587862 - Способ получения производных пиримидина или их солей

Способ получения производных пиримидина или их солей

Реферат

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ii) 587862 (61) Ц.ополнительное к патенту (22) Заявлено 16.08,74 (21) 2053780/23-04 (23) Приоритет - (32) 20.08.7 3

ocyp,8ðñòååííûé комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (3l) 24306443 (33) ФРГ (43) Опубликовано05.01.78.Бюллетень № 1 (45) Дата опубликования описания 13.01. 78

Иностранцы изобретении

Бертхольд Нарр, Иозеф Рох, Эрих Мюллер и Вальтер Гаарманн (72) Авторы (ФРГ) Иностранная фирма

"Цр. Карл Томэ IM6X (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИЦИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 торый может быть замешен 1 или 2 алкилами < с 1-4 атомами углерода или метоксиметилом, пиридиноилом, салицилоилом, фураноилом ипи алкилсульфонилом с 1-3 атомами углерода>

R> вЂ” морфолино-, тиоморфолино-, 1-оксидотиоморфолино- или 1, 1-диоксидотиоморфолиногруппа, пиперазинил, который в положении 4 может быть замешен замешенным ацевЂ” типом, алканоилом с 1-3 атомами углерода;

R вЂ” водород, хлор, бром, нитро-, циановЂ” группе, формил или ацетил;

В4 2lY R

Rg вЂ” aol1cpol1, хлор, бром, циано- или аминогруппа, замешенная циклогекс илом или пиридилом, карбалкоксил с 2-4 атомами углерода, возможно замешенный 1 или 2 карбалкоксилами с 2-4 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, возможно замешенная аллилом или алкилом с 1-6 атомами углерода, окси- или меркаптогруппа или

1-оксидотиоморфолиногруппа, или их солей, заключается в том, что соединение обшей формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине. :Ь

Основанный на известной реакции замещения галоида в производных пиримидина при действии аминов и других нуклеофильных реагентов (11, предлагаемый способ получения производных пиримидина общей формулы щ где R< вЂ” алкоксил с 1-3 атомами углерода, морфолино-, тиоморфолино-, 1-сксидотиомор- фолино- или 1,l-диоксидотиоморфопиногруп- gp па, пиперазинил, который в положении 4 может быть замешен замешенными метокси-, карбоксигруппой или ацетилом, алканоилом с 1-4 атомами углерода или алкеноилом с

2-4 атомами углерода, аминокарбонилом, ко-25 (51) М. Кл.

С 07 3 403/04

С 07 9 41 3/04

С 07 )3 413/14

С 07 9 417/04

С 07 2 417/14 (53) УДК 547.855. .7.07 (088.8)

587862 rae R имеет вышеуказанные значения, а опии из заместителей Х, У или 2 вЂ” хлор, этокси-, фенокси-, метилтиогруппа, метил сувьфинил или этилсульфинил, а остальные 10 заместители имеют вышеуказанные цля R

Й и К значения, подвергают взаимодейст» вию с соединением обшей формулы Н-А, где

A имеет значения, указанные цля R, Й . и или h, при 0-150 С с послецующим вью

1 ф делением целевого продукта в вице основания или соли.

Процесс предпочтительно проводят в растворителе и в присутствии неорганического основания или третичного амина, 20

В качестве растворителя обычно используют циоксан> ацетон, гликольдиметиловйй эфир, пиметилформамип, диметилсульфоксиц, этанол, но можно проводить реакцию в избытке применяемого амина или без раство25 рителя, Для получения соединений формулы l в которой Й, Й и/или Й„ - незамещенный в а положении 4 пиперазинил, выгодно, если ими-. ногруппа в исхопном производном пиримидина и/или исходном амине предварительно защищена, например ацилом, таким, как карбэтоксигруппа, кормил, ацетил или бензоил.

Заи иту можно уцалить, например, гидролизом в присутствии кислоты или основания в интервале температур от комнатной до температуры кипения используемого растворителя, Отщепление ацила в окисных 5 -соединениях проводят прецпочтительно гидролизом в

40 присутствии основания, например гидроокиси калия.

Синтезируемые соединения формулы Т содержащие тиоморфолиногруппу, путем окис. ления переводят в соответствующие окисные

8-соединения или диокисные $, Ь -соединения, Если получают соединение формулы g, в которой иминогруппа пиперазинила замешена адилом или аминокарбонилом, то его гидролизом можно переводить в соответствующее незамещенное в положении 4 пиперазиновое соединение.

Последующее окисление целесообразно провопить с использованием таких окислителей, как перекись водорода, надуксусная кислота, перйодат натрия или перманганат калия, в растворителе, например в йедяной уксусной . кислоте, предпочтительно при 0-80 С. о

Если цля окисления используют перекись о водорода, надуксусиую кислоту или перйодат натрия, Предпочтительно получают окисное соединение формул $., Если же пля окисления применяют церманганат калия, преимущественно получают диокисное 5, 8 -соединение формул« J .

Последующий гидролиз может быть проведен с использованием основания, например гидроокисей натрия или калия, или кислоты, такой, как соляная, предпочтительно в растворителе, например воце, этаноле, изопропаноле или смеси вода-этанол, при температуре кипения используемого растворителя нао

1 пример при 80-100 С.

Пример 1. 2-Карбэтоксипиперазино-4-хлор-6- ам и но пир им ид и н.

29,0 г 2,4-дихлор-б-аминопиримицина суспендируют в 150 мл пиоксана нагревают о цо 80 С, добавляют 60,2 г К -карбэтолсипиперазина, выдерживают 40 мин при этой температуре, выливают в 500 мл воды и при перемешивании охлаждают в ледяной бане. Полученный маслянистый продукт кристаллизуется через 15 мин. Его отсасывают и перекристаллизовывают из 300 мл метанола. Выход 28,8.r (57,3%), т. пл. 163вЂ”

166 С.

Пример 2. 2-Карбэтоксипиперази. но-4,6-дихлорпиримидин.

79,0 г 2-метилтиобарбитуровой кислоты и 94 r карбэтоксипиперазина нагревают 3 час в 100 мл пиметилформамида при 120 С (выделяется метилмеркаптан), охлаждают, разбавляют водой и перемешивают до получения кристаллов. Выход 68,6 г (51,4%).

