Способ получения производных 2,4-диаминопиримидин-3-оксида

Способ получения производных 2,4-диаминопиримидин-3-оксида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 58477 О с

Ф., й . мд, (61) Дополнительный к патенту

Заявлено 2 2129052/ () аявлено, .75 ()2176209/23-04 (23) Приоритет25,04,75(32) 26.04.74 (51) М. Кл.

С 07 В 239/50

//А 61 К 31/505

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретеннй и открытий (31) - 46 447 6 (33) СП1А (43) Опубликовано15.12.77.Бюллетень №46 (53) УДК 547.853.. 07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 29.12.77

Иностранцы р (72) Авто ы Джон Майкл Маккол (США) и Джозеф Джон Урспрунг изобретения (Канада) Иностранная фирма

"Цзе Апджон Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,4«ЦИАМИНОПИРИМИЦИН-3-ОКСИЦА

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных 2, 4-диаминопиримидин-Ç-оксида, которые могут найти применение .в медицине.

Известен способ получения произвоцных

2,4-диаминопиримидин-З-оксида, в котором используется в качестве исходного производное с готовым пирймидиновым циклом — 2,4-диамино-б-хлорпиримидин, который действием надкарбоновой кислоты такой как замешенная надбензойная, превращают в З-оксид, а цальнейший аминолиз с использованием соответствующего амина приводит к .целевому продукту (1). Недостатком известного способа является использование таких взрывоопасных реагентов, как перкарбоновая кислота.

Более простым и более близким к изобретению является способ получения производных 2,4-диеминопирилищин-З-оксида„включающий конценсацию с . -пианокарбоновой кислоты или ее эфира с гуанидином с образованием 2,6-диамино-4-оксипиримидина, действием хлорокиси фосфора переводимого в соответствующее 4-хлорпропзводное пиримицина, которое также может быть получено при действии хлорокиси фосфора на барбитуровую кислоту и реакцией полученного 2,4,6-трихлорпиримидина с аммиаком.

2,4-.Пиамино-б-хлорпиримидин обрабатывают фенолятом или галоидфенолятом щелочного металла, полученное 6-феноксипроизводное 2,4-диаминопиримидина окисляют надкарбоновой кислотой, а выделенный 2,4-диамино-б-феноксипиримидин-3-оксиц аминируют соответст

10 вующим амином (21.Недостатками этого способа являются взрывоопасность; надкарбоновых кислот, высокие температуры и давления, связанные с такими реакциями гетероароматического замещения, как аммонолиз

И галоидпроизводных, при синтезе исходного производного пиримидина.

Цель изобретения — упрощение процесса получения производных 2,4-диаминопиримидин-З-оксида, позволяющее использовать более доступные и невзрывбопасные исходные реагенты.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных 2,4-диаминопиримидин- оксида общей формулы (584770

О

Н2

МН2

53

3-N Ф

<о

0Н

HRN

ЖН

В пг

1Va.

ОН

Б78

4S где R и R одинаковы или различны и . являются водородом, алкилом с 1-10 вто- мами углерода, алкенилом с 2-10 атомами углерода циклоалкилом с 5-8 атомами угле- .

В

15 рода, незамещенным или звмещенным 1-3 влкилами, содержащими 1-3 атома углероде, причем при наличии 2-3 влкилов они могут быть как различными, так и одинаковыми, фенилалкилом, где алкил с 1-6 атомами углерода; или R< и R вместе с общим атомом азота образуют гетероцикличэское кольцо с

3-7 атомами углерода, морфолиновое, пипервзиновое или К -алкилпиперазиновое кольцо, где алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенное или замещенное по углеродным атомам кольце 1-3 алкильными группами, содержащими 1-3 атома углерода, причем при наличии 2-3 алкилов они могут быть одинаковыми или различными; М

R — водород, алкил c.1-6 атомами угле ;рода, алкенил с 2-6 атомами углерода, цик- лоалкил с 5-8 атомами углерода, незвмещенный или замещенный 1-3 влкилами, содержа» щими 1-3 атома углерода, причем при нали-. чии 2-3 влкилов они могут быть как различными, тек и одинаковыми, фенилалкил, где алкил с 1-6 атомами углерода.

