Способ получения трициклических соединений или их солей

Способ получения трициклических соединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (") 58477 9 (6I) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.03.74 (21) 2008898/04 (23) Приоритет - (32) 30.03,73 (31) 4605/76 (33) Швейцария (43) Опубликовано 15.12.77.Бюллетень № 46 (45) Дата опубликования описания 29.12.77

Гааудвротвенны» квинтет

Совета Мннистров СССР пв ловом »эооретеннй и вткрытнй

Иностранцы

Макс Герекке (Швейцария), Жан-Пьер Каплан (Фра изобретении и Эмилио Кибурц (Швейцария) Иностранная фирма Ф. Гоффманн — Ля Рош и Ко АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 где один из двух заместителей R и Rg или

R и R+4 ооз нааач ааеет вaоoдaоoрpоoдa, а другой метил, метокси-, метилти, диметилсульфаноил группу, хлор, фтор или трифторметил; тт. — 2 или 3; тп 0 ипи 1

Х вЂ” сера, кислород, метиленовая, имино- или низшая алкилиминогруппа;

R н R» - атомы водорода или они вместе представляют собой группу A или их солей, заключающийся в том, что соединение обшей формулы П 6 .я-Фн,)„- (Ы, .

ы з„о где R R», R и Я. в указаны выше, а У-галоген, подвергают взаимодействию с соеди25 нением общей формулы Й

Изобретение относится к способу получения новых трициклических производных дибекэо (в, f)тиепинов,,который может найти применение s химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения третнчных аминов, заключающийся в том, что вторичный амин подвергают взанмодЕйствию с алкилгалогенидом, лучше в инертном органическом растворителе в присутствии связывающего кислоту средства, обычно прн нагревании (1).

Использование известного способа применительно к производным пиперазина позволило получить новые трицнклические произ» водные дибензо (IL, f ) тиепинов, обладаюmac ценными фармакологическими свойствами.

Предлагают способ получения трициклических соединений обшей формулы

° - 1- - ;ь3 . " "У, .гор .- . -:л (5Ц М. Кл

С 07 D 401/14

С 07 Ъ 409/

С 07 Р 413/14

С 07 0 417/14

lA 61 К 31/54 (53) УДК547.861,3. .07 (088.8) 5В4770 где ж, .ж, Х, R5 ы Кы указаны выше>, предпочтительно в инертном органическом растворителе в присутствии связывающего о кислоту средства пры 30 — 00 С, ы це 0 левой продукт выделяют в виде основания или соли

Реакцию взаимодействия исходных соединений формул If и Ш можно провести без растворителя. целесообразно применять ннерт-15 ный органический растворитель> например ароматический углеводород: бензол ылы тонуоп> низший апканол, например метанол иди этвнон, хнорироввнный углеводород, например метипенхпорид, трихлорэтнлен, хлороформ, четыреххпористый углерод иди хлорбензоп, алифатнческий ыпи цикпический эфир, например диэтиповый эфир. тетрагидрофуран или диоксан> дыметилформамыд ыпи диметыпсуньфоксид. Температура целесоооразно составляет 30 — 200оС, причем првдпочтытеньно работают при 60 — 150 С, Реакцию предо почтитепьно проводяT в присутствии связы ваюшего кислоту средства, например в присутствии кврбоната щелочного метаппв, например карбоната калия, ипи же в прысутст вии избы тка исходного соединения формулы П!.

Полученные основания формулы i образуют соли как с неорганическими,твх ы с ор- 35 ганическими киспотамн, например гапоидводородной, бромистоводородной или йодистоводородной кислотами, другими минеральными кислотами> например серной, рно или азотной, или органическимы кислотами, 40 например винной, лимонной, камфорносульфоновой, метан- или этансупьфоновой, толуолсупьфоновой>сапициповой, аскорбиновой нпи миндальной кислотами. Предпочтитель45 ными солями являются гидрогалогениды, в частности гидрохнориды, мапеаты и метенсупьфонаты. Соли предпочтительно получают в пригодном растворителе, например этаноне> ацетоне или ацетонитрнле, обработкой свободного основания соответствующей не- 50 водной кислотой. В зависимости от молярного соотношения между свободным основанием и кислотой получают (из-за двух атомов азота на радикале пиперазина) соли с одним или двумя молями кислоты на моль Ы основания (моно- нни ди- соль) При переP аботке ди-соли получают в зависимости от раство и ас воримостн моно- нпн ди-cînè в применяемом растворителе соответствующую ди60 нпи моно-сонь.

Основания формулы I отчасти кристаппические твердые вещества, которые сравнительно хорошо растворяются в диметипсупьфоксиде, диметилформамиде или в хнорырованных углеводородах, например хлороформе, хлористом метнлене, или в анквнонах, например метаноле или этаноле, а в воде нер ас творимы.

Сопи соединений формулы являются кристаллическими твердымы веществами, Оны хорошо растворяются в диметинсульфоксыде, дыметипформамиде, низших влканопах, юпрнмер метаноле или этаноне, хуже в хлороформе, хлористом метипене и в воде. Они практически нерастворимы в бензопе, эфире

ы петропейном эфире.

Необходимо отметить соединения формулы I в которых R> ы R> означают водород, R — метил и R — xnop, фтор или метиптиогруппу, в также их сопи, затем соединения

ФоРмулы f, где Кы и К представляют собой водород, Rg — хпор и К, — фтор, а также их соли. Предпочтительными соединеныямы являются соединения формулы Т, где и - 2, m — О, Х вЂ” кислород или мети цен

ы Б! ы R>5 - водород, а также их соли.

