алкиламино- илн диалкиламиногруппа, алкилируют алкилгалогенидом в присутствии акцепто. ра кислоты.

Соединения общей формулы (I) выделяют в виде свободной кислоты или их

25 солей.

Группа ацил - формил, ацетил, бутирил или изобутирил; алкил — метил, зтил, пропил или кэобутил.

Исходные соединения общей формулы

30 (ц) получаЬт нитрованием соответ"

582766 ствующих производных 3-хинолинкарбоновой кислоты в кислой среде в присутствии!нитрата калия при пониженных температурах.

Восстановление соединения общей формулы (I() до соединения общей формулы (1) можно пронодить и рядом других методов, например с использонаиием системы цинк - соляная кислота.

Восстановление над палладиеным катализатором проводят и кислой среде, предпочтительно н присутствии уксусной илн соляной кислоты, при атмосферном или повышенном давлении.

Алкилирование проводят с исполь!

5 эованием диметилсульфата или триэтилфосфата в присутстнии акцептора кислоты, Алкилирующее средство н этой реак ции может являться и реакционной средой. Реакцию проводят при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.

В качестве солей соединения общей формулы (1) предпочтительны соли щелочных и щелочноэемельных металлов и соли с органическими аминами.

Пример 1. 7,83 r (0,03 моль) этил-1-4-дигидро-4-оксо-6,7-метилендиоксихинолин-3-карбоксилата растворяют в 34,5 г (0,33 моль) концентрированной серной кислоты, раствор охлаждают до 0 С и затем медленно смешивают маленькими порциями с 3,70 r (0,031 моль) нитрата калия, причем температура смеси не должна быть вы- 35 ше 10 С. Экэотермическую реакцию поддерживают охлаждением и," регулируя скорость Подачи вещества, добавляют нитрат калия в течение 30 мин. Затем перемешивают при 10 С.еще l ч, нагре- 4(1 вают до комнатной температуры, перемешивают еще 10 ч и полученное красное масло выливают в 300 мл ледяной воды, получая желтый порошок,: который отфильтровывают промывают до ней- 4Е тральной реакции и обрабатывают спиртом. Получают 8, 35 г (91 В) этил-l, 4-ди гидро-4-оксо-5-нитро-б, 7-метилеидиоксихинолин-3-карбоксилата в виде окрашенного в горчичный цвет вещества,,! ( которое при 360 С еще не плавится.

Путем перекристаллиэации as диметил» формамида получают светло-желтые крис таллы с т.пл. выл 360 С.

Найдено,Вв С 5Я491 И 3,311 М 9,30, g@ бцН„и О, Вычислено,%s С 50,98< Н 3,29g

И 9, 15 .

ИХ-спектр (в ЙЬз ) з 3155 (МК ) у

1702 (.(. g сложного эфира) у 1648 8 ) (С-О )у 1558 (МО1 )у 1270 и 1032

- (С -0 - С ) см .

Пример 2. 12,24 г (0,04 моль) этил-l, 4-дигидро-4-оксо-5-нитро-б, 7 -метилендиоКсихинолин»3-карбоксилата н смеси с 300 мл уксусной кислоты и

100 мл концентрированной соляной кис. лоты гидрируют н присутствии 2,0 г палладия на актиниронанном угле. После поглощения теоретического количества водорода каталиэатор удаляют н фильтрат упаринают н вакууме. Твердый желтый остаток вносят н 100 мл воды н доводят суспензию разбавленным раствором едкого натра до ней— тральной реакции. Нерастворимую часть отфильтронынают и промывают водой.

Получают 9,6 г (85,5%) зеленовато-желтого продукта, который не плавится при 360 С. После перекристаллизации нз диметилформамида получают этил-1,4-дигндро-4-оксо-5-амино-6,7-метилендиоксихинолин-3-карбоксилат н виде окрашенных н песочный цвет кристаллов .

Найдено,Ъ: С 56,58; Н 4,39;

Я 10,09. э H

Вычислено,В: С 56,53; Н 4,39;

N 10,14

ИК-спектр (н K8 ): 3470 и 3300 (МН ) р 3180 (MH ) у 1705 (0-0 сложного эфира); 1665 (С-О ); 1300, 1180 и 1072 (С-О-C ) см .