Способ заключается в том, что 2-циано- ацетамид обшей формулы П

313 О

0 гВ, жС- Ю вЂ” { .— N

Н где R<, R и R имеют указанные значения, подвергают влкилированию соединением

QX, где R< - алкил с 1-10 атомами угле- О рода, X - реакционносцособный остаток, в инертном органическом растворителе при 0-:

100 С, полученный эфир формулы Hl 3, 1

I- N

М- С=(03»

4 где Р„Й, К и В, имеют указанные знечени%, обрабатывают цианамидом в спирте при 0100 С с последующей реакцией образующегося 3-цианиминопропионитрила общей фор-мулы Р где R, R и R имеют указанные значения, с гидроксиламином и основанием при темо пературе от 0 С до температуры кипения реакционной смеси.

Полученные согласно изобретению соединения (1Y ) также могут существовать в виде твутомеров (структурные формулы Ра и

РЬ ):

Для упрощения изпожения в: изобретении соединения обозначены только в вице их формы согласно структурной формуле I . Однако соединения, получаемые согласно изобретению, представляют собой смеси таутомерных форм, состав которых зависит от характера заместителей R<, R, и R>, а также температуры. В некоторых случаях одне или другая форма могут преобладать, Пропионит рил структурнайформулы )Н может существо-. вать в виде твутомера с вкрилонитрилом структурной формулы V

NC NRÂ, С=С

Г 3 NHCN

5847

ЯС н жзл2 б /

В ИСХ

Алкил с 1-10 атомами углерода включвl ет, нвпример, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, октил, нонил, децил и их иэомеры. К влкенилвм с 2-10 атомами углеро- 10 да относятся, например, этилен, пропилеи, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, дедилен и их иэомеры. Под иэомервми подрвэумеввются изомеры углеводородв и различные положения двойной связи. 15

К цикловлкилвм с 5-8 атомами углеродв относятся циклопентил, циклогексил, циклогбптил и циклооктил.

К влкилзвмещенным цикловлкилам QTHocslT» ся, например, З-метилциклопентил, 2,4-диэтилциклогексил, 2-метил-4-пропилциклогептил, 5-изопропилциклооктил, 2,4-диметил-5-этилциклогексил, 4,4-диметилциклогексил.

Фенилвлкил, содержвший влкил с 1-6 атомами углерода, представляет собой бензил, фе25 нилэтил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил и их изомеры. Под изомерами подразумеваются иэомеры по алкильной функции и различные положения фенилв при

30 влк иле.

Исходный продукт этого способа - R3— замешенный цивновцетвмид II получают известйыми приемами, например реакцией соответствуюшего R - замешенного, эфира ци3

35 вноуксусной кислоты с амином общей формулы П

H „ Â, 40 2

К предпочтительным эфирам цивноуксусной кислоты структурной формулы VI относятся, например, атил-2-.метил-2-цивновцетат, этил45

-2-циклогвксил-2-цивноацетвт, этил-2-цивновцетвт, этил-2-(1-бутил)-цианоацетат, этил-2-бензил-2-цивновцетат, этил-2-(1«метилбенэил)-2-циановцетвт; этил-2-(пропилеи)-2-цивноацетвт.

После этого амид 2-циано-2-К -замешенной кислоты влкилируют соответствующим ревгентом К4Х в соответствующих условиях. .Твк, нвпример, может быть использован фторборвт триалкилоксония, влкилфторсульфонвт, влкилсульфвт, такой квк диметилсульфвт.

Можно применять алкилируюшие агенты, где влкил содержит до восвми, предпочтительно до четырех атомов углеродв. В случае применения фторборатв или фторсульфоната предпочтительны метил- или этилалкильнвя

6 группа, в частности метилалкильная. По окончании реакции алкилироввния с применением алкилфторборатв или фторсульфонвтв реакционную смесь нейтрализуют основвнием, таким квк карбонвт калия, пиридин, метилвт натрия, выбор основвния определяется алкин. пирующим агентом и растворителем.

К ревгентвм, применимым для получения энольного эфира, относится низший дивлкилсульфат, например, диметилсульфат. Этот процесс можно производить в сочетании с каталитическим количеством низшего влкилфтор-: сульфонвтв, предпочтительно такого, в котором алкил — метил.