Предпочтительными соединениями являются 1-(2-(4-(В-хлор-10,1 1-дигидро-2-метнпдибензо(Ь, f ) тиепн 10-нн)-1-пипервзинип1-этин}-2-пиррапидинон, 3-(2-(4 -(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метипдибензо(В, f )тыепин-10-an}-1-пиперазинип)-этип}-2оксвзалыдннон, 3-(2- 4-(2-хлор-8-фтор»10,11-дигидродибензо(, g )-тиепин-10-нл) -1-пипера зины -э тыл}-2-окс аз олиди н бн и

3-12- j4-(10, 1 1-дигидро-2-метил-Ы-(метиптно)-дибензо(й, f )тиепин-10-ил)-1-пыпервзиннл)-этил -2-оксазолидинон> а также сопи этих соединений.

Исходные соединения общей формулы E получают обычно из соответствующих 10-оксипроизводных взаимодействием с пригодным гвпогенндом, например тионипхлоридом, тионнпбромидом ипи гидрогапогенидом в присутствии связывающего воду средства, например хлористого водорода и хлористого

/ кальция.

Исходные соединения формулы Ц! можно получить взаимодействием M-защищенного пипер азина, например H -бензин или К—

-низшего алкокснкарбонилпнперазина> с соответствующим Ф -галоидалкнппактамом преимущественно в присутствии связывающего кислоту средства, например карбоната калия нпи триэтилвмина, с последующим упа-пением защитной группы гидропизом ипи гндрогенопизом.

Пример 1. 29 г 10-хпор-8-фтор-10, 11-дигидро- 2-метиндибензо(В, т )-тнепнна в 130 мп хлороформе нагревают с

584779

45 г 3- P-(1-пиперазиннл)-этил)-2-оксазолидинона в течение 20 ч с обратным холодильником. ÎÐî4îðM упаривают, остеток перемешивают в эфире н растворе едкого патра, и нерастворимое основание отфильтровывают.

Осадок промывают водой, высушивают я перекристаллизовывают из этаноле. Полученым ный 3-(2- (3-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2метилдибензо(Ь, f ) тиепин-10-ил)-1-пипера- 10 зиннл)-этил -2-оксазолидинон плавится при

174-175оС.

Взаимодействием основания с метансупьфоновой кислотой получают диметансупьфонат, который после перекристаллязации из этано- 5 . ла/эфира плавится при 203оС.

Найдено,%: С 65,26; Н 6,37; К 9,57 ,S 7,33.

24 28 2 3

Вычислено,%: С 65,28; Н 6,39 К 9,51; 2О 8 7,26.

Масс-спектр:

Молекулярный пик 441.

Ш к" = 341 соответствует м-СнЕ

1 ф 243 соответствует

WHY

I е 99 соответствует g Я

"е

Н2 у

Исходный 10-хлор-8-фтор-10, 1 1-днгидро-2-метилбензо(Ь, f ) тнепнн получают 45 следующим образом.

К раствору 474,5 r гидрокиси калия в

3,6 л воды прибавляют в атмосфере азота при 50 С 217 мл 4-фтортиофенола и перемешивают в течение 15 мин при комнатной 5О температуре. После прибавления нескольких граммов медного порошка и 536 r 2-йод-5-метилбензойной кислоты смесь нагревают в течение 7 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь филь| уют в горя- 6 чем состоянии» подкясляют концентрированной соляной кислотой и еще раз фильтруют.

Остаток промывают водой до нейтраль ной реакции и высушивают при уменьшенном давлении. Получают 3-метил-6- ((4 -фтор6 фени+тно) бензофную кислоту с г. пл, 166167 5С.

300 г 3-метил-6- ((4 -фторфенил)-Tao)-бензойной кислоты в 2 л абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота с обратным холодильником к 780 мл

70%-ного раствора дигидро-бис-(2-метоксиэтокси)-елюминате натрия в бензоле и нагревают еще 1 ч с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаждают до 4оС по каплям подкисляют 1300 мл Зн. соляной кислоты, а затем прибавляют концентрированную соляную кислоту и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 3-метил-6-((4»-фторфеннл)-тио)-бензиловый спирт в виде желтого масла.

337 г 3-метил-6- ((4»-фторфенил)-тио)-бензилового спирта рестворяют в 1 л абсолютного бензола и доводят до кипения.

В раствор прибавляют по каплям 190 мл хлористого тноннла и дополнительно кипятят в течение 45 мин. Реакционную смесь упаривеют под уменьшенным давлением. Остаток несколько раз экстрагируют бензолом, бензольный экстракт упаривеют. Получают

3-метил-6- ((4 -фторфенил )-тио1-бензилхлорид в виде коричневого масла. . 115 г циениде келия в 150 мл воды нагревают с 344 г 3-метил-6-((4 -фторфенил)-тио)-бензилхлорида в 450 мл этаноле в течение 10 ч с обратным холодильником. Этанол отгоняют в вакууме. К оста ку прибавляют воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой,высушивают сульфатом натрия и упаривают.

Получают 3-метил-6- P 4 -фторфеннл)-тно)-феннлацетонитрил в виде темно-коричневого масла.

106 г 3-метил-6-((4/-фторфенил)-тио3-фенилацетонитриле, 300 мл этенола,100г гндрокиси калия и 300 мл воды нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником.

Затем этанол упаривают под уменьшениям давлением. Остаток растворяют в воде и нейтральные компоненты извлекают бензолом, Водный раствор подкистиют концентрированной соляной кислотоа и экстрегируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении.

Получ ают 3-метил-6- ((4»-фторфенил)-тио)-фенилуксусную кислоту в виде темно-коричневого масла, которое после пере-." кристаллизацни из бензола/гексана плавя о ся при 117 С.

1810 r полифосфорной кислоты нагревао ют в атмосфере азота до 128 С»быстро при584779 бавляют 173,6 г 3-метил-6;((4 -фторфеыил)-THoj-фенилуксусной кислоты и перемешивают в течение 10 мин при 120-130оС

Выливают в лвд и экстрагируют бензолом.

Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором карбонета ыетрия, высушивают сульфатом натрия ы упариI веют. Получают 8-фтор-2-метил-дибензо (в, f ) тиепын-10(1 1H)-он, который плавит ся при 103-104 С, 1О

103 r 8-фтор-2-метилдибензо(Ь, f ) тиепыне 10(11H)-оне суспендируют в 550 мл этанола и прибавляют 24,3 r боргидрида натрия, Реакционную смесь в течение 10 мин нагревают с обратным холодыльником 15 и после прибавления воды экстрагыруют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривеют. Получают 8-фтор-10,1 1-дигидрс -2-метилдибензо(Ь, )тиецын-10-ол в виде 20

M &Cn&, 103 г 8-фтор-10, ll-дыгыдро-2-метилдибензо(В, f )тывпин-10-ола, 500 мл бензола и 38,4 г мелко измельченного хлористого кальция насыщают при 15 С хлористым25 о водородом и перемешивают в течение ыочи, Осадок отфильтровывают, промывают бвнзолом и уперивают в вакууме.

Получают 10-хлор-8-фтор-1 О, 1 1-дыгидро-2-метылдибензо(Ь, f ) тивпин, который пла- За вится при 63-64оС.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают из 10-хлор-10, 11-дыгидро-3-мет окси-8-{метилтио)-дибензо(6, f ) тиепына и

3-(2-(1-пиперазынил)-этил1-2-о сазолиди- 35 оя она 3-(2-(4- (10, 1 1-ди гидр о-3-мв токси-8-(метылтыо)-дибензо(Ь, f. )тыепин-10-an)-1-пиперазынил)-этил -2-оксазолидинон, который после первкристаллызации из этилацетата/петролейного эфире, плавится при 98- 4О

100оС. Дигыдрохлорид плавится после перекристаллизеции ыз этанола при 217-219 С. о

Исходный 10-хлор-10, 1 1-дигидро-3-мет окси-8-(мвтилтыо)-дибензо(Ь, () тивпын получают следующим образом:

150 r 4-мвтоксиантрениловой кислоты суспендируют. пры 0 С в 2 л воды ы 80 мл о концентрированной соляной кислоты, К суспензии прибавляют по каплям пры перемешиванин при 0-5 С в течение 30 мин раствор

62 г нитрита натрия,в 130 мл воды. Полученный раствор соли диезоныя перемешивают о в течение 15 мин при 0-5 С, Затем в течение 45 мин прибавляют по каплям при 36 С раствор 164 r йодистого калия в 700 мР

5н.серной кислоты. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем медленно нагревают до кипения, кчпятят в течение 2 ч и охлаждают до комнез ной температуры. Осажденные коричневые кристаллы фильтруют ы промывают водой донвйтральной среды. Осадок высушивают в вакууме. Получают 2-йод-4-метоксибеызойную кислоту в виде коричневых кристаллов, которые плавятся пры 174 С.

411 r 2-йод 4-мвксибензойной кислоты, 4 л метанола и 400 мл концентрированной серной кислоты нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником. Раствор упаривают под уменьшенным девп ныем, прибавляют воду и экстрегируют эфиром. Органическую фазу промывают водным раствором тиосульфата натрия и бикарбоната натрия ы сушат над сульфатом натрия. Раствор фильт руют, упаривеют под уменьшенным давлением и перегоняют. Получают мвтиловый эфир

2-йод-4-метоксибензойной кислоты, который квант при 95-98 С (0,04 мм рт.ст.).

205 г метилового эфира 2-йод 4-метоксибеызойной кислоты, 400 мл метанола, 390 мл воды и 95 г гидрокиси калия перемешивают в течение 30 мин при 48 С. Зао тем раствор концентрируют. под уменьшенным давлением и подкисляют соляной кислотой.

Полученную желтую кристаллическую 2-йод4-метоксибензойную кислоту отфыльтровывают, промывают водой до нейтральной среды и высушивают. Соединение плавится при

185 С.

В раствор 170 г гидроокыси калия в

1,6 л воды прибавляют в атмосфере азота при 50 С 102 r 4-(метилтио)-тиофенола. о

Смесь дополнительно перемешивают в течение 15 миы, прибавляют 2,4 г медного порошка и 180 г 2-йод-4-метоксибензойной кислоты и нагревают в течение 7 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, подкисляют концентрированной соляной кислотой, охлаждают и фильтруют. Остаток промывают водой и упарывеют под уменьшенным давлением.

Получают 4-мвтокси-6- (4 -(метилтио)-тиофенил)-беызойную кислоту с т. пл. 202203 С.

190 r 4-метокси-6-(4-(метилтио)-тиофвнил)-бвнзойной кислоты в 1,8 л абсолют ного тетрагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота к 850 мл 70%-ного раствора дигидро-бис-(2-мвтоксиэтокси)ашомыната натрия в бензоле.

Смесь дополнительно кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения до 5оС реакционную ме :ь подкнсляют 500 мл Зн, соляной кислоты и затем концентрированной кислотой, Экстрагируют эфиром. Органическую фезу промывают н. водным раствором гидрокнси натрия, водой и высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривеют. Получают 4-метокси-6- (4 584779

-(метылтио)-тиофенил1-бензиловый спирт в виде коричневого масле, l

165 г 4-метоксы-6- (4 -(метилтыо)-тыофенил)-бензылового спирта растворяют в

550 мл абсолютного бензоле и нагревают с обратным холодыльныком. В раствор прибавляют по каплям в течение 45 мин 62 мл хлористого тионыла и кипятят в течение

30 мин. Реакционную смесь упарывают. Остаток экстрагируют бензолом тры раза. Пос- 0 ле концентрирования бензольного раствора получают 4-метоксы-6 -(4 -(метылтио)-тиофенил)-бензилхлорид в виде темно-корычневого масла.

51 г цыанида келия в 110 мл воды ки1 пятят в течение 9 ч с 186 г 4-метокси-6- (4 -(метилтио)-тиофенил) -бензилхлори/ да в 270 мл этанола. Этенол оттоняют, в остаток прибавляют воду и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия ы упаривают, 1

Получают 4-метокси-6- 4 -(метилтио)-тиофенил)-фенацетонитрил в виде темно-коричневого масла.