Пример 3.

А. 11,62 г (0,05 моль) 6„7-метиленднокси-4-хннолнн-3-карбононой кислоты растворяют при перемешинании н

57 г (0,55 моль) концентрированной серной кислоты, раствор охлаждают до

0 С и смешивают маленькими порциями с 5,55 .г (0,01 моль) нитрата калия, поддерживая температуру при 10 С.

Затем смесь перемешивают 1 ч при низкой температуре, нагревают до комнат. ной температуры и перемешивают еще

10 ч. Полученное вязкое красное масло выливают в 500 мл ледяной воды, получая желтый порошок, который отфильтровывают, промывают водой и об" рабатывают спиртом. Получают 12,7 г (92,4% ) желтой 1,4-дигидро-4-оксо-5-нитро-б,7-метилендиоксихинолии-3-карбоновой кислоты, которая не пла вится при 360 С. После перекристаллиэации Hs диметилформамида определить точку плавления также не удается, так как продукт поглощает 1 моль диметилформамида и аддукт разлагается при 310 С.

В. 1,4-дигидро-4-оксо-5-нитро-б,7»

-метилеидиоксихинолин-3-карбоиовув кислоту получают также гидрированием этил-1,4-дигидро-4-оксо-5-нитро-6,7-метилеидиоксихинолин-3-карбоксилата.

4,6 г (0,015 моль) этил-l,4-диги« дро-4-оксо-5-иитро-б, 7-метилеидиоксихинолии-3-карбокснлата нагревают в смеси с 100 мл 5%-ного едкого кали и 15 мл 96%-ного спирта 1 ч на кипящей водяной бане. Затем смесь освет582 766

0a )(e ) (а О °

Вычислено, Ъ: С 47, 48; Н 2 „17

Ж 10,08

ИК-спектр (в КЬ ); 1725 (- С-Q

<ислоты); 1б48 (О-Q ) 1550 (NO> P

1270 и 1062 (< -О-С ) см .

ПИР-спектр, В (1 н. Й а ОВ ): 8,57 (. 1, Ь, ZH); 7,02 (1, Ь,ЗН); 6,04 (2, э „О-CHp О) м.д.

П р н м е р 4. 2,76 r (0 01 моль) этид-1, 4-дигндро-4-амино-б, 7-метилендиокснхинолин-3-карбоксилата нагревают в смеси с 80 мл 5%-ного едкого калил н 10 мл спирта 1 ч на кипящей водяной бане, растворяя все вещество. Раствор осветляют активированным углем, отсасывают и подкисляют 5Ъ-ной соляной кислотой до рН 2.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и получают 2,3 r (92,8%) желтой 1,4"

-дигидро-4-оксо-5-умино-6,7-метилендиоксихинолин-3-карбоновой кислоты, которая не плавится при 360 С.

Найдено,%: С 53,17) Н 3,40)

М 11,11, С1 йэ И%Об.

Вычислено,%: С 53,23у Н 3,25)

9 11,29.

HK-спектр (в %В )s 3455,. 3390 (ИИ% ) 1 3350 (МИ ) у 1968 (С-0 кислоты) у 1662 (6-0 ) 1 1292 и 1050 (@=()-g ),-1

1IMP-спектр (1и. Rd.69 ) а 8,42 (1, э," ° 2Н), 6,58 (1, э „ЗН), 5,96 (2, Э, О-СН®-О) м.д.

Пример 5. 52,24 r (0,2 моль)

Й -этил-1,4-дигидро-4-оксо-б,7-метилендиоксихинолин-3-карбоновой кислоты растворяют при перемешивании в

230 мл (2,2 моль) концентрированной серной кислоты. Раствор при этом слабо нагревается. Через 50 мин получают темноокрашенный, вязкий, маслообраэный раствор, который охлаждают до О С и смешивают;маленькими порциями с 30,3 r (0,3 моль) нитрата калия регулируя скорость добавления так, что температура при постоянном охлаждении не поднималась выше 10 С. Затем смесь перемешивают 1 ч при 5 C и

eve при комнатной температуре 15 ч. ляют активированным углем и фильтруют. фильтрат подкисляют 5%-ной соляной кислотой до рН 2. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают вод<)A и получают 3, 2 r ((7766, 8% ) 1, 4-ди гидро-4-оксо-б-нитро-б,7-метнлендиоксихинолин-3-карбоновой кислоты.. которая не плавится прн 380 С. Продукт по данным спектрометрического исследования и данным анализа тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному аналогично пункту A.