Если смешение реагентв не обеспечивает достаточной скорости реакции, следует использовать рвстворитель. К таким рвство» рителям относятся инертные органические рвстворители, в которых по меньшей мере один из реагентов, предпочтительно обв, растворяются. Под инертным понимают оргвнический рвстворитель, не оказывающий отрицвтельного влияния на ход реакции. Хотя возможно применение полярного растворителя, рекомендуется использовать неполярные рвстворители, квк хлористый метилен, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрвгидрофуран, бензол, толуол, ксилолы и тому подобные растворители.

Предпочтительная температура этой стадии 20-50оС

Затем этот продукт реакции может быть подвергнут прямому взаимодействию с цивнвмидом с образованием 2-R5-3-(цианимино)-3-MR К -пропионитрила (111). Предпочтительно добавляют низший спирт, нвпример с

1-4 атомами углерода, в качестве растворителя. Спирт можно добввлять в реакционную смесь, содержащую энольный эфир, или в частично очишенную энолэфирную ревкционную смесь, т.e. когда большинство рвстворителя, применяемого нв ступени получения эфира, удалено.

Добввление цивнвмидв в энольный эфир о легко осушесэвляется при 25 С. Однако реакцию можно проводить и при температуре о от 0 примерно до 100 С, предпочтительно при 20-60 С.

Полученный цропионитрил затем подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью, например с гидроксилвмингидрохлоридом и с основанием, получают 2,4,6-тривминопиримидин-3-оксид. Пропионитрил не выделяют из смеси, в частности, не от» деляют от спиртового растворителя. Если спирта недостаточно, вместе с гидроксилами- новой солью и основвнием добавляют еше спирта. Может быть использовано любое основвние, слабое или сильное, при соблюдении соответствуюшей концентрвции и в стехиомет584770 рических количествах. К основаниям, которые могут быть использованы, относятся, напри мер, гидроокись натрия или калия, карбонат калия, ацетат натрия, триэтиламин и пиридин.

Предпоч ти тельными основаниями являютс о носительно слабые, например соли слабых кислот или карбонат калия.

Вышеописанная реакция может проводиться при температуре от 0 С до температуры ки пения, спиртового растворителя, предпочтительно при 60 С. Реакция протекает наиболее опти-

НОу ° о мально при температуре около 1 Б С °

Полученные согласно изобретению пиримидин-3-оксиды выделяют из раствора хроматографией, экстракцией или кристаллизацией. ч

Фармацевтически приемлемые соли легко образуются путем взаимодействия пиримидин-3-оксида с эквивалентным количеством кислоты, могут быть получены моно-, ди- или трикислотноаддитивные соли. К фармацевти- д чески приемлемым кислотно аддитивным солям

*относятся, например, соли серной, азотной, соляной,бромистоводородной, фосфорной, уксусной, бензойной, салициловой, гликолевой; янтарной,никотиновой, щавелевой,малеиновой,яблоч-,ной, метансульфоновой, циклогексансульфаминовой, пикриновой, молочной и других кислот.

Пример 1. 6-Пиперидино-2,4-диаминоциримидин-3-оксид.

Раствор 11,44 г (0,0753 моля) К-(2-зо

-цианоацетил)-пиперидина и 10,95 г (0,0739 моля) фторбората триметилоксония в 120 мл сухого хлористого метилена перемешивают

24 час при 25 С в атмосфере азота, прио чем используют фтор бора т тр имет илоксония, 35 полученный, непосредственно перед реакцией взаимодействия метилового эфира, эпихлор= гидрина и эфира трехфтористого бора. По завершении реакции медленно добавляют раствор 11,0 г карбоната калия в 11 мл воды, 40 реакционную смесь перемешивают 30 мин, органическую фазу сливают с белого коагулята и вливают в 50 мл 10%-ного карбоната калия в воде. Остаток несколько раз промывают хлористым метиленом, органические

45 фазы соединяют. Органическую фазу и 10%ный водный карбонат калия высушивают, органическую фазу безводным карбонатом калия концентрируют в вакууме. Концентрат растворяют в 60 мл абсолютного этанола, 50 затем отделяют аликврту 19 мл (0,0234 моля). К этой части добавляют 1,0 г (0,0238 моля) цианамида. Реакционную смесь перемешивают при. 25 С 6 час в атмосфере азота.