160 r 4-метокси-6-(4 -(метылтыо) mo- 2s фенил)-фенилацетонытрила, 330 мл этанола, 162 r гыдрокнси калия и 330 мл воды кипятят в течение 8 и с обратным холодильником, этаноп упаривеют при пониженном давлении, Остаток растворяют в 2 л воды.

Раствор экстрагируют эфиром ы эфирный экстракт отбрасывают. Водный раствор охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагнруют. бензолом и бензольную у промывают водой высушива» 35 ют сульфатом натрия, фильтруют и упарива/ ют. Получают сырую 4-метокси-6-(4 -(метилтно)-тыофенил)-фенилуксусную кислоту, которая после перекристаллизации из бензола/гексана плавытся при 125 С. о

29,3 г 4-метокси-5-)4 (метылтио)-тиофенил)-фенилуксусной кислоты перемешивают в течение 17 ч с 150 г полифосфорной кислоты и 600 мл толуола. Реакционную

4 о месь охлаждают до 60 С ы раствор толу- 45 ола декантнруют. В остаток прибавляют лед

ы воду и экстрагируют толуопом. Соединенные толуольные растворы промывают водой и водным раствором гидрокиси натрия, высушивают сульфатом натрия и концентриру- 50 ют при пониженном давлении, Получают 3-метокси-8-(метилтио)-дыбеизо(Ь, 1 ) тыепин-10(11H)-он в виде красного масла.

После перекрнсталлизации ыз ацетона/гексао на получают продукт с т. пл. 127 С. Я

17,8 r метокси--8-(метилтио)-дибензо(Ь, f ) тыепин-10(11Н)-она суспендыруют в 150 мл этанола и прибавляют в 3,8 г боргидрида натрия. Реакпионную смесь перемешивают в течение 90 мин, затем пры- 60 бавляют воду и экстрегируют эфиром Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния ы упаривают. Получают 10, 1 1-дигидро-3 — метокси- 8-(метилтио)-дибензо(ь, f )тиепин-10-ол с т. пл. 122124 С.

157,7 г 10,11-дигидро-3-метокси-8-(метылтио)-дибензо(Ь, f ) тиепын-10-ола, 250 м» бензола и 6 г мелко распыленного хлористого кальцыя насыщают в течение о

2,5 ч при 15 С хлористым водородом и перемешивают еще в течение 3 ч. После прибавления 0,8 г активного угля осадок от фильтровывеют ы промывают бензолом. Бензольную фазу уперывают пры пониженном давлении. Получают 10-хлор-10, 1 1-дигидро-З-метоксы-8-(метилтио)-дибензо(Ь, f ) тыелин с т. пл. 120-123 С.

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают из 8, 10-дыхлор-10, 11-дигидро-З-метоксыдыбензо(0, f ) тыепина ы 3-(2-(1-пиле разыныл) -этил)-2-оксаз олыдиы она 3-(2— (4-(8-хлор-1 О, 1 1-дыгыдр о-3-ме т оксыдибензо(b, f ) тиепнн-10-и -1-пиперазинил)—

-этил)-2-оксазолидынон, который после перекристаллизации из этилацетате /петролейного эфира плавится пои 182-185 С. Дыметансульфонат плавится после перекристаллизации из этанола/ этилового эфира пры

148-150 С.

Исходный 8, 10-дыхлор-1 О, 1 1-дигидро-3-метоксибензо(Ь, f )-тиепин получают из

2-йод-4-метоксибензойной кислоты и 4-хлортиофенола аналогично примеру 2. В качестве промежуточных продуктов получают:

4-метокси-2- ((4-хлорфенил) -ты og-бензойную кислоту, т. пл. 195-198оС;

4-ме токси-2- ((4-хлорфенил) -ты о) -бензилхлэрид, т. пл. 61-64 С;

4-метокси-2- ((4-хлорфеиил) тио)-фенилацетонитрил, коричневое масло;

4-метокси-2- (4-хлорфенил)-тио .-фенилуко сусную кислоту, т. пл. 117-118 С.

8-хлор-3-метоксидибензо(6, f ) тиепин-10 (1 1 Н ) -он, т. пл. 1 32- 1 34 С;

8-хлор-10, 11-дигидро- метоксидибензо ,(6, f )тиепын-10-ол, т. пл. 105-107 С.

Полученный 8,10-дихлор-10,11-дигыдро-3-метоксидибензо(6, 1 ) тнепин плавится при 100-102 С.

Пример 4. Реакцией обмена 2,10-дихлор-8-фтор-11, 11-дигндробензо(3, т )тиепина с 3- j2-(1-пиперазинил)-этил) -2-оксазойидыноном получают аналогично примеоч 1 3- 2- (4-(2-хлор-8-фтор-10,11-пыгидр одибен зо(0, f ) тиепин-1 И-ил)-1-пипера 1 зиыил1-атил)-2-оксазолидинон, который взаим ог действием с малеиновой кислотой переводят

58477{) 11 в соответствующий малеат с т пл. 164166 С.

Исходный 2, 1 0-дихло р-8-фтор-1 О, 1 1-дигидРОдибензо(, f )-гиепин получают следующим образом;

К раствору 214 r гидроокиси калия в 2 л воды прибавляют в атмосфере азота при

50 С 122 г 4-фтор-(тиофенола) и перемешивают в течение 15 мин. После прибавления 3,0 г медного порошка и 2,69 г 5-хлор-2-йодбензойной кислоты реакционную смесь нагревают еще в течение 7 ч с обре ным холодильником. Смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученный Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и уперивают под:уменьшенным давлением. Получают 3»

-хлор-6- ((4 -фторфенил)-тио) -бензойную кислоту, т. пл. 176-177 С. о

2О

К 264 г 3-хлор-о-({Ф -{лорфолхл)-гхо{-бензойиой кислоты в 2 л абсолютного тет рагидрофурана прибавляют по каплям в ат мосфере азота 450 мл 70%-ного раствора аатрийдигидро-бис-(2-метоксиэтокси)-алюмината в бензоле, а затем кипятят еще в течение 30 мин с обратным холодильником.