13,4 r полученных кристаллов и 92 мл хлорокиси фосфора кипятят 1,5 час, упаривают досуха, смешивают остаток со льдом, отсасывают, сушат, растворяют в спирте и кипятят 4 час с обратным холодильником для полного перевода образовавшегося 2-хлоркарбоиилпиперазино-4,6-дихлорппримидина в 2-карбэтоксиц-4,6-дихлорпиримидин (контроль вЂ” тонкослойная хрома тография на силикагеле в системе и-пентан»

«этилацетат, 7:.3). После упариваиия спирто вого,yacтвcpа получают 37 9 г (49,9%)белых кристаллов, т. пл. 136-143 С. о

Пример 3. 4-Тиоморфопкк "2t6-.

-цихлорпиримицин.

Раствор 275 r 2,4,6-трихлорпиримидина. в 1,8 л ацетона при перемешивании медленно приливают к смеси 250,3 г триэтиламина и 170,5 r тиоморфолина в 0,7 л ацетона, поддерживая температуру не выше 40 С, о перемешивают 45 мин (температура снижао ется до 30 С), отсасывают гидрохлорид триэтиламина, промывают ацетоном и упаривают фильтрат в роторном исиарителе. Остаток перекристаллизовывают из 2,3 л этанола и получают 222,7 г белых кристаллов целевого

587 с 62 продукте, которые еше раз перекристаллизовывают из 2,2 л этяноле. Г1олучают 196,5 r белых кристаллов, После упяривания маточного раствора выделяют еще 17,9 г продукта. Вь ход 214,4 г (57,1%), т. пл. 118вЂ”

121,5 С.

Из мат... ного растворе после упаривення и хроматогряфирования остатке не колонне с силикегелем. (размер зерен 0,2-0,5 мм, %0йЬтт, растворитель толуол, отношение вещества к силикагелю 1:10) получают 79,0r (2 1,0%) 2-тиоморфолино-4,6-дихлорпиримицине, т. пл. 79,5-81,5 С.

Пример 4. 2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хлорпиримидин.

100 г 2-формилпиперазино-4-тиоморфолино-6-хлорпиримидина (т. пл. 195-198 С при перемешивании порциями вводят в 570 мл концентрированной серной кислоты, поддержио вая температуру " 20 С, размешивают до полного растворения (30-40 мин) . охлажо

1 дают до 0 С и прибавляют по каплям 115мл дымящей азотной кислоты, поддерживая темо пературу ь 5 С.

Затем перемешивак>т? О мин,при церемешивании к охлажденному желтому раствору добавляют 3 кг измельченного льця, экстрягируют желтый продукт 1,2 л и затем 0,7 л хлороформе, объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и унаривеют в роторном испарителе. (желтый смолистый .остаток растворяют в 1,1 л горячего этанола, медленно о охлаждают до 25-30 С, добавляют затравку, перемешивают 1 час при комнатной температуре и охлажцеют ледяной водой, Через 20 мин отсасывают при 5 С, проо мывают холодным этанолом и сушат в эксикаторе няд серной кислотой.. Выход 104 г (87,747), т. пл. 176-178 С.

Подобным методом при обработке 2-тиоморфолино-4-формилпиперазино-6-хлорпиримидина смесью дымящей азотной кислоты и концентрированной серной кислоты получают

2-(1-оксидотиоморфолино)-4-формилпиперазино-5-ни rpo-6-хлорпиримидин. Выход 89,4%, т. пл. 129-133 С.

Аналогичным образом, но с подщелачиванием цо экстракции до рН 9 (гидроокись натрия) из 6-этокси-2-пиперазино-4-тиоморфолинопиримицина получают 6-этокси вЂ” 5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-2-пииерязинопиримидин, т. пл. 223-224 С.

Пример 5. 2-Метипмеркапто-4-тиоморфолино-5-нитро-6-ииклогексил ям инопиримидин.

14,0 г 2-метилмеркапто-4,6-дихлор-5-нитропиримидиня растворяют в 200 мл метанола, охлаждают до -60 С и смешивают с 6,0 г триэтиламиня.

В течение 1 час при перемешивании прибавляют по кеплям 4,0 г ииклогексиламина, поддерживая температуру не выше -60 С, отгоняют метян.>п, растворяют остаток в хлороформе и пять ряз промывают водой. После отгонки хлс роформа перекристяллизовывают остаток из изопропеноля и получают 11,2 г (62%) чистого 2-метилмеркяпто-4-хлор-5-нитро-б-ииклогексиламинониримидиня, т,пл.

98-104 С.

К раствору 3>0 г 2-метилмеркяпто-4-хлор-5-HHtpo-6-ииклогексиляминопиримицине в 30 мл ацетоне добавляют раствор 1,38г карбоната калия Q 1,5 мл воды, смешивают

1 с раствором 1,2 г тиоморфолина в 10 мл ацетона, тщательно размешивают при комнатной температуре. Через короткое время выпадает объемистый кристаллический осадок„ количество которого при цобявлении воды

20 увеличивается. Отсасывают осадок и перекристаллизовывяют из изопропанола, Выход

2,3 r (629o), т. пл, 145-146 С.

Пример 6. 2-THoMop(y oJIHHQ-4-хлорпнримидин и 4-тиоморфолино-2-хлорпиримици».

К 8,0 r (0,054 моль) 2,4-дихлорпиримидина в 1330мл ацетона при -35 C и перемешивянии прибавляют по каплям раствор

6,1 r (0,059 моль) тиоморфолина в 15 мл

30 воды и раствор 8,1 г (0,059 моль) кярбоната калия в 15 мл воды, перемешивают

2,5 чяс при комнатной температуре, уперивают ацетон в вакууме, сушат остаток и хроматографируют ня 250 г силикягеля (f

3> ст. якт., размер зерен 0,05-0,2 мм) в системе бензол-этилаиетат (5: 1). Веществом с большой величиной Rf является 2 вЂ” тиоморфолино-4-хлорпиримидин, т, пл. 64-65 С о

40 (изопропанол). Выход 0,7 г (6 ).

Веществом с малой величиной R является 4-тиоморфолино-2-хлорпиримидин, т.пл. о

106-108 С (изопропанол). Выход 8,9 r (77 о).

Аналогично получают".

