Способ получения производных 1-фенокси3-амино-пропан-2-ола или их солей

Патент 585813

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

3 И С А Н И Е („, вв,;в,а, ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19 12 74(21) 2085463/04 (2>) 1}риоритет вЂ” (32) 20. 1 2,73 (Ç}) 34.570 (Зз) Люксембург

Государственны и комитет

Сааата Министров СССР аа делан н."обретений и открытий (43) Опубликовано25.12.77,Бюллетень №47 (53) УДК 547.854,02 (088.8) (45) Дата опубликования описания 23.11.77

Иностранцы

Томас Раабе, Отто Грэвингер Йосеф Шольтхольт

Рольф-Эберхард Нитц и Экхард Шравен (ФРГ) (72) А.вторы изобретения л

Иностранная фирма

Касселла Фарбверке Майнкур АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-Ф Е Н ОКС И-3-А МИНОПРОПА Н-2-ОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ алкокси, имеющим до 8 атомов углерода, алкенилокси или алкинилокси, имеюшими до

5 атомов углерода, фенилом, атомом галогена или остатком Ц, причем . Я вЂ” алкил с 1-4 атомами углерода или Йн

1 ацил, имеющий до 11 атомов углерода, и

12,1 вЂ” атом водорода или алкил, имеюший до 4 атомов углерода, или их солей, заключается в том, что соединение обшей формулы 2, В! или lY

С из

/Л 0- CH)-CH-СН,-МН-C -СК-С М (П)

1 t

ОН СН, 0 тт СНЗ

СН, Л О-СНе-С-СН -ХН-С СН-С N (Ш!

0 СН5 0 И Сна

А О-СН;С- СН;МН-СН-СН;СН К (ro)

О сн3 ОН " Сн, где фенильное ядро А имеет указанные значения, восстанавливают в низшем алифатическом спирте или в смеси спирт вЂ” вода при темИзобретение относится к способу получения новых производных 1-фенокси-Ззминопропан-2-ола, которые могут найти применение в медицинской промышленности.

Способ получения основан на реакции вос- 5 становления карбонильпых соединений гидридами металлов и позволяет получить новые производные 1 фепокси-3-амин опропан-2-, -ола, которые обладают лучшими терапевтическими свойствами по сравнению с извест-. тО ными (.1), Предложенный способ получения производ ных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола обшей формулы 1

СНа

А 0 СН2 СН СН -NH СН СН2 Cè

ОН СН ОН СН где фенильное ядро А может быть за-,20 мешено одно-, двух- или трехкратно алкилом с 1-4 атомами углерода, алкенилом или алкинилом, имеющим каждый до 6 атомов углерода, циклоалкилом или циклоалкенилом, причем кольцо имеет 5-8 атомов углерода, (т„ ;,Ô 818

2 (5}) М. Кл.

С 07-Х)239/26

С 07 С 93/00

j/A 61 К 31/00

585Ы3

Табпица 1

5,0

57 о. пературе от 20 С до температуры кипения растворителя боргидридом щелочного или шелочно-земельного металла.

Предпочтительными исходными соединениями обших формул JI, Ш или IV являются такие, у которых фенильное ядро М замешено метилом, этилом, пропилам, бутилом, винилом, аллилом, металлилом, кроти» лом, циклопентилом, пиклогексилом, циклопентенилом, метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, бутокси, п-пентилокси, аллилокси, металлилокси, пропаргилокси, п-октилокси, фенилом, атомом хлора, атомом брома или остатком И, где вЂ” метил, этил, ацетил или бензоил и g< вЂ” атом во- 1 дорода, метил или этил.

Заместители фенильного ядра А могут быть одинаковыми или различными.

Согласно данному изобретению к соединениям формулы I относятся и возможные стереоизомеры, оптически активные соединения и смеси этого соединения, в частности его рацемат.

Получение соединений общей формулы J описано в примерах. Во многих случаях соединения представляют собой неперегоняемые масла, поэтому в некоторых случаях точка плавления не указана. Во всех случаях указанная структура подтверждена элементным анализом, ИК-спектром или спектром ЯМР, Пример 1, Смесь из 15,0 г рацемического 1-(2,4-диметил -5-пиримидил)-3- 1 1- (о-этокси-фенокси) -2-оксипропил-3-амино) -бут-2-ен-бна-1 140 мл этанола, 50 мл воды и 4,0 r боргидрида натрия нагревают в течение 3 ч до 70 С, после этого упаривают при пониженном давлении и ,получают остаток в воде и пентан-1-оле.

