Способ получения гомопилоповой кислоты

Способ получения гомопилоповой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

©оюз Соаетскню

Соцу алнстимесинх

Реслублнк

ОР ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СЬИДИТВДЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 27.04.76 (21) 2354484/23-0 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43)-Опубликовано25.01.78. Бюллетень № 3 (45) Дата опубликования описания 18.01.78. (I i) 589248

2 (53) м. Kll.

С 07 Х) 307/02

Геаударстеаниый квмитвт

Февата Маевтрв СССР и делам изебреепй

N 4нрытяй (53) УДК 547,514,, . 48,07 (088,8) (72} Авторы изобретения

Е. Н. Звонкова, Н. П. Биляченко, Л. Е. Головина и P. П. Евстигнеева

Московский ордена Трудового Красного Знамени институт тонкой химической технологии им. М, В, Ломоносова (7i) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГОМОПИЛОПОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к синтезу гомопилоповой кислоты (пнсэтилгомопарако новой кислоты), которая является ключевым соединением при синтезе. апкалоида пилокарпинаэффективного антиглаукомного препарата.

Известен способ получения гомопилоповой кислоты из фурфуролв, определяющей стадией которого является гидрирование двойной связи замешенного ат.,fb-бутенолида на катализаторе Адамса. Синтез осуществляется в «О семь стадий с выходом 13,7% P)„

Известен также способ получения гомопилопЬвой кислоты, представляющий собой модификацию способа (1, который эаключае1 ся в фотохимическом окислении фурфурола 15 до †.этокси-и,Р-бутенопида (выход 2380%), конденсации последнего по Михаэлю с этилмвлоновым эфиром и обработке образующегося. продукта конденсации беэ выделения 30%-ным раствором бромистого водоро-pg да в уксусной кислоте при кипении ревкцион ной массы в течение 40 ч.. Образующийся рС -этил- j3-кврбоксиме тип- cx. P-бу тенолид (выход 88%) переводят в эфир (70%), который гидрируют нв родиевом катализаторе, и р5

2 не выделяя продукта гидрирования, омыляют в гомопилоповую кислоту (выход 37%), которую очищают - перекриствллиэацией $2$.

Основной недостаток способа заключает-. ся в том, что gfi -этил-/Д-карбоксиметил-а,/З-бутенопид, образующийся на третьей стадии, не является индивидуальным веществом и для его очистки от примесей его переводят в эфир, который после гидрироватптя снова омыляют, что увеличивает стадийность и снижает выход целевого продукта до 18,1%, считая на фурфурол. ,Оля повышения выхода целевого продукта используют способ получения гомопилоповой кислоты, заключающийся в конденсации ф" аа, мещенного-,g-бутенолида с этиламиновым эфиром, последующей обработке продукта кон» денсации бромистым водородом в уксусной . кислоте при повышенной температуре и превращении образующегося сх, -атил-ф-карбоксиметил-®, P-бутенолида в целевой продукт, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве / -замешенного +, р -бутенолкда используют g -вцетокси- К, Р -бутенолид, обработку продукта конденсации бромистым водородом в уксусной кислоо те проводят в ампуле при 100-110 С в течение 20-25 ч с пас;минующим гидрированием образовавшегося при этом ® -этил-/3-карбоксиметил- сЕ,,ф-бутенолида.

Исходный g -ацетокси- C,/3-бутенолид получают иэ фурана по известному методу с выходом 58 5% .3 .

Использование денного способа позволяет получать гомопилоповую кислоту с выходом

28-.30%, считая на фуран.