После охлаждения до 10ОС реакционнук) смесь подкисляют 1 л Зн. соляной кислоты, прибавляют концентрированную соляную кисло-r) ту и экстрагируют эфиром, Органическую фазу иромывеют водой, 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и опять водой до нейтральжой реакции, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 3-хлор-6- f (4 -фторфенил)-тио) -бензи ловы и спирт в виде коричневого масла.

224 г 3-хлор-6-(4 -фторфенил )-тио1-бензилового спирта растворяют в 800 мл абсолютного бензола и доводят до кипения. щ

В раствор прибавляют по кеплям в течение

40 мин 97,5 мл хлористого тионила, а затем кипятят в течение еще 30 мин.

Реакционную смесь упаривают под уменьшенным давлением. В остаток три раза при

81 г циеняда калия в 160 мл воды прибавляют к раствору 255 r 3-хлор-6-((4 - so

-фторфенил)-тио) -бензилхлорида в 400 мл этанола и нагревают 9 ч с обратным холодильником. Этанол упаривают под уменьшенж м давлением, остаток разбавляют водой и акстрагируют эфиром. Эфирный экстракт про6 мывают водой, высушивают сульфатом нат рия и упаривают. Получают 3-хлор-6 ((4†. фторфенив)-тио1-фенилацетонитрил в виде темно-коричневого масла, 234 г 3-хлор-6-((4 -фторфенил)-тио)- 60

-фенилацет{))игри.){), 500 мл этеиола, 254 г гидрокиси калия и 500 мл воды нагревают

18 ч с обратным холодильником, Этанол упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром.

Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют бензолом, Бензольную фазу промывают водой, сушат сульфатсм натрия, фильтруют и уааравают под уменьшенным давлением. Получают сырую 3-хлор-6- ((4 -фторфенил)-тио)-фенилуксусную кислоту в виде темно-коричневого масла. После перекристаллизации иэ бензола/гексена получают продукт в виде

О кристаллов, которые плавятся при 93 С.

990 г полифосфорнчой кислоты нагревают о в атмосфере азота go 120 С, быстро прибавляют 99 г 3-хлор-6-f(4 -фторфенил)-тио1-фенилуксусной кислоты и перемешивао ют в течение 5 мин при 120 С. После прибавления льда смесь экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, водной гидроокисью натрия и водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 2-хлор-8-фтордибензо(b, 4 )-тиепи

-10(11H)-он, который плавится при 132 С, 60 r 2-хлор-8-фтордибензо(Ь, II ) тиепин-10(11Н)-она суспендируюг в 330 мл эганола и прибавляют 13,9 г боргидрида натрия, Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем прибавляют воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают, Получают 2-хлор-8-фтор-10, 11-дЯгидРОдибензо(О, f ) гиепин-10-Ола (300 мл) р который плавится при 90 С.

58,3 {. 2-хлор-8-Фгор-10р 1-1-ди идРОдибензо(Ь, f ) тиепин-10-ола, 300 мл бензола и 21 г тонкораспыленного хлористого о кальция насыщают при 15 С в течение 2 ч хлористым водородом. Полученный осадок отфильтрсвывают, промывают бензолом и упаривают под уменьшенным давлением. FIoлуч еют 2, 1 0-дихлор-8-фтор-1 О, 1 1-дигидродибенэо(, f ) гиепин в виде белйх крисгаллов, которые плавятся при 84-85"C.

Пример 5, 10,6 r 10-хлор-8-фтср-10, 11-дигидро-3-метилдибензо(Ь, f J тцепина нагревают вместе с 200 мл хлороформа и 22,8 г 3-(2-(1-пиперазинил)-aran)-oxcwohenuaow в течение 30 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают аналогично примеру 1.

Нерастворимое основание перекристаллизо вывают из этапола.

Получают 3-(2- 4-(8-фтор-10,11-дигидро-3-метилдибензо(О, f ) тиепин-10-ил)-1-пиперазинил) -этил -2-оксазолидинон, ко4 о торый плавится при 173-175 С, Мелеет

884779 кристаллизуют из ацетона/эфире и получают продукт с т, пл, 147-149 С. о

Исходный 10-хлор-8-фтор-10, 11-дигидро-3-метилдибензо(Ь, f )-тиепин получают из 2-йод-4-метилбензойной кислоты и 4-фтор-(тиофенола) аналогично примеру 4.

В качестве промежуточных продуктов получают:

4-метил-2- ((4 -фторфенил)-тио1 -бенэойную кислоту, т. пл. 185-186 С; 10

4-метил-2- ((4 -фторфенил )-тио)-бензиловый спирт, оранжевое масло;

4-метил-2- ((4 -фторфеннл)-тио) -бензилхлорид, красно-бурое масло;

4-метил-2- ((4 -фторфенил)-тио) -фенилеце- 15

I тонитрил, коричневое масло;

4-метил-2- ((4"-фторфенил) — тио)-фенилуко сусную кислоту, т. пл. 135-137 С из ацетона/петролейного эфира (низкокипящий);

8-фтор-3-метилдибензо(Ь, f ) тиепин-10 20

o (11Н)-он, т. пл. 96-99 С (иэ этанола);

8-фтор-3-метил-10, 1 1-дигидродибензо (б, ф )тиепия-10-on, коричневое масло.

Полученный 10-хлор-8-фтор-10,1 1-дигидро-3-метилдибензо(Ь, f ) тиепин представ- 25 ляет собой коричневое масло, которое при стоянии кристаллизуется.