После этого добавляют 6,79 г (0,0492 мо-

$5 ля) карбоната калия, 2, 57 г (0,0369 моля) гидроксиламингидрохлорида и 30 мл абсолют ного этаноли, после чего смесь перемешивают 16 час при 25оС. После упаривания рас-оО творителя реакционную смесь наносят на силикагель и хроматографируют, получая 2,10r (43%) кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола-ацетонитрила, растворяя продукт в минимальном количестве метанола, и с последующим добавлением ацетонитрила до начала помутнения. !

Выход 1,70 r (35%), т. пл. 260оС (разлагается) .

Вычислено, %: С 51,66; Н 7,22; @33,47.

9 15 5

М О.

Найдено, %: C 51,37; Н 7,17; N 33,69.

Пример 2. 6-Этиламино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид.

Это соединение получают аналогично способу примера 1. 6,80 г (0,0667 моля) H-этил-2-цианоацетамида и 9,87 г (0,0667 моля) фторбората триметилоксония 16 час перемешивают при 25оС в 100 мл хлористого метилена. Затем медленно добавляют раствор 10 r карбоната калия в 10 мл воды.

После обработки аналогично примеру 1 в энольный эфир добавляют 2,80 г (0,0667 моля) цианамида и 30 мл сухого этанола.

Через 6 час добавляют 6,95 г (0,1005 моля, 1,5 эквивалента) гидроксиламингидрохлорида и 13,81 г (0,1005 моля) карбоната калия и 50 мл абсолютного этанола. Смесь

16 час перемешивают при 25 С. После концентрирования смесь хроматографируют на силикагеле, получая 5,53 г кристаллического продукта (49,0%) который перекристаллизовывают из метанола-ацетонитрила и получают 3,60 r вещества (разлагается при271оС).

Повторной перекристаллизацией из той же смеси получают 3,20 г (с разложением при

275 С).

Вычислено,%: С 42>59> Н 6,50; M 41,40.

С6Н11Ж50

Найдено, %: С 42,91; Н 6,49; К 41,36, Пример 3. 6-н-Дециламино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид.

Это соединение получают аналогично способу примера 1. 12,95r(0,0578моля):И (н

-децил)-2-цианоацетамида подвергают взаимодействию с 8,56 г (0,0578 моля) фторбората триметилоксония при 25 С, Через 28 час добавляют раствор 9 г карбоната калия в 9 мл воды, затем полчаса перемешивают. Энольный эфир выделяют обычным способом.

В полученное масло добавляют 2,43 r (0,0578 моля) цианамида и 40 мл этанола.

Затем через 9 час еще добавляют 6,02 r (0,0867 моля, 1,5 эквивалента) гидроксил амингидрохлорида, 9,47 г (0,116 моля, 2,0 эквивалента) карбоната калия и 50 мл абсолютного этанола. Перемешивают 16 час, концентрируют и хроматографируют на силикагеле, получая 7,51 г пиримидина, который перекристаллизовывают из горячей смеси ме584770

10 танол-ацетонитрил, получая 5,60 г (34%) продукта с т. пл. 118оС.

Вь>числено,%: С 59,75; Н 9,67; Я 24,73, 4 27 5

Найцено, %: С 60,15; Н 9,56;" N 24,73.

Пример 4. 6-н-Бутиламино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид.

Это соединение получают аналогично способу примера 1. Смесь 8,65г (0,0617 моля) H — (н-бутил)-2-цианоацетамида и 8, 35 r

1О (0,0564 моля) фторбората триметилоксония в 80 мл сухого хлористого метилена 4 час перемешивают при 25 С в атмосфере азота, о затем медленно добавляют раствор 9 г кар15 боната калия в 9 мл воды и перемешивают

e»te полчаса, Энолэфирный продукт выделяют аналогично примеру 1. В полученное масло добавляют 2, 1 3 г (О, 050 г, О, 8 эквивалента) цианамида и 20 мл сухого этанола.