5-ННа»о-2,6-дихлор-4-тноморфолинопирио мидин, т. пл. 180 С, выход 41,77, и 5-пиано-4,6-пихлор-2-тиоморфолинопиримидин, т. пл, 99 С, выход 4,57, из 5-циано-2,4,650 . -трихдорпиримидина и тиоморфолиня

5-11ияно-2,4 вЂ” дих лор-б-метоксипиримицин, т. пл, 117 С, выход 29,4Ъ, и 5-пиен< -4,6-дихлор-2-метоксипиримидин, т, пл, 1 56оС, выход 10%, йз 5-иияно-2,4,6-трихлсриири>> мидина и метанола (время реакции 20 чяс, о температуре 65 С, без кербонета калия)

Пример 7. 6-Зтокси-4-хлор-2-метилтис-5 вЂ” нитропиримидин.

24 г (0, 1 моль) 4,6-дихлор-2-метилтиоГ о, 0 - >-нитропиримидиня с:успендиръ>от ири О С .> о.. в ОО мл этаноля, НрН перемешивя»ии и 0 С

587862

7 в течение 20 мин добавляют по каплям расг вор этилата натрия, полученный из 2,35 г (0,102 г-атом) натрия и 80 мл этанола, и о. перемешивают 45 мии при 0 С, Реакционную смесь выливают на 700 г измельченного льда, отсасывают желтые кристаллы, сушат и церекристаллизовывают из петролейнои.о эфира (т, кип. 60-100оС) Выход 20,8г (83, 5% ), т. пл. 83-8 5, 5 C.

Аналогичным образом путем взаимодействия .4,6-дихлор-2-метилтио-5-нитропири мидина и соответствуюших алкоголятов натрия получают следуюшие. соединения:

4-Х лор-6-метокси-2-метилтио-5-нитропи римидин, т, нл. 77,5»79,5 С (петролейный эфир)

4-Х лпр-2-ме т ил т ио- 5- ни тро-6- н- про поксициримидин, масло Н 0,4 (силикагель, бензол-петролейцый эфир, 1: 1)

4-Хлор-6-и зо про по к с и-2- ме тил т ио- 5- нитропиримидин, т. пл. 55-57оС (петролейный эфир)

6-Аллилокси-4-хлоо-2-метилтио-5-нитропиримидин, т. пл. 51-52 С, т. кип. 145вЂ”

148 С/0,2 мм

6-н-Бу токси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидин, масло Я g 0,45 (силикагель, бензол-петролейный эфир, 1:1 )

6-втор-Бутоксн-4-хлор-2-метилтио-5нитропиримидин, масло, и 0,45 (силикагель, петролейный эфир-этилацетат, .1:1)

4-Хлор-2-метилтио-6-неопентилокси-5-нитропирим,i,èí, т. кип, 08-103 С/0,01 мм о

Пример 8. 6-Этокси-2-метилтио-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитропиримидин.

15 г (0,06 моль) 6-этокси-4-хлор-2-метилтио- 5-нитропиримидина и 5 г карбоиата калия суспендируют в 150 мл этанола, смешивают с 7,8 г (0,066 моль) растворенной в 100 мл этанола 1-окиси тиоморфолина и в течение 4 час нагревают с обрат- ным холодильником при 60 С. Реакционную смесь ныливщот в ледяную воду. Выпавшие

I желтые кристаллы отсасывают, сушат и пер кристаллизовывают из этилацетата с добавкой активироваиного угля, Выход 17,7 r (88,5%)., т. нл. 160-162 С.

Аналогично получают следуюшие соединения:

6- Это кс и-2-ме ти л тно-4- тио мор фол и но- 5-нитроциримидин из 6-этокси-4-хлор-2-меТВаТМо-5-нитропиримидина H тиоморфолина о

t т. пл, 117,5-119,5 С (этилацетат, петролейный эфир,)

6-Этокси-2-метилтио-5-ннтро-4-(11 1.-диоксидотиоморфолино)-пиримидин из 6-этокси-4-хлор-2-метнлтио-5-нитропиримидина и 1,1-двуокиси тиоморфолина.

Т. пл. 160-163 С (этилацетат) 6-Этокси-2-метилтио-4-морфолнно-5-нитроп иримидин из 6-этокси-4-хлор-2-метилтно-5-иитропиримидина и морфолина. Т. пл. 114,5-116 С (этанол)

6-Метокси-2-метилтио-5-нитро-4-(1-оксндотиоморфолино) -пиримидин из 4-хлор-6-метокси-2-метилтио-5-нитропиримидина и 1-окситиоморфолина (температу- о ра 20 С, время реакции 15 час). Т. пл.

1 75-1 77,5 С; (этанол

6» Аллил оксн-.2-метил т но-5-нитро-4- тноморфолннопиримиди из 6-аллилокси-4-хлор-Ъ-метилтио-5-ннтроатиримидида и тиоморфолина (температура о

20 С время реакции 2 час). Т. пл. 8990,5 С (петролейный эфир, т. кнп. 60-80 С).

6-Аллилокси-4- (1, 1-дноксидотиоморф- лино)-2-метилтио-5-иитропиримидин щ нз 6-аллилокси-4-хлор-2-метилтио-5- нитропнримидина и 1,1-двуокиси тиоморфолнна о (температура 20 С, время реакции 2 час) т. пл. 147 - 149оС Дпетролейный эфир, т. кип. 60-80 С вЂ” этилацетат (2: ЗД, 4- (1, 1-Л иоксидотноморфолино)-2-метилтио-5-ни тро-6-н-пр оно коипиримид ин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-н-пропокснпиримидина и 1,1-двуокиси тиоморфолнна о

В т, пл. 160-162 С (изопропанол)

30 2-Метилт но-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-6-н-пропоксипиримидин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-н-пропок» сипиримидина и 1-окиси тиоморфолина. Т.пп.

146-148 С (изопропанол).

2-Метилтио-5-нитро-6-н-пропокси-4-тие морфолинопиримидин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-и-пропоксипиримидина и тиомор» фолина. Т. пл. 76-78,5 С (этанол).