Найдено,Ъ| С 47,35; Í 2,27;

И 10,03

Темно-красный маслообразный раствор выливают в 2000 мд ледяной воды, энергично перемешивают и получают желтый порошок, который отсасывают и промывают водой, получая 54,5 г (89%) И

-этил-1,4-дигидро-4-оксо-5-нитро-б,7-метилендиоксихннолнн-3-карбоновой кислоты„ т .пл . 315 С (разл .) . После перекристаллизации из диметилформамида т.разл. 325 С.

Найдено, Ъ: С 50, 75;Н 3, 1Z И9 17

e13Hto NIOBE

Вычислено,Ъ: С 50,98> Н. 3,29

И 9,15.

УФ-спектр (этанол): максимум при

317 и 217 нм.

ИК-спектр (в КВ ): 1730 (С-О кислоты); 1646 (C -б ); 1558 (Й9 )

1278 н 1052 (

I1NP-спектр (1н. Ма 0Q.i); 8,12 (1, ь, 2H) f 8 10 (1, а,ЗН); б 55 (2, %, О-СН -О), 4,16 (2, q, СН®), 1,42 (2, В, СН3) м д.

Пример б. 21,44 г (0,07 моль)

g --этил-l,4-цнгидро-4 -оксо-5"нитро-6,7-метилендиоксихинолин-Ç-карбоновой кислоты суспендируют в смеси из 525мл уксусной кислоты и 175 мл концентрированной соляной кислоты и затем гидриЗ, руют при атмосферном давлении в присутствии 4 г палладия на угле. По окончании поглощения водорода раствор фильтруют в 3000 мл воды, отделяя тотчас продукт, который фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и получают 16,6 г .(86%) желтой

К. -этил-1,4-дигидро-4-оксо-5-амино-6,7-метилеидиоксихинолин-З-карбоновой кислоты, т.раэл. 292 С. После перекристаллиэации из диметилформа" мида получают блестящие желтые кристаллы, т.пл. 292-294 С (раэл).

Найдено,%s С 56,31) Н 4,27!

М i0,-20.

45 (.ь М а +a()e.

Вычислено,%: С 56,52> Н 4, 38<

М 10,14, УФ-спектр (этанол)а максимум при

358, 277 и 265 нм. йр ИК-спeктp (в КВе.)г 3475 и 3340 (14%% )1 1762 (.О-б кислоты) 1664 (0-0) ь 1310 и 1042 (:C-0- С ) см 4

Масс-спектр3 276 (М, 100%), 258 (М 18 5%), 232 (М 44,22%), 231 рщ (М 45,12%), 218 (И 58,1,5%), 207 (M 72 ° 13%)у 203 (М 73,20%).

Пример 7. 5,52 r (0,02 моль)

4-этил-1,4-дигидро-4-оксо-5-амино-6,7-метилендиоксихинолин-З-карбоно" вой кислоты суспендируют в 60 мп ук, ЕЕ сусного ангидрида и смешивают с l,ár (0,02 моль) безводного ацетата натРия

Смесь кипятят на масляной бане ЗОмин, причем вещество медленно переходит н раствор. После этого растворнтель упаривают в вакууме, остаток переносят

582766

Х ,0 саов

Н,С

СООп тираж 553 цииипи заказ ззцз/714

Подписное фили л ппп патент г. ужгород, ул. Проектнаяи 4 в 60 мл воды и оставляют стоять на ночь в холодильнике. На следующий день продукт отсасывают, промывают вощой и получают 6,32 г (99,4%) .К—

-этил-l, 4-дигидро-4-оксо-5-ацетиламино-6,7-метилендиоксихинолин-3-карбоновой кислоты в виде окрашенного в песочный цвет вещества, т .разл .