Перемешивают 1,6 час в атмосфере азота, затем добавляют 6,95 г (0,10 моля) гидроксиламингидрохлорида, 12,30 г (0,15 моля) ацетвта натрия и 20 мл абсолютного этанола. Эту смесь перемешивают 17 час. Ревк25 ционную смесь разбавляют водой (300 мл), сразу же экстрагируют хлористым метиленом.

Экстракт хроматогрвфируют на флоразиле.

Продукт кристаллизуют из горячей смеси ацетонитрил-метанол, получая 5,0 г (45%) кристаллического продукте, который дважды перекриствллизовывают, и получают продукт с т. пл. 221-222,5оС

Вычислено,%:С 48,71; Н 7,66; К35,51.

8 15 5 35

Найдено,%: С 49,00; Н 7,73; M 36,16.

Пример 5. 6-Е1иклогексиламино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид.

Это соединение получают аналогично способу примера 1. Смесь 9,90 г (0,0596 мо- 40 ля) Я -циклогексил-2-цианоацетвмидв и

8,83 г (0,0596 моля) фторбората триметилоксония в 80 мл сухого хлористого метиленв перемешивают 3,25 час в атмосфере азота. Затем медленно добавляют раствор 10 r 4 карбоната калия в 10 мл воды, потом смесь перемешивают 30 мин. Продукт выделяют аналогично примеру 1. В полученное масло добавляют 2,25 г (0,0536 моля, 0,9 экви50 валента) цианамида и 30 мл абсолютного этанола. После перемашивания в атмосфере азота в течение 2,5 час добавляют 4,2 г (0,060 моля) гидроксиламингидрохлорида, 8,2 r (0,100 моля) вцетата натрия и ЗОмл абсолютного этанола. Эту смесь перемешиваS5 ют 15 час, разбавляют затем 150 мл воды с последующей экстрвкцией хлористым метиленом. Экстракт концентрируют и хроматографируют на силиквгеле, получая 8,29 г (62%)

60 кристаллического продукта. Его кристаллизуют из кипящей смеси ацетонитрил-метанол, получая первую порцию 5,75 г с. т. пл.218220 С (43%).

Вычислено,%:С 53,79; H 7,68; N 31,37, 10 17 5

Найдено,%: С 53,50; Н 8.07; M 31,08.

Пример 6. 6-(8., N ->>ициклогексилвмино)-2, 4-дивминопиримидин-З-оксид.

Смесь 4,55 г (0,0183 моля) N -(2-цианоацетил)- Я, K-дициклогесиламина и 3,25 г (0,0219 моля) фторборатв триметилоксония в 50 мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 24,5 час добавляют раствор

4,0 г карбоната калия в 4,0 мл Bogb>.ÑMåcü перемешивают полчаса. Органическую фазу сливают, объединенные органические фазы промывают 10%-ным раствором карбоната калия (водным). После сушки карбонатом калия органическую фазу концентрируют в вакууме.

В полученное масло добавляют раствор 1,20г цианамидв в 15 мл абсолютного этанола. Затем 40 час перемешивают и добавляют 3,82 r (0,054 моля) гидроксиламингидрохлорпда и

6,00 г (0,073 моля) карбоната калия и

68 час перемешивают. Потом реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, получая 6,84 r кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола-ацетонитрила, получая 2,75 г (57%) продукта.

Вычислено,%; С 58, 12; Н 8,95; Я 21, 18.

С Н N 0 ° 1/4Н О.

Найдено, %:С 58,08; Н 8,52; К 21,53.

Пример 7. 6-(N,1%-ди-н-Бутил)-2,4-диаминопиримидин-З-оксид, Смесь 7,14 r (0,0364моля) Й -(2-цианоацетил)-Н, Л1 -ди-н-бутиламина и 6,47 r (0,0437 моля) фторбората триметилоксония в

80мл хлористого метилена перемешивают 7,5 чж. Затем добавляютраствор 7 г карбоната калия в 7 мл водь>. После получасового перемешивания органическую фазу сливают, остеток промывают хлористым метиленом, объединенные органические фазы промывают 10%ным водным раствором карбоната калия и высушивают карбонатом калия. Раствор концентрируют в вакууме, добавляя затем 1, 5 3 r (0,0364 моля) цивнамида в 20 мл этанола.