2-Мети лтио-4-морфолино-5-нитро-6-н-пропоксипиримидин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-н-цропоксипиримидина и морфолина. Т. пл, 89-90 С о (изопропанол), 4-(1, 1-Диоксидотиоморфолино)-2-метил45 тио-5-ни тро-6-изопропоксипиримидин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-изопропок сипиримидина и 1, 1-двуокиси тиоморфолина

Т, пл. 168-170 С (изопропанол) °

2-Метилтио-5-нитро-4-(1-оксидотиомор50 фолино)-6-изопропоксипирпмидин нз 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-б-изопропок-, сип фимидина и 1-окси тиоморфолииа. Т. пл.

127-129"C (изопропанол).

2-Метилтио-5-ни тры 6-изопропокс и- 4-тиоморфолинопиримидин из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-изопропоксипиримидина и тиоморфолина. Т. пл. 97

98,5оС (петролейный эфир)

2-Мети лт но-4-морфолино-5-нитро-6-изо60

llpolIoKcBHRp Blvd идин

887862 из 4-хлор-2-ме гилти<>-5-нитро-6-язопропоксипиримидиня и морфолиня. Т. пл. 80-81оС (петролейный эфир).

6-и-Бу токс и- 4- (1, 1-и иоксидотиоморфолино)-2-,метилтио-5-ни тропиримидин

5 из 6-н-бутокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидина и 1, 1-двуокиси тиоморфолине, Т. пл. 128-130 С (этенол)

6-н-Бутокси-2-метилтио-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин

10 из 6-н-бутокси-4-хлор-2-ллетилтио-5-ни тропиримидине и 1-окиси тиоморфолине. Т. пл. о

129 вЂ” 130 С (этенол).

6-н-Бутокс и-2-метилтио-5-нитро-4-тиовЂ” морфолинопиримицин 15 из 6-н-бутокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидина и тиоморфолине. Т. нл. 107вЂ” о

109,5 С (циклогексвн)

6-н-Бутокс и-2-метилтио-4-морфолино-5-нитропиримидин 20 из 6-н-бутокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидинв и морфолинв . Т. пл. 98-100 С (циклогексен)

6-втор-Бутокси-4-(1, 1-циоксидотиоморфолино)-2-метилтио-5-нитропиримидин 25 из 6-втор-бутокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидина и 1, 1-двуокиси тиоморфолина, Т. пл. 162,5-164, 5,С (этенол)

6-втор-Бутокси-2-метилтио-5-нитр6-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин

30 из б-втор-бутокси-4-хлор-2-метиптисг.5-нит ропиримицина и 1-окиси тиоморфолиня. Т.пл.

121,5-123 С (этанол).

6-втор-Бутокс и-2-метилти о-5-ни тро-4-тиоморфолинопиримидин

3s из 6-втор-бутокси-4-хлор-2-метиптио-5-ннтропиримидине и тиоморфопина. Т. пл. 87,5о

89,5 С (циклогексен)

2-Метилтио-6-неопентокси-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин из 4-хлор-2-метилтио-6-неопентокси-5-низ ропиримидина и 1-окиси тиоморфолина. Т.пл. о

125-127 С (циизопропиловый эфир)

2-Метилтио-6-неопентокси-5-нитро-4-тиоморфолинопиримидин из 4-хлор-2-метилтио-6-неопентокси-5-нитропиоимидина и тиоморфолина. Т. пл, 102вЂ”

104 С (этанол)

Пример 9. 6-Хлор-2-метилтио-Г»

-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино).-пиримидин.

36 г (0,15 моль) 4,6-rrHxrrop-2-метилтио-5-нитропиримидинв растворяют в 100 мл о ацетона. После охлаждения до -50 С при перемешивянии добавляют по каплям 35,7 г

55 (0,3 моль) 1-окиси тиоморфолина. После перемешиввния в течение 1 час реакционную смесь выливают не лед, отсасывают образуюшийся осадок, cymar и перекристаллизовывеют из этилацетата. Выход 80,49о, т. цл.

160-162 С.

Анялогичн<> получ е>от:

6-Хл<>р-2-метнет ив-5- ии тро-4- тиоморфолинопиримицин из 4,6-дихлор-2-метилтио-5-нитропиримилине и тиоморфолиня (температуре вЂ” 50 С, врео мя реакции 80 мин), Т. пл, 138 вЂ” 140 С (петролейнь>й эфир этиляцетет, 2;3)

4-емино-6-хлор-2-метилтио-5 вЂ” нитропиримицин из 4,6-цихлор-2-метилтио-5-нитропиримипина и концентрированного растворе аммиаке. о

Т. пл. 176-177,5 С (четыреххлористый угвЂ” лерод).

Пример .10, 6-Амино-2-метилтио-5-нитро 4- 1-оксицотиоморфолино)-пиримидин

3,08 г (0,0 1 4 моль ) 4-хлор-6- ем и но-2-метилтио-5-нитропиримидинв растворяют в 50 мл ацетона и при перемешивении и комнатной температуре по каплям добавляют раствор 3,2 r (0.027 моль) 1-окиси тиоморфолина в 20 мл ацетоне. После перемешивения в течение 1,5 чес добавляют лец, отсасывают желтый осацок и перекристаллизовывяют его из этенола. Выход 78,2%, т. пл.

239-242 С.

Пример 11. 2-(И -Кврбэтоксипиперазино)-4,6-диокси-5-нитропиримидин, 100 г (0,493 моль) 2,4-диокси-2-метилтио-5-нитропиримидина и 156 г (0,986 моль) М -кербэтоксипиперезина при перемешивении в течение 30 мин нагревают при о

120 С. Затвердевшую реакционную смесь перекристаллизовывают из этацолв без дополнительной обработки. Выход 140,5 r (91,1%), т. пл. 220-224 С.

Аналогично получают.

4,6-диокси-5-нитро-2 тиоморфолинолиримидин из 4,6-диокси-2-метилтио-5-нитропиуимицина и тиоморфолина. Т. пл, 220-223 С.

Пример 12. 4,6-Дихлор-5-нитро-2-тиоморфолинопиримидин.

К смеси 1100 мл хлорокиси фосфора и

190 мл диэтиланилина порциями добавляют

190 r (0,735 моль) 2,4-диокси-5-нитрс>-2-тиоморфолинопиримидинв, причем темперетуо ра смеси повышается до 60 С.