Пример 6.- Аналогично примеру 5 получают из 2,10-дихлор-10,11-дигидро-8(метилтио)-дибензо(6, ) )тиепина и 3— (2-(1-пиперазинил)-этил) -2-оксазолидинона 3- (2- (4-(2-хлор-10, 1 1-дигидро-8-(метилтио)-дибензо(Ь, t ) тиепин-10-ил)-1-пиперезинил)-этил) -2-рксазолидинон, который после перекристаллизации из этилацетата/ петролейного эфира (низкокнпящий) плавит

cs spa 90-92 С. Соль с 1,8 моль соляной о кислоты плавится при 203-205 С. о

Исходный 2, 10-дихлор-10, 1 1-дигидро-8-(метилтио)-днбензо(Ь„ f ) тиепин получа- 4О ют из 2-йод 5-хлорбензойной кислоты и 4-(метилтио)-тиофенола еналогично примеру 4.

В качестве промежуточных продуктов поI луч ают.

5-хлор-2- ((4-(метилтио)-фенил)-тио)-бен- 4 зойную кислоту, т. пл. 170-180 С; о

5-хлоп-2-Q4 -(метилтио)-фенил)-тио}-бен- . зилхлорид, красно-бурое масло;

5-хлор-2- ((4 -(метилтио)-фенил)-тио) -фео нилуксусную кислоту, т. пл. 112-113 С из этилацетата/низкокипящего петролейного эфира;

2-хлор-8-(метилтио)-дибензо(Ь, f ) тиепин-10(11H)-он, т. пл. 173-175 С из ксилола; о

2-хлор-10, 1 1-дигидро-8-(метилтио)-дибен- + зо(6, f ) тиепин-10-ол, желтые кристаллы.

Полученный 2,10-дихлор-10,11-дигидро-8-(метилтио)-дибензо(h, f ) тиепин предстевляет собой масло, которое можно применять без дальнейшей очистки.

Пример 7. Аналогично примеру 5 получают из 10-хлор-10, 1 1-дигидро-3-метил-8-(метилтио)« дибензо(В, f ) тиецнна и

3- (2- (1-пипер езинил)-этил)-2-оксазолидинона 3- 2- (4-(10, 11-дигидро-3-метил-8-(метилтио)-дибенэо(Ь, f ) тиепин-10-ил-2-пипер азинил -э тип)-2-окс езол иди ион, который после перекристеллизации из этанола о плавится при 140-143 С. Мелеет кристаллизуют из ацетона/эфира, т. пл. 151-153 С, о

Исходный 10-хлор-10, 1 1-дигидро- Э-метил-8-(метилтио)-дибензо(g,f ) тиепин получают из 2-йод-4-метилбензойной кислоты и 4-(метилтио)-тиофенола аналогично примеру 4.

В качестве промежуточных продуктов получают:

I /

4-метил-2- (4 -(метилтио)-фенил) -тио — о

-бензойную кислоту, т. an. 250-255 С;

4-метил-2- jj4 -(метилтио)-феннл)-тио)—

-бенэиловый спирт, желтое масло, которое при стоянии кристаллизуется;

4-метил-2- ((4-(метилтио).-фенил1-тио)-бензилхлорид, коричневое масло;

4-метил-2-j(4 -(метилтио)-фенил)-тио)—

-фенилацетонитрил, коричневое масло;

4-метил-2-.((4 -(метилтио)-фенил1 -тио}-фенилуксусную кислоту, т. пл. 140-142 С о из ацетона/низкокипящего петролейного эфира;

3-метил-8-(метилтио)-дибензо(В, 3 ) тие и

-10(11Н)-он, т, пл. 108-114 С иэ этанола;

1 О, 1 1-дигидро-3-метил-8- (ме тилтио)-днбензо(Ь, 1 ) тиепин-10-ол, красно-бурое масло.

Полученный 10-хлор-10, 11-дигидро-3-метил-8-(метилтио)-дибензо(Ь, f ) тиепин представляет собой кристаллическую массу, которую можно применять без дальнейшей очистки. Пример 8. Аналогично примеру

5 получают из 10-хлор-10, 1 1-цигидро-2-метил-8- (метилтио) -дибензо (h,.4 ) тиепина и 3- (2-(1-пиперазинил)-этил -2-оксазолидинона 3-f2- Г4- (1 О, 1 1-диги про-2-ме тил-8-(метилтио)-дибензо(Ь, )тиепин-10-ил)-1-пиперазинил)-этил)-2-оксазолидинон, который после перекристаллизации из этилацетата/низкокипящего петролейного эфира плавится при 122-123 С. Мелеет крисо таллизуют из ацетона-эфира, r. пл. 186I

158 С. Диметилсульфонат кристаллизуют из метанола/эфира, т. пл. 211-213 С (соедио нение содержит 1,547 воды).

Исходныя 10-хлор-10, 11-дигидро-2-ме- тил-8-(метилтио)-дибензо(Ь, f ) тиепин получают из 2-йод-5-метилбензойной .кислоты и 4-(метилтио)-тиофенола аналогично п име15

584779 ру 4. В качестве промежуточных продуктов получают:

5-ме тид-2- j (4 -ме тилти о) -фенице -ты о-бензойную кислоту т. пл. 153-157 С;

5-метип-2- Ц4 -(метилтио ) -фенил) -тио)—

-бензиловый спирт, желтое масло, которое ври стоянии кристаллизуется;

5-метил-2- (4 -(метилтио) -фенил) -тио)—

-бензилхлорид, коричневое масло;

5-метил-2- Ц4 -(метилтио)-фенин) -тио) - lo

-фенилацетоннтрил, красное масло;

5-метил-2- Ц4 -(метилтио) -фенил) -тио -фвнилуксусную кислоту, т. пл. 89-92 С из этилацетата/низкокипящего петроле йного эфира;

l5

2-метил-8-(метилтио)-дибензо(Ь, f ) тиепиь-1 О(1 1 Н)-он, т. пл. 1 09-1 1 1 С из зтанола;