Через 16 час добавляют 3,79 r (О, 0546 моля) гидроксилами1>гидрохлорида и 5,97 г (0,0728 моля) карбонвтв калия. Смесь перемешивают 48 час. С помощью хроматографии на силикагеле получают 2,15 г (23% ) кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола-ацетонитрила, т. пл. 186,5-188оС.

584770

Бычиспено, 4: С >5>89; Н 9, 15; N 27,65, г

Найдено, 4: С 56,89; k) 9,24; К 27,65.

Пример 8. 6-(M-Метиламино)-2,45 — циам иноп ири м иди н- 3-окс и д.

Это соединение получают аналогично примеру 1. Смесь 12,00 г (0,122 моля) H-метил-2-цианацетамида и 23,53 r (0,159 моля) фторбората триметилоксония в 60 мл хлористого метилена перемешивают 16 час.

Затем медленно добавляют 20 г карбоната калия в 20 мл воды. После обработки аналогично примеру 1 в энольный эфир добавляют 6,13 г (0,146 моля) цианамида и

40 мл абсолютного метанола. После перемешивания в течение 10 час добавляют 12,72 г (0,183 моля) гидроксиламингидрохлорида, 20,0 r (0,244 моля) карбоната калия и

40 мл этанола. Эту смесь перемешивают в атмосфере азота 4 дня. Смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле, получая 14,7 r (78%) кристаллического 6- (К-метиламино)-2, 4-диаминопиримио дин-3-оксида(разложение при 188 C).

Пример 9. 6-Пиперидино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид.

Раствор 50,0 г (0,329 моля) И -(2. -цианоацетил)-пиперидина и 37,5 г метилфторсульфоната в 200 мл хлористого мети- gp лена 72 час перемешивают в атмосфере азота при 25 С. Реакционную смесь медленно выливают в размешиваемый раствор 50 г карбоната калия в 150 мл воды. Через полчаса органическую фазу сливают, остаток З5 промывают быстро 10%-ным водным раствором карбоната калия и высушивают карбонатом калия. Хлористый метилен удаляют в вакууме. Раствор 13,82 г (0,329 мопя) цианамида в 200 мп абсолютного этанола до- ю бавляют в масло. Через 6 час добавляют

22,86 г (0,329 моля) гидроксиламингидрохпорида и 45,4 г (0,329 моля) карбоната калия. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 63 час.

Реакционную смесь концентрируют до 100мл, затем добавляют 60 г сипикагеля, фильтруют и смесь еще концентрируют. Хроматографией на сипикагеле этой смеси получают

2 1,9 r (32%) кристаллического 6-пипериди- >Р но-2,4-диаминопиримидин-3-оксида. Порцию в 17 r перекристаллизовывают из метанолаацетонитрила, получая 14,0 продукта.

При другой обработке продукта взаимодей1 ствия метилфторсульфоната с M -(2-цианоацетил)-пиперидином в реакционную смесь добавпяют эквивалент метилата натрия в метанопе. Энольный эфир сливают с осажденного натрийфторсульфоната. Органическую фазу

60 концентрируют и подвергают непосредственному взаимодействию с цианамидом в спиртовом растворителе. Продукт этого синтеза идентичен продукту примера 9, аналогичен и выход цепевого продукта.

Пример 10. 5-Ме т и л -6-пиперидино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид.

Смесь 13,16 г (0,0793 мопя)- N — (2-ци- ано-2-метилацетил)-пипе >идина и 11,74 г (О 0793 моля) фторбората триметилоксония

Э в 100 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 48 час добавляют 17 г 25%ного метилата натрия в метаноле, Смесь перемешивают полчаса, органическую фазу фипьтруют и концентрируют. В полученное масло добавляют раствор 3,33г цианамида и 10,94r карбоната калия в 50 мл абсолютного этанола. После перемешивания в течение 72 час добавляют 5,51 r (0,0793 моля) гидроксиламингидрохлорида.

После перемешивания в течение 72 час реакционную смесь хроматографируют на сили- кагеле, получая 2,27 г жептого масла, ЯМРспектр которого соответствует указанной структуре продукта.