Нагревают в течение 3 час с обратным холодильником, затем отгоняют 600 мл хлорокиси фосфора и остаток осторожно выливают ня лед. Водную фазу экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу сушат сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и упаривают досуха, Остаток два раза перекристеллизовыввют из смеси бензол-петролейньr A эфир. Выход 44 r (20,4%), т. пл. 164вЂ”

165 С.

Аналогично получают

2-(М -Кербэтоксипицеразино)-4,6-дихлорвЂ”

-5-нитропирим идин из 2-(М -карбэтоксипиперазино)-4,6-диокси-5-нитропиримидина и хлорокиси фосфора4 о .5

Т. пл. 120-121,5 С (петролейный эфир).

Пример 1>. 6-Этокси-4-хлор-5-нит ро-2-тиоморфолинопиримидин.

14,8 г (0,05 моль) 4,6-дихлор-5-нитро-2-тиоморфолинопиримидииа растворяют в смеси 200 мл ацетона и 200 мл диоксана, охлаждиот ao вЂ”. 20 С, при перемешивании и о

-20 С прибавляют по каплям раствор этилата натрия, полученный из 1,15 г (0,05 моль) натрия и 100 мл этвнола, перемешивают

l час при комнатной температуре, выливают на лед, отсасывают осадок и переиристаллизовывают из изопропанола. Выход 10,3 r (67,5%), т, пл. 149-150 С.

Пример 14. 2-(К -Карбэтоксипине- 2О разино)-6-хлор-4-тиоморфолинопиримидин

7,0 г (0,02 моль) 2-(К -карбэтоксйпипер азино ) -4,6-д их лор-5-ни тр о пир им ид и на растворяют в 100 мл ацетона, при вЂ” 40 С о прибавляют 5 r карбоната калия, при пере- 25 мешивании по каплям добавляют раствор 2,1 r (0,02 моль) тиоморфолина в 30 мл ацетона, о перемешивают 2 час при -40 С и 1,5. час при комнатной температуре. Затем добавляют лед, отсасывают осадок, сушат перекристал- 30 лизовывают из смеси петролейный эфирвЂ” этилацетат. Выход 5,3 г (64,77), т. пл.

134,5-136,,- С, Пример 15. 6-Этокси-2-пиперази- З но-4- тио мор фол ино пир им и д ин.

9 г (0,03 моль) 6-хлор-2-(К-формилпиперазино)-4-тиоморфолинопиримидина (т,пл.

198-201 С) смешивиот с раствором этилата натрия, полученным из 2,3 r (0,1 моль) натрия и 150 мл этанола, и нагревают смесь в автоклаве в течение 2 час при 220 С.

После охлаждения реакционную смесь вылива ют. в воду, экстрагируют хлороформом, су-" шат хлороформную фазу сульфатом натрия и 45 упаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (размер зерен

0,2-0,5 мм, March ) в системе хлороформ-метанол (9:1), Однородные фракции объединяют и упаривают. Выход 6,8 г (72,77).

Пример 16. 5-Карбамоил-2 4,6-триоксипиримидин.

Используя барбитуровую кислоту и мочеви ну1 в течение 3 чю при 160 С получают целевой продукт, t. пл. > 350 С, с выходом

87,7%.

Аналогич но получ ают

5-Карбамоил-4,6-диокси-2-тиопиримидин из тиобарбитуровой кислоты и мочевины f 3 часе 170оС). T. пл. > 350оС.

Пример 17. 5-Карбамоил-4,6-диокси-2-метилтиопиримидин.

5,6 r (0,03 моль) 5-карбамоил 4,6-диокси-2-тиопиримидина добавля.от к раствору

4,2 г (О, 105 моль) гидроокиси натрия в

150 мл воды и при перемешиьании и комнатной тЬмпературе добавляют 4,7 r (0,033 моль) метилйодида. После трехчасового перемешивания реакционную. смесь подкисляют,j выделившийся продукт отсасывают и перекристаллизовывают из диоксаиа, Т, пл. > 360 С, выход 1 г (16,67)., Пример 18. S-Uaa< o-2,4,6-трихлорпиримидин.

Целевой продукт получают из 5-карбамоил-2,4,6-триоксипиримидина, хлорокиси фосфора и диметиланилина в течение 18 час при о о

100 С. Т. пл. 123 С (петролейный эфир : т. кип. 100-140 С), выход 65%.

Аналогично получают 5-пиано-4,6- дихлор-2-метилтиопиримидин путем кипячения с обратным холодильником 5-карбамоил-4,6-диокси-2-метилтиопиримидина, хлорокиси фосфора и диэтиланилина в течение 4 час. Т.пл.

107 С (петролейный эфир).

Пример 19, 4,6-Диокси-5-формил-2-метил тиопирим иди н.

Получиот из 4,6-диокси»5-формил-2->гио» пиримидина и метилйодида в водном щелочном растворе при перемешиваиии в течение

4 час при 0 С. Выход 97,8%, т. пл. >250 С.

Пример 20. 4,6-33ихлор-5-дихлор. ме тил-2-ме тил тиопир имидин.

121 r (0,58 моль) 4,6-диокси-5-формил-2-метилтиопиримидина осторожно смешивают с 600 мл хлорокиси фосфора, в результате чего начинается бурная реакция, после окончания которой добавляют 80 мл диэтиланилина. В течение 6 час кипятят с обратным холодильником, отгоняют избыток хлорокиси фосфора в вакууме, остаток осторожно

I смешивают со льдом и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают, су« шат и упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира, добавляя активированный уголь. Т. пл.

66 С, выход 70 r (43,3%) °

Пример . 21, 6-Этокси-5-формил-2-метилтио-4-тиоморфолинопиримидин.

В раствор 11,1 г (О, >41 моль) 4,6-дихлор-5-дихлорметил-2-метилтиопиримидина в 100 мл этанола при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляют раст вор этилата натрия, полученный из 0,95 r (0,041 моль) натрия и 50 мл этанола. После перемешивания в .течение 1 час реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. После упаривания хлорофор-ма остаток растворяют в диоксане, при перемешивании и охлаждении добавляют 31 r

"87862

13 (0,3 моль) тиоморфолиня и оставляют ня о. ночь при температуре 20 С, После разбавления воцой смесь экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу промывают, сушат и отгоняют хлороформом. Остаток хроматографируют на колонне с силиквгелем (размер зерен 0,2-0>5 мм, 346t сЬ, ) в системе петролейный эфирэтилацетят (5:1). Однородные фракции сгущают досуха и остаток перекристаллиэовывяют иэ петролейного эфира. Т.пл.