2394С. После перекристаллизации из уксусной кислоты получают белые кристаллы, т.разл. 242 С.

Найдено,%: С 56,52; Н 4,47;

N 8,72. i% 1 11 М1 ()%.

Вычислено,%: С 56,60; Н 4,43;

g 8,80, УФ-спектр (этанол): максимум при

338, 324 и 272. нм.

ИК-спектр (в -KS< ) г 1725 (С-(3 ацетил); 1712 (Q-0 кислоты); 1648 (С- Q ); 1270, 1240 и 1040 (C -0-C) см

ПМР-спектр (lн. Ка 0D ); 3,38 (l, З, 2Н), 6,83 (1, 5, ЗН), 6, 15 (2ю Sr ,:0 СНг-О), 4,12 (2, С СН ) и 2 25 (3, а, C0-CH ), 1 40 (3, t, СН ) м д.

Масс-спектр: 318 (М, 100%), 303 (М 15, 48%) и 301 (М - 17 и 290%), 285 (М -33, 124%), 276 (М вЂ” 42, 170%), 256 (N 59,30%), 258 (М вЂ” 60, 25%), 257 (И -61, 39%) .

Пример 8. 5,52 r (0,02 моль)

К -этил- l, 4-.дигидро-4-оксо-5-амино-6, 7-метилендиоксихинолин-3-карбоновой кислоты, 17, 1 мп (О, 1 моль) триэтилфосфата и 2,76 r (0,02 моль) карбоната калия кипятят при перемешивании 1 ч, добавляют 200 мл 10%-ного едкого натра, нагревают на кипящей водяной бане 1 ч и гидролизуют сложный эфир, образовавшийся при реакции, Смесь фильтруют в горячем виде и подкисляют концентрированной соляной кис лотой до рН 3. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой, .обрабатывают спиртом и получают 5 г продукта, разлагающегося при 260 С, который суспендируют в 150 мп хлороформа, причем в раствор переходит моноэтилированный продукт. Нерастворимую часть, которая состоит из непрореагировавшего исходного продукта, удаляют. Фильтрат выпаривают в вакууме досуха и получают 2,05 r (33,7%) жел той М -этил-1,4-дигидро-4-оксо-5-этиламино-6,7-метилендиоксихинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 2204С, после перекристаллизации из.абсолют ного спирта, т.пл. та же.

Найдено, %г С 59, ; Н 5,18;

R 9,12.

С(Н14М () .

Вычислено, %: С 56, 21; Н 5, 30;

К 9,20, УФ-спектр (зтанол): максимум при

5 365 и 282 нм.

ИК-спектр; (в КЬт ): 3275 (NH );

1715 -(С-0 кислоты); 1648 (С-0) см 1

ПМР-спектр (CD Ct > ): 15, 2 (1, СООН), 9,4 (1, >, 6, МК), 8 58 ц) (1 4и 2Н) г 6ф30 (1ю вю ЗН), 6и05

3,7 (2, ф, 0 Н-СНи), 1,53 (3

МСН -CHg), 1,28 (3, t g 14НСНц-СН%)мд.

Формула изобретения

Способ получения производных З-хи. нолинкарбоновой кислоты общей формулы

25 В! где Х вЂ” амино-, ациламиногруппа, где ацил с 1-4 атомами углерода, алкиламино- илн диалкиламиногруппа, где алкил с 1-4 атомами углерода1

5() R и В1 — водород или алкил с 1-4 атомами углерода, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы

Ю И

t где К и Rl имеют укаэанные значения, восстанавливают в присутствии палладиевого катализатора в кислой среде с последующим выделением целевого

46 продукта или, в случае, когда Х—

I ациламиногруппа, где ацил с 1-4 атомами углерода, ацилируют галогенангидридом или ангидридом кислоты, или, когда Х вЂ” алкиламино- или диалкиламиЭФ ногруппа, где алкил с 1-4 атомами углерода, алкилируют алкилгалогенидом в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в виде свободной. кислоты .или

® соли .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы органической химии . М., Химия, р 1968, с. 520.