П p и м е р 11. 6-Пирролидино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид, Смесь 5,0г (0,0362 моля) N-(2-циано-2-ацетил)-пирролидина и 5,35 г (0,0362 моля) фторбората триметицоксония в 120 мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 24 час добавляют раствор 5,4 карбоната калия в 5,4 мл воды, затем смесь перемешивают 30 мин. Органическую фазу сливают, объединенные органические фазы промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия. После сушки карбонатом калия органическую фазу концентрируют в вакууме. В полученное масло добавляют раствор 1,25 г цианамида в 100 Mll абсолютного этанола.

Затем 19 час перемешивают, после чего добавляют 2,07 г (0,0298 моля) гидроксиламингидрохлорида и 4,12 г (0,0298 моля) карбоната калия. После перемешивания в течение 30 час реакционную смесь хроматографируют, получая 3,28 г кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола-ацетонитрила, получая 1, 90 г (33%) продукта.

Пример 12. Из Я -метил-Я-этил-2-циано-2-метилацетамида получают 6-(Иметил- К-этил)-амино-5-метил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; из К -циклопентил-2-циано-3-бутенилацетамида — 6-(M -циклопентил) — амино-5-(2-бу текил)-2,4-диаминопиримиди -3-оксид; и из N - j2-(3-фенилпентил)-(2-циано) ацетил) морфолина — 6-морфопино-5-(З-фенилпентил)-2,4-диаминопиримидин-3-оксид.

584770

13,14

К. Я1 щ(((Г

ОН

53 3 2 я о

I II r 1

ЖС-С- С вЂ” N

H

Составитель A. Орлов

Редактор Е, Хорина Техред 3. фанта; Корректор Е. Папп

Заказ 4624/720 Тираж 553 По дписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж«35, Раушская наб., д. 4/5 фияиап ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1 ° Способ получения производных 2,4-диаминопиримидин-3-оксида общей формулы, 15 где R< и Кя одинаковы или различны и являются водородом, алкилом с 1-10 атомами углерода, алкенилом с 2-1 0 атомами углерода, циклоалкилом с 5-8 атомами углерода, незвмешенным или замешенным 13 алкилами, содержащими 1-3 атома углерода, причем при наличии 2-3 алкилов они могут быть как различными, так и одинаковыми, фенилалкилом, где алкил с 1-6 атомами углерода; или К и Кя вместе с общим атомом азота образуют гетероциклическое кольцо с 3-7 атомами углерода, морфолиновое, пиперазиновое или К -влкилпипераэиновое кольцо, где алкил с 1-3 атомами. углерода, незвмешенное или замешенное по угле- ЗО родным атомам кольца 1-3 влкильными группами, содержащими 1-3 атома углерода, причем при наличии 2-3 влкилов они могут быть одинаковыми или различными;

Кэ - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 5-8 атомами углерода, незамешенный или замешенный 1-3 алкилвми, содержащими 1-3 атоме углерода, причем при наличии 2-3 алкилов они могут быть как 4о различными, так и одинаковыми, фенилвлкил, где алкил с 1-6 атомами углерода, отличающийся тем,что,с целью упрощения процесса, 2-цивноацетамид, общей формулы ll

45 где К, Ra и R имеют указанные значения, подвергают алкилированию соединением

Б Х, где R< — алкил с 1-10 атомами углерода; Х вЂ” реакционноспособный остаток, в инертном органическом растворителе при 0100 С, полученный эфир формулы Й где R, Rд, R и К имеют указанные значения, обрабатывают цивнвмидом в спирте при

0-100оС с последующей реакцией образующегося 3-цианиминопропионитрила обшей формулы И

R — имеют укаэанные значения, с гидроксиламином и основанием при температуре от ОоС до температуры кипения реакционной смеси.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й« с я тем, что алкилирование 2-цианоацетамида II проводят при 20-50оС.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й« с я тем, что обработку эфира Ш цивнамидом проводят при 20-60 С.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а ю m и йс я тем, что реакцию 3-цианиминопропионитрила IV с гидроксиламином и основанием проводят при 20-60оС.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент С ША % 3644364, кл. 260-256, 4, 22.02.72.

2. Патент США Nþ 3461461, кл. 260-256, 4, 12. 08.6 9.