101 С, выход 5,6 r (45,6%).

Вычислено,%: С 48,14; Н 5,72; К 14,03.

12 17 3 2 2

Найдено, :-С 48,45; Н 5,82; М 13,78, Аналогично получают

6-Этокси-5 вЂ” формил-2-метилтио-4-(1-оксицотиоморфолино)-пяримидин иэ 4,6-дихлор вЂ” 5-дихлорметил-2-метилтиопиримидина, этилатя натрия и 1-окиси тиоморо Ю фолина. Т. пл. 163 С (этилацетвт вЂ” диоксан)

Пример 22. 5-Карбэтокси-2,4-ди. оксипиримилин.

Целевой продукт получают из этоксиметиленмалонового эфира и мочевины. Т. пл.

241-243 С.

Аналогично синтезируют

5-Карбэтокс и-4-окси-2-морфолинопиримидин

30 из этоксиметиленмалонового эфира и морфоо линогуанидина. Т. пл. 164-166 С (этанол)

5-Карбэтокси-4-окси-2-тиоморфолинопиримидин из этоксиметиленмалонового эфира и тиоморо 3> фолиногуанидинв. Т. пл. 163-165 С (этвнол) °

Пример 23. 5-Карбэтокси-2-хлор-4-тиоморфолинопиримидин.

4 r (0,018 моль) 5-карбэтокси-2,4-дихлорпиримидина растворяют в 70 мл ледяноо

ro этанола и при перемешиввнни и 0 С по бавляют раствор 4,1 г (0,036 моль) тиоморфолина. Образующуюся при этом смесь крис,таллов и маточного.раствора после дополни- 4> ! тельного перемешивания в течение 15 мин выливают в 150 мл воды. Образующиеся кристаллы отсасывают и промывают водой.

Т, пл. 70-71 С, выход 4,8 г (92,3 ).

Вычислено,0 : С 45,91; Н 4,90; Й 14>60..

1 14 3

Найдено, 9о. С 46,10; Н 5,06; М 14,66.

Аналогично получают

5-Карбэтокси---хлор-4-(1, 1-диоксидотиоморфолино) -пиримидин иэ 5-карбэтокси-2,4-дихлорпиримидина и

1,1-двуокиси тиоморфолина. Т. пл, 143вЂ”

147 С (петролейный эфир вЂ” этилвцетат)

5-К арб э токс и-2-х пор-4-(1-окс ид от и ом ор>>О фолино)-пиримицин,14 иэ 5-карбэтокси-2->,4-пихлорпиримипипя и 1-окиси тиоморфолиня. Т, пл. 12З-126"( е (оутанол-цикл<>гексан)

5-Карбэтокси-2-хлор-4-(1,1-пиоксипотпг морфолино)-6-метилпиримипин иэ 5-кврбэтокси-2,4-пихл>>р-6-метилпиримид и 1,1- у ° р ....1..

145-148 С.

Пример 24. 5-Карбэтокси-4-хл»р-2-морфолинопиримипин.

14,4 г (0„057 моль) 5-карбэтокси-4-окси-2-морфолинопиримидиня вносят в смесь

1О0 мл хлорокиси фосфора и 7 г пентяхлорида фосфора и в течение 20 мин кипятят с

l обратным холопильником, причем получают прозрачный раствор. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют, ocTsTDK осторожно разлагают ледяной водой и добавлением гипрокарбонятя натрия доводят до слабощелочной реакции, Образующиеся кристаллы отсасывают и перекристаллизовыввют из этянола, Т. пл. 79вЂ”

80,5 С, Аналогично получают

5-кярбэтокси-4-хлор-2-тиоморфолинопиримидин из 5-карбэтокси-4-окси-2-тиоморфолинопиримидина, хлорокиси фос >ора и пентахлоридв фосфора, Т. пл. 81-83 С (этвнол).

Пример 25. 6-Метил-4-морфолино-5-ни тро-2-пиперазинопиримидин.

К охлажден юму до 5 С раствору 19,4 r (0,1 моль) гексагидрята пиперазина в 300мл смеси ацетон-пиоксан (1:1) при перемешивании и охлаждении по каплям прибавляют раствор 2,6 r (0,01 моль) 2-хлор-6-метил-4-морфолино-5-нитропиримидина (т. пл, 127о

129 С) в 100 мл смеси ацетон - цноксан (1:1). Через 1 чвс растворители в вакууме отгоняют, остаток растворяют в 100 мп воды. Продукт отсасывают, промывают водой, сушат. Выход 3,0 г (97 ), После однократного переосаждения иэ 0,2 н. соляной кислоты 2 н. раствором аммиака 6-метил- ".-морфолино-5-нитро-2-пиперазинопиримидин плавится при 143-145 С, Вычислено,%:C 50,65; Н6,55; И 27,21, С

13 20 6 3

Найдено, %: С 50,70; Н 6,74; К 27,55.

Аналогично голучяют

6-Метил-5-нитро-2-пипераэино-4-тиоморвЂ” фолинопиримидин из 2-хлор-6-метил-5-китро-4-тиоморфоли цопиримицина (т. IIlI. 106- 1.08 С) и пиперазина. Т, пл. 141-143 С (этилаиетят) о

6-Метил-5-нитро-2-пипераэино-4-(.1.-оксидотиоморфолино)-пиримидин иэ 2-хлор-6-метил-5-нитро-4 вЂ” (l-оксипотиоморфолино)-пиримипиня (т. пл. 1 17- 1.50 С) и пипераэина. Т. пл. 176-178 ((этилаце> Bl ) 587862

15 16

5-Н итро-2-пипера зин о-4-(1-о кс ид от uol

Р и м е р 66. 6-МетиФ5-нитро-4морфолино)-пиримидин -пипераэино-4-(1-оксидотиоморфолинв)-пириr иэ 2-хлор-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфоли- мидин . но)-пиримидина (т. пл. 155-157 C) и пипео.

Получают из 4-(т(-фо ч ют из вЂ” -чормилпиперазино)разина. Т. пл. 135-145 С.