Прозрачный раствор пентанола опять выпаривают и остаток перемешивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и водо, при рН 6. Сложный этиловый эфир уксусной кислоты .отделяют, водный раствор доводят до рН 10 при помоши щелочи и опять перемешивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, Упариванием этого сложного этилового эфира уксусной кислоты получают в качестве остатка 8,3 г сырого рацемического 1-(2,4-диметил-5-пиримидил)вЂ”

-3- (1- (О-этокси фенокси) -2-оксипропил-3-амино -бутан-1-ола в виде вязкого масла, которое дальше очишают колоночной хром ат огр афие й.

Вычислено, Ж: С 64,8; Н 8,0; К 10,8;

О 16,4

С,Н,Я О

Найдено, : С 64,5; H 8,1; g 10,7;

0 16,6

Если вместо указанного рацемического исходного вешества применяют левовраша1оший (-) -1-(2,4-диметпл-5-пиримидил)-3вЂ” j1-(о-этокси-фенокси) -2-оксипропил-3-амино) -бут-2-ен-он-1, то получают левоврашаюший (-) «1-(2,4-диметил-5-пиримидил)вЂ”

-3- (1-(о-этокси-фенокси) -2-оксипропил-3-амико)-бутан-1-ол в виде вязкого масла; (с ) -1,4

Выход в сыром состоянии 89% (от теоретического ), выхо д после хр оматографичес к ой оч истки 6 3% (от теоретического) .

Вычислено, %: С 64,8; Н 8,0; К 10,8;

О 16,4

С Н И 3 О (Найдено, %: С 64,8; Н 7;9; Я 10,6;

A 16,8

Если в указанном примере варьировать температуру восстановления и время реакции, то получают приведенные в табл,1 выходьб

58581 3

Таблица 2

Выход, % (от теоретического) о

Температура, С

Время, час

Пример 2. Смесь из 5„6 r 1-(4-ацетаминофен окс и) -З-амин опропан-2-ола, 5,3 г 2,4-диметил-5-пиримидилкарбонилацетона и 50 мл безводного этанола нагревают и течение 20 ч an 40 С.. о .5

В реакционную смесь при 70 С вносят по порциям 3,0 r боргидрида натрия и нагревают еше в течение 7 ч до 70 С, Потом о выпаривают при пониженном давлении и по- 10 лучают остаток в воде и í-пентаноле, Рас вор пентанола перемешивают с водой и до» водят до рН 6,5 путем прибавления разбавленной серной кислоты, выделяют и перемешивают прозрачный водный раствор при 15 рН 9,5 опять с н-пентанойоу. Выпариванием пентанола из этого раствора получают

4,5 г 1-(2,4-диметил-5-пиримидил) -3-Р- { -ацетаминофенокси) -2-окс ипр опил-3-ами-! но -бутан-1-ола в виде вязкого масла.- 20

Выход в сыром состоянии 90% (от теоре тического); выход после хроматографической, очистки 60% (от теоретического) .

Пример 3. 1,33 г боргидрида натрия4О перемешивают в течение 45 мин при ком- натной температуре в 21 мл абсолютного о этанола и потом при 0 С прибавляют раствор

2,32 r хлористого кальция в 21 мл абсо-

45 лютного этанола. - Образуется мутная смесь и температура повышается до 15 С, Затем смесь охлаждают до 5 С и при этой температуре приливают в течение 3 мин 3,45 г

1-(2,4-диметил-5-пиримидил) -3-) (1-(п-н-бутокс ифенокс и) -2-окс ипр опил-3-амино -бут-2-ен-l-она, растворенного в 56 мл абсолютного этанола. Температура при этом о повышается до 30 С. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, причем температура вначале еще повышается о до 37 С.-При сильном перемешивании прибавляют 5,9 мл 10 н,водного раствора гидроокиси натрия. Сразу прибавляют еше 12мл воды, и сильно перемешивают в течение ,5 мин, Потом без перемешивания оставВычислено,%: С 62,7; Н 7,5; M 13,9;

О 159 И За 4 g

Найдено, %: С 62,4; Н 7,5; М 13,7;