10, 11-дигидро-2-метил-8-(метилтио)-дибензо(ll, 3 )тиепин-10-ол, красное масло. 2о

Полученный 10-хлор-10, 1 1-дигидро-2-метил-8-(метилтио)-дибензо(в, f ) тиепин представляет собой красную кристаллическую массу, которую можно применять без дополнительной очистки. 25

Пример 9. 25 r 1-(3-хлор-8-фтор-10,11-дигидродибензо(Ь, f ) тиепин-10-ил)-пиперазина перемешивают с 25,6 г

Ж -(2-хлорэтил)-оксазолидинона, 20 г карбоната калия, 0,4 г йодида натрия и 200 мл % толуола в течение 5 ч при температуре кипения, Реакционную смесь охлаждают, прибавляют воду и экстрагируют бензолом. Бензольный раствор промывают бикарбонатам натрия и водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении.

Получают 3-(2-14-(З-хлор-8-фтор-10, 1 1-дигидродибензо(3,f ) тиепин-10 ил)-1-nHIleразинил)-этил)-оксазолидинон в виде коричневого масла, которое растворяют в этаноле и в которое дрибавляюг этанольный раствор малеиновой кислоты. После Охлаждения и прибавления ацетоне и эфира получают плавящийся при 143-146 С 3-(2(-4 -(3-хлор-8-фтор-10, 1 l-дигидродибензо(8, f

С) 45 ты елин-1 0-ил) -1-пипер азинил) -этил) -окс азолидинонмалеат.

Исходный 1-(З-хлор-8-фтор-10, 1 1-дигидродибензо(h,3 )тиепин-10-ил)-пиперазин получают аналогично примеру 4 из 4-хлор-2-йодбензойной кислоты и 4-фтортиофенола.

В качестве промежуточных продуктов получают:

4-хлор-2- ((4 -фторфенил ) - тио) -бе изойную кислоту, т. пд. 212-214 С;

4-хлор-2- f (4-фторфенил }-тио) -бензиловы и спирт, т, пл, 86-87 С;, о

4-хлор-2- ((4 -фторфенил )-ти o) -бензилхло60 рид, коричневое масло; «»p - - j(< -Фторфенил)-тио) -фенилацетонитрил, черное масло;

4-хлор-2- ((4 -фторфенил }-тио) -фенилуксусную кислоту. т. пл. 97-100 С. о

3-хлор-3-фтордибензо(6, f ) тиепин-10(11Н)он, т, пл. 160-161 С о

3-хлор-8-фт ор-10, 1 1-дигидродибензо(Ь, т ) тиепин-10-ол, т. пл. 113-115 С;

3, 10-дихлор-8-фтор-1 О, 1 1-дигидродибензо (В, f ) тиепин, т. пл. 133-134,5 С;

1-карбэтокси-4 Г-3-хлор-8-фтор-10,1l-дигидродибензо(Ь,т }тиепин-10-ил)-пиперазин, желтое масло.

Полученный 1- (3-хлор-8-фтор-10, 11-дигидродибензо(Ь, f ) тиепин-10-ил)-пиперазин представляет собой коричневое масло, которое можно дальше использовать без дополнительной очистки.

Пример 10. В 15,4 r 10-хлор-8-фтор-10, 11-днгидро-3-метоксидибензо(ф, ф) тиепина прибавляют 41 r 3-(2-(l-пиперазинил)-этил)-2-оксазолидинона и пепемешивают в течение 10 мин при 120-130 С (внутренняя темцература). В охлажденную смесь прибавляют 2н. раствор едкого натра и экстрагируют хлороформом. Хлороформиый раствор промывают водой до нейтральной среды и встряхивают с разбавленной матансульфоновой кислотой, Кислый pscTGop ДОВО дят раствором едкого натра до щелочной реакции и основание извлекают хлороформом.

Органический раствор промывают водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из ац тона. Получают 3-(2- (4-(8-фтор-10,1 1-дигидро-3-метоксидибензо(Ь, f )тиепин-10-ил)-1-пиперазинил) -этил -2-оксазолидинон, т. пл. 177-179 С. Соответствующий малеат

О о плавится при 212-214 С.

Исходный 10-хлор-8-фтор-10,1 1-дигидро-3-метоксидибензо(Ь, 1 ) тиепин получают аналогично примеру 4. В качестве промежуточных продуктов получают:

4-метокси-2- ((4 -фторфенил)-тио3 -бензойную кислоту, т. пл, 200-202 С; о

4-метокси-2-1(4 -фторфенил)-тио)-бензиловый спирт, желтое масло;

4-метокси-2- ((4 -фторфенил)-тио) -бензилхлорид, коричневое масло;

4-метоксн-2-1(4 -фторфенил) -тио) -фенилацетонитрил, коричневое масло;

4-метохси-2-1(4 -фторфенил)-тио) -фенилуко сусную кислоту, т. пл. 78-81 С;

8-фтор-3-метоксидибензо(3, f ) тиепин-10,. (1 1 Н)-он, т. пл, 1 12-1 14 С;

8-фтор-10, 1 1-дигидро-3-метоксыдибензо (, ) тпепин-10-on желтое масло, Полученный 10-хлор-8-фгор-10,11-дигидро-3-метоксидибензо(Ь, f ) тиепнн плавится при 74-76 С.

58477 9

17

П р ы м е р 11. В 17 г 3,10-днхлор— 7 ртор-10, 1 1-днгкдродибензо(," Ь,4 ) тиепнна прибщижют 45,5 г 3- f2-(1-пинераэнннп)-awny-2-оксаэолыдынона и перемешивают в течение 8 мын пры 120-130 С (внутренняя 5 температура). В смесь прибавляют 2н, раси вор едкого патра ы экстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт промывают до нейтральной peaKaûè и встряхивают с разбавленной метансульфоновой кислотой. Кислый раст- to вор доводит раствором едкого натри до щелочной реакции и экстрагнруют хлористым метиленом. Органический раствор промывают водой и высушивают сульфатом магния.