6-Qòèä-4-морфолино-5-нитро-2-пиперази- но)-пиримидина (т. пл. 1 55-.) 58оС) путем нрпиримицин многочасового кипячения с гидроокисью натиэ 6-этил-2-хлор-4-морфолино-5-нитропири- рия в метаноле. Т. пл. 177-) 80 С (вода). мидина (т пл. 87-88 С) и пипераэина. Т.пл. Аналогично примеру 25 по чают:

107-109 С

° ° ° имеру получают;

Метиловый эфир 5-нитро-2-пиперазино6-Этил-5-нитро-2-пиперазино-4-тиоморфо- -4-(1- оксидотиом рфо ) -6 дотиоморфолино)- -пиримидинкарлинопиримидин боновой кислоты э 6-этил-2-хлор-5-нитро-4-тиоморфолиноо иэ метилового эфира 2- 5 4 о э ива -хлор- нитро--4пиримидина (т, пл. 72-73 С) и пипераэина. -(1-оксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарб<>о . пл. 1 1 1-1 1 3 С. новой кислоты (т пл 164-165 С) и пипе6-Этил-5-нитро-2-пиперазино-4-(1-окси- разина. Т. пл. 196-198 С (раэл метанол) раэл., до тиоморфоли но) -пиримидин из 6-этил-2-хло 5-нитро-4-(1-оксидотио- -(1-оксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарбоморфолино)-пиримидина (т. пл..137-138 С) новой кислоты ° и пипераэина. Т. пл.. 176-178 С. щ . из этилового эфира 2-хлор-5-нитро-4-(15-Нитро-2-пиперазино-6-пропил 4-тиомор- -oKcago TaoMoptfapaao)-6-пиримидинкарбонофолинопиримидин вой кислоты (т. пл. 128-130 С) и пипераиз 2-хлор-5 нитро-6-пропил-4-тиоморфолино- зина. Т. пл. 173-175 С. пиримидина (смола) и пипераэина. Т. пл. Пример 27. 5-Хлор-2-пиперазино140-142 С

-4- (1-окс и до тио мор фо лино) -6-пир им идинк ар5-Нитро-2-пиперазино-6-пропил-4-(1-ок- бонитрил сидотиоморфолино) -пиримидин К раствору 19,4 r (0,1 моль) гексагидиз 2 хлор 5 нитро-á-пропил-4-().-оксидотио- Рата пиперезина в 100 мл диоксана медленморфолино) пиримидина (r. пл. 108-111 С) но пРибавлЯют 5,8 г (0,02 моль) 2,5-дии пиперазина. Т. пл. 208-210 С (метанол) 30 хлор-4-(1-оксидотиоморфолино)-6-пиримидин6-Изопропил-5-нитро-2-пиперазино-4-(1- карбонитрила (т. пл. 145-147 С). оксидотиоморфолино)-пиримидин Легкое самораэогревание быстро приводит из -хлор-6-. зопропил-5-нитро- 4-(1-оксидо- к образованию раствора. Реакционную смесь тиоморфолин)-пиримидина (т. пл. 140-142 С) выдерживают в течение короткого времени, и пцперазина. Т. пл. 175-178 С (метанол) уларивают в вакууме почти досуха, раство6-трет-Бутил-5-нитро-2-пиперазино-4- Р»т остаток в 100 мл воды, слабожелтый

- (1-оксидотиоморфолино) -пирим идин остаток отсасывают, промывают водой и сунэ 6-трезбутил-2-хлор-5-нитро-4-(1-окси- шат. T. пл. 203-205 С. Выход 6,4 г (94%), дотиоморфолино)-пиримицина (т. пл. 155вЂ” ,. о о

После однократного переосаждения и 0 2 ия из н, и пи„р ин T. пл 185 188 C 40 солЯной кислоты аммиаком т, пл. 206 (метанол) . 208 С.

2-(К -Карбэтоксипиперазино)-6-метил-5- Вычислена % С 45,81; И 5,03; 4 9,41

-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин С 10 40 из 2-хлор-6-метил-5-нитро-4-(1-оксидотио- С Н СР К 03. морфолино}-пиримидина (т, пл. 147-150 С) 4 о

13 17- 6 и К -карбэтоксипипераэина, т. пл. 150вЂ”

Найдено, %: С 45 50 Н 5 04 о

CR 10,60

1 52 С (этилацетат)

Э ° .

2-(М- Формилпиперазино)-6-метил-5-нитАналогично по чают 5ро-4- (1-оксидотиоморфолино) -пиримидин и 2-ш 6-мети 5- щтро-4-(1-оксидотио- о карбоннтрила (т. пл. 126-127 С) и пипераи Я -формилпипер нна. -Т л . 202-204оС ° . Р зина. Т. пл. 137-140 С цией основания из 0,1 н. соляной кислоты (этилацетат) о получают гидрохлорид, т. пл. 297-299 С

4-(Я -Формнлпиперазино)-6-метил-5-нн . П р 28. 5-Х 2 р н: м е р . ллор-2-пиперазино=44 1,1 диоксидотиоморфолино).6ннримиднн карбонитрил. о вору г моль) пиперази(вода) и тиоморфолина.. пл. 155-153 С . на в 50 мл дноксана медленн иб на медленно пр авляют (1,8 г (0,005 моль) 2-этилсульфонил-5587862

-хлор-4-(1, 1-циоксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарбонитрипа (т. пл. 234-237оС), Посев кратковременной выдержки реакционный раствор упаривеют в вакууме почти цосуха и остаток растворяют в 50 мл воды.

Продукт реакции отсасывают, цромывеют водой и сушат. Выход 1,4 r (78%).

После перекристаллизации из смеси метанолдиоксен (9.1) т. пп. 235-237 С.

Вычислено,%:С 43,76; Н 4,80;. К 23,55;, С1 9,94.

С Н1,7СЙ К 0 8 °

Найдено, %:С 43,90;Н 4,83; М 23,40;

С и 10,00.

То же самое вещество получают из 2,5-дихлор-4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарбонитрила (т. пл. 198-199 С) путем взаимодействия с пиперазином аналогично примеру 27.

Пример 29. Гидрохпорид 5-хлор-2- о

-пиперазино-4-тиоморфолино-6-пиримицинкарбонитрипа.

1,0 r (0,003 моль) 5-хлор-2-фенокси-4-тиоморфопино-6-пиримидинкарбонитрила (т.пл.