О 16,2

К раствору основания в этаноле прибавляют 0,48 молярных:эквивалентов t4, (+)-винной кислоты, выпаривают реакционную смесь при пониженном давлении и перемешивают указанный остаток неоднократно с чистым этиловым эфиром уксусной кислоты, Получают белые гигроскопичные кристаллы. нейтрального таутрата 1-(2,4-диметил-5-пиримидип) -3- (1- (п-ацетаминофенокси)-2-оксипропи ;3-айинод вЂ” u óòÿí= ="ла у т. пл, 83-87 С (разложение), Вычислено, %: С 53, 8; Н 7,3; Ц 10, 9 „

0 28,0

С „Н Й40 2HgQ, Найдено, %: С 53,6; Н 7,4; N 10,8;

0 28,3

Если в указанном примере варьировать температуру восстановления и время реакции, то получают приведенные в табл.2 выходы. ляют стоять в течение 30 мин при комнатной температуре, смесь отсасывают через небольшое количество целлита и остаток промывают абсолютным этанолом, К фильтрату прибавляют 9 мл ледяной уксусной кислоты и фильтрат концентрируют в вакууо ме досуха при 50 С. К концентрированному остатку прибавляют 12 мл водного 10н.раствора гидроокиси натрия и 12 мл воды и экстрагируют трижды уксусным эфиром, Объединенные уксусноэфирные фазы промывают дважды водой, сушат прокаленным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, Полученное масло растворяют в небольшом количестве 2н.соляной кислоты, незначительную нерастворимую долю отсасывают.

Фильтрат экстрагируют трижды уксусным эфиром. Водный раствор доводят до рН 4,5;

15%-ным раствором соды и экстрагируют дважды уксусным э4иоом. Водный раствоо доводят до рЯ 8,5 15%-ным раствором соды и экстрагируют трижды уксусным эфиром.

Полученные при экстракипи водного раствора с рН 8,5 уксусноэфирные фазы промывают трижды водой, высушивают прокаленным сульфатом натрия и концентрируют в вакуу- 5 ме, Получают 3,1 г 1 вЂ” (2,4-диметил-5-пиримидил) -3- (1-(и-н-бутоксифенокси) -2-оксипродил-Э-ве<иио -буев«-1-оле в виде беспветного масла. Выход 89% (от теоретического). р

Вычислено, %: С 66,2; Н 8,4; N 10,1;

О 15,3

С,, Н й,а„

Найдено, %: С 66,3; Н 8,3; Ц 10,6;

О 15,4 15

Соль этого соединения с 1/2 люлями нафталин-1,5-дис льфоновой кислоты плавится при 162-.167 С (с разложением).

Формула изобретения

Способ получения производных 1-фенокси- о

-3-аминопропан-2-ола общей формулы 1

Сн, о -сн -сн-сц,-xII-сц- сн -сн к (<) 1

Он C II5 Oii " Cii 5 25 где фенильное ядро А может быть замешено одно-, двух-, или трехкратно алкилом с 1-4 атомами углерода, алкенилом или алкинилом, имеющим каждый до 6 атомов углерода, циклоалкилом или циклоалкенилом, причем кольцо имеет 5-8 атомов углерода, алкокси, имеющим до 8 атомов углерода, алкенилокс и или апки нилокси, имеющими до

5 атомов углерода, фенилом, атомом галогена или остатком Н причем Р1 вЂ” алкиа г Й< Я с 1 4 атомами углерода или адил, имензший до 11 атомов углерода, и R > - атол водорода или алкил, имеющий до 4 атомов углерода, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы II, III или Df

Сц р-Сн -Сн-Сц<нн С СН С - м (О) вЂ” 4 Л

Оц

Сн, о" Сн, „Ну

/л о-Сн;С-Сн;ян-С--сн-С -

2 5 2 I Il Л!

Сн, О

can

А О-СЦ, -C -СН,-ХН-CH CÍ; ÑÍ N IIV)

4 Л.

О СнЪ где фенильное ядро А имеет указанные значения, восстанавливают в низшем алифатическом спирте или в смеси спирт вЂ” вода о ,при температуре от 20 С до температуры

"кипения растворителя боргидридом щелочного или щелочно-земельного металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Источники информации, принятые во вниман не пр и экс дертиз е."

l, Патент Великобритании N<. 1185046, кл„С 2 С, опублик.1970.

Составитель С. ернова

Редактор Т. Загребельная Техред И. Кпимко Корректор С. Ямалова Заказ 4180/26 . Тираж 553 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета .Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4