Остаток перекристаллиэовыввют из ацетона. 15

Получают 3- (2- (4-(З-хлор-7-фтор-10,1 1-дигидродибензо(, f ) гнедин-10-ил)- пипераэинил) -этил -2-оксазолндынон, т. пл. 168170 С, который переводят метвнсульфоновой кислОтОЙ В дыметансульфонвт с т пл, 20

191-193 С, Исходный 3, 1 0-ды хлор-7-фтор-10, 1 1-дигидродибенэо(b, t ) тыепин получают аналс гычно примеру 4 иэ 4-хлор-2 йодбеиэойнсй кислоты и 3-фтортыофенола. В качестве про 25 межуточных продуктов получают:

4-хлор-2- (3 -фторфеныл -тио) -бенэойную кислоту, т. пл. 183-185 С;

4-х лор-2- ((3 --фторфе нил) -тно) -бе из яловый

Г пнрт, масло; 30 (4-хлор-2- 1(3 -фторфеныл)-тио)- бенэылхлоРы 4 маслов

4-хлор-2- ((3 -фторфеныл)-тио) -фенылуксус ную кислоту, т. an. 117-119 С;

3-хлор-7-фтордибензо(b, f ) тиепнн-10(11Н) 5

-он, т. пп. 145-148 С;

З-хлор-7-фтор-10, 1 1-дигыдроднбензо(6, 3 )тыепин-10-ол, т. пл. 10З-105 С.

Полученный 3, 1 0-дыгндро-7-фтор-1 О, 1 1-дигидробензо(6, ) ) тнепин плавится при

117-118 С.

Пример 12. В 11,6 г 10-хлор-8-фтор-1 О, 1 1-дигидро-3-трыфторметнлдибензо(Ь, 1)тиепинв прибавляют 27,8 r 3-(2-(1-пипервэинил) -этил)- 2-окс взолндинон ид 5 и перемешивают в течение 10 мын пры 115120 С, Реакционную смесь охлаждают и прибавляют 2н.раствор едкого нвтра. Выпавший в виде масла продукт экстрагыруют эфиром, органический раствор промывают водой до нейтральной среды н встряхивают с разбавленным водным раствором метансульфоновой кислоты, Водиый раствор доводят раствором едкого натрв до щелочной реакции и экстрвгируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют. Получают 3- (2- 14- (8- фтор-1 О, 1 1-дигидро-3-трифгорметилдибензо(ф, г ) тиепин-10-an)-1-пипервзиннл -этил)-2-оксазолндинон в виде желМ того масла, которое переводят в дыметви-, сульфонаг с мегвысульфоновой кислоты, r. пл.

149-151 С.

Исходный 10-хлор-8-фтор-1 О, 1 1-дыгидро-3-трифторметилдибензо(Ь, f ) тиепин по лучают нз 2-йод-4-трифторметилбензойыой кислоты и 4-фтортыофенала аналогично примеру 4.

В качестве промежуточных продуктов получают:

2- ((4 -фторфеныл) -тыо1 -4-трнфторметылбенэойную кислоту, т. an. 161-163 С;

2- ((4 -фторфеныл) -тыо1 -4-тр ифтормет илбензиловый спирт, т. кип, 108-125оС (0,1мм рт. ст.) т. пл. 53,5-55 С;

2- f(4 -фторфеннл)-тио) -2-трифторметылбензилхлорид, масло;

2- ((4 -фторфенил)-тио) -4-трыфторметылф ннлацетонитрыл, т.. кип. 114-120 С (0,3 мм рт, ст.);

2- ((4 -фторфеннл)-тио) -4-трифторметилфанилуксусную кислоту, т. пл. 117-119 С;

8-фтор-3-трифторметилдибенэо(Ь, f ) тиепын-10(11Н)-он, т. пл. 88-89 С;

8-фтор-10, 1 1-дигидро-3-трифторметылдибенэо(Ь, f ) тнепин-10-onæåëòîå масло.

Полученный 1 С(хлор-8-фтор-10, 1 1-дигыдро-3-трыфторметилдыбензо(Ь, f ) тиепин плавится при 73-75 С

Пример 13. 20 г 2,10-дыхлор-1O, 1 1-днгндро-7-метилдибензо(Ь ) тиепына еремешивают с 41 r G- (2-(1-пипервзыныл)-этил -2-оксвзолидинона ы 400 мл х юроформа в течение 20 ч при температуре кипения. Раствор охлаждают и промывают 2н.раствором едкого нвтра ы водой, Органическую фазу деквнтируют и экстрвгируют разбавленной метвнсульфоновой кислотой.

Кислый раствор доводят раствором едкого нвтрв до щелочной среды и выделенное масло встряхивают с эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают сульфатом магния и упарывают при уменьшенном давлении. Получают 3-(2- (4-(2-хлор-10,1 1тдигидро-7-метилдибензо(P, f ) тыепин-10-ил)-1-пиперазинил)-этил)-2-оксвзолидинон, т. пл. 161-163 С, который переводят в соо ответствующий диметансульфонат, т. пл. 187189 С.

Исходный 2, 10-хлор-10, 1 1-дигидро-7-метилдибензо(Ь, f ) тиепин получают иэ 5-хлор-2-йодбенэойной кислоты и 3-метилтиофенола аналогично примеру 4. В качеств ве промежуточных продуктов получают:

3-хлор-6- ((3 -топил)-тио) -бензойную кислоту, т. пл. 163-166 С;

3-хлор-6- ((3 -топил)-тио) -бензилхлорид, ! коричневое масло;

3-хлор-6-((3 -топил)-тио)-фенилацетонит ( рил, коричневое масло;

584779

2О

1. Способ получения трициклическнх соеди не ни и обшей форму лы

>>Q