212-114 С) и 1,3 r (0,015 моль) пиперазина в 50 мп диоксана в течение 4 час медо пенно нагревают до 50 С. После упаривания полученного раствора в вакууме остаток раст воряют в 40 мл воды. Выделяющийся продукт реакции отсасывают, промывают водой и суЮ шат. Выход 0,7 г (72%). После перекристаппизации из 0,1 н. соляной кислоты получают гидрохлорид, т. пп, 297-299 С (разл).

Вычислено,%: .М 2 3,26.

С Н Сай Ь ° НСЕ.

Найдено, Ж: М 23,62.

То же самое вещество аналогичным образом получают из. 2-этилтио-5-хлор-4-тио- морфолино-6-пиримидинкарбонитрила (т. пл. 40

114-117 С) путем кипячения (8 час) с пиперазином в диоксане.

Пример 30. 5-Хлор-2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-6-:пиримидинкарбонитрип. 45

0,3 г (9,001 моль) 5-хлор-4-фенокси-2-пиперазино-6-пиримидинкарбонитрила (т.пл.

126-128 С) и 2,4 г (0,02 моль) 1-окиси тиоморфолина в течение 90 мин нагревают о до 140 С. Темный распдав растворяют в во- 50 де, выделяющийся продукт реакцйи хроматографируют на колонке с силикагелем в системе метанол-концентрированный раствор аммиака (8:1) и переосаждают из 0,2 н.сопяной кислоты аммиаком, т. пл. 206-208 С.,55

Пример 31, Гидрохлорид 5-бром-2-пипер азино-4-тиоморфолино-6-пиримидин карбонитрила.

Получают аналогично примеру 27 из 5-бром-2-хлор-4-тиоморфолино-6«пиримидинкарбонитрипа (т. пд . ХЭ8-1-52оС) и пипера18, зина. Путем растворения основания в ацетоне и добавления спиртового раствора хлористого водопода попучают гидрохпориц, т. пп, 245-247 С (резп.).

Аналогично примеру 27 получают;

5-Бром-2-пипер азино-.4- (3 -окс идотиоморфолино ) -6-пиримидинк арбо нитр ил из 5-бром-2-хлор-4-(1-оксицотиоморфопино)-6-пиримидинкарбонитрила (g. пп. 1 80

182 С) и пиперазина. Т. пл. 180-185 С (ацетон).

Метиповый эфир 5-хлор-2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфопино)-6-пиримидиккарбоновой кислоты из метипового эфира 2,5-дихпор-4-(1-оксидотиоморфолино) -6-пиримидцнкарбоновой кислоты (т, пл. 140-152"С) и пиперазине.

Т. пл. 160-161 С.

Метиловый эфир 5-бром-2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфопино)-6-пиримидинк арбоновой кислоты из метилового эфира 5-бром-2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино)-6-пиримицинкарбо новой кислоты (т. пл, 166-168 С) и пиперазина, Т. пп, 160-163 С.

Пример 32. 6-Метип-4-пиперазино-2-(1-оксидотиоморфопино)-5-пиримидинкарбонитрил.

2,7 r (0,01 моль) 4-хлор-6-метил-2-(1-.оксидотиоморфопино)-5-пиримидинкарбонитрила (т. пп. 251-253 С) и 86 г (О 1 моль) пиперазина в 80 мл диоксана в течение 30 мин кипятят с обратным холодипьником. Большую часть растворителя отгоняют в вакууме. При растворении остатка в 80мп воды и добавлении небольшого копичества

8 н. гидроокиси натрия выделяется масло, которое вскоре затвердевает. Его отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 2,8 г (87%). После однократного переосаждения из 0,2 н. соляной кислоты 2 н. гидроокисью натрия и однократной перекристаллизации из, воды т. пл. 215-216"С, выход 1,9 г(59%).

Вычислено,%:С 52,48; Н 6,29; К 26,23;

3 10,01.

1.4 20 6

Найдено,. %: С 52,10; .Н 6,26; В 26,05;

C 10,01.

Аналогично н:

5-Хлор-6-метил-2-пипер азино-4-(1-оксидотноморфоли) -пиримидин из 2,5-дихлор-б-метип-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 125-13О"C) и пиперазина. Т. пд. 163-165оС (уксусный эфир}.

5- -Бром-6-метил 4-морфопино-2-пиперазинопиримидин из 5-бром-2-хлор 6-метил-4-морфолинопиримидине (т. пл. 98-100 С) и пиперезина.

Т, пл. 86-90 С

587862

5-Бром-6-метил-2-пиперазино-4-тиомор фолинопиримидин I из 5-бром-2-хлор-6-метил-4-тиоморфолинолиримиднна (т.пл. 1 25-126оС) и пиперазина., Т. йл. 111-112 С

5-Бром-6-метил-2-пипер азино-4- (1-оксидотиоморфолино)-пиримидин из 5-бром-2-хлор-6-метил-4-(1-оксидотио- морфолино)-пиримидина {т. пл. 128-130 С) и липеразина. Т. пл. 158-160 С то

Пример ЗЗ. 6 Метил-2-пиперазино-4-тиоморфолино-5-пиримидинкарбонитрил, 2,7 г (0,01 моль) 4-хлор-2-(И -формилпипе разино ) -6-метил-5-пирим иди нк арбо ни трила (т. пл. 192-194 С) и 2,1 г (0,02 15 моль) тиоморфолинв в 60 мл диоксана в течение 1 час,кипятят с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником в 60 мл изопропанола в при- 2о сутствии гидроокиси натрия. После упвривания растворителя в вакууме сырой продукт реакции однократно переосаждают из разбавленной соляной кислоты концентрированным раствором аммиака и перекристаллизовывр- 25 ют из смеси метанол-вода (1:1). Т. пл.

146-148 С, выход 1,6 r (53%).

Вычислено,%:С 55,24 Н 6,62; К 27,61;

8 10,54, 14 20 6

Найдено, %; С 55, 35; Н 6,57; М 27,43;

В 10,50.

Пример 34. 5-Лцетил-2-пиперазинр-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин.

Получают аналогично примеру 25 из 5- . вЂ” вцетил-2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 168-169 С, разл.) и пипервзина. для выделения сы

Способ получения производных пиримидина или их солей

Патент 587862