Пример 1.а,о тД и а ц е т о к- с и д и г и д р о ф у р а н. К 206 r безводного вцетата келия прибавляют 600 мл уксусного ангидрида и 400 мл уксусной ко лоты. При перемешивании реакццонную массу нагреваот до полного растворения ацете о та калия, затем охлаждают до -17 С и при.у бввляют 50 мл брома. Через 5 мин быстро приливаот 80 мл фурвна. Реакцию проводят о еше 30 мин при 0-3 С, энергично перемешивая, затем нагревают до 80 C и выдержФвают 15 мин. После охлаждения осадок от- деляют, промывая его 200 мл уксусной кислоты, содержащей 20 мл уксусного ангидрида. Фильтрат упаривают при 50-60 С при

18 мл, Отгон (900 мл). может быть использован повторно для проведения реакции окис-ления бромом. К остатку добевляю1 200 мл эфира, фильтруют и промывают эфиром на фильтре. Эфирный раствор упаривеют,остаток пепегоииыт. Выход 163,3 г 84%1.Т.кип.

110-112 С при 1 мм рт.ст., и 1,4570, По известному способу (3) tt 1,4532..

Пример 2. f -Ацетоксифуран. Реек цию пиролиэа проводят с 95,4г диацетоксиди гидрофурана в среде диоутилфтелата (120 мл) в присутствии 0,2 r P -нафталинсульфокислоты мак кателиэатора при 100 С g

15 мм, Пиролиэат (89,55 г) без дальней- " шей обработки вводят в реакцию получения

g -ацетокси-сК,ф-бутенолида.

Пример 3. g -Ацетокси-N,P-бутенолцд. К раствору 105 г безводного ецетатв калия в 180 мл уксусной кислоты и

288 мл уксусного ангицриде при .перемешивании прибавляют при -17 С 23 мл брома.:

Затем быстро приливают 89,55 г пиролиэатв, смесь перемешивают в течение 1,5 ч о с при О С и нагревают 3 мин до 80 С. После охлаждения отделяют осадок, промывая его на фильтре 160 мл уксусной кислотой и

16 мл вцетангидридв. Объединенные фильтраты уперивеют в вакууме 15 мм при темпе55 ратуре бани не выше 80 С. Отгон (370мл)

O может быть использован повторно. Остаток обрабатывают эфиром, осадок отделяют, промывают эфиром, эфирные фильтреты упаривают, вещество перегоняютÄ 500 г (73%). Т, кип. 105-110 С при 1 мм рт.ст., И, 1,4605; По известному способу 3

1,4587.

Пример 4, /Ь -(Этилдикарбэтоксиметил) -/ -ацетоксибутиролактоне К смеси

15 r Я -ацетокси-gx, j5-бутенолида и 40кщ этилмалонового эфира при перемешивании и о охлаждении до 5 С но каплям прибавляют

7,2 мл раствора этилата натрия (0,68 г натрия в 12 мл этилового спирта). Прибавление этилатв натрия ведут в течение 1 ч.

Затем прибавляют 1,8 мл уксусной кислоты в 58 мл воды, нижний спой отделяют верхний экстрагируют 100 мл эфира. Объедине ный органический слой отделяют, промывают 15 мл воды, сушат сульфатом натрия,. эфир удаляют, остаток перегоняют Выход

12,1 г (.35%). Т. кип. 150-158 С цри

0,08 мм рт. ст., g 1,4600. Кроме тоготпопучвыт 8,4 г $, -впвтокои-а,ф-бут нол яде H 2 5 мл STBiIMBGQHQBQFQ эфир ее Выход 80%, конверсия 45%.

Пример 5. оС -Э т и л -P- к а рб о к с и м е т и л -at,9-5 у т е н ол и д. K полученному продукту прибавляют

30%-ный раствор бромистого водорода в уксусной кислоте, Смесь нагревают в ампуле при 110 С (см. таблицу). Ампулу вскрыо веют, уксусную кислоту удаляют, оствток экстрагируют эфиром, Эфир удаляют. Т. кип.

139-143 С при 0,09 мм рт. ст., И

1,5030. Ик-спектр (см. ): 1735 (ЬО бутенолида». ПМР-спектр (8, м. д,): 4,80 (синглет, 2Н», 3,50 (синглет, 2Н). По известному способу и > 1,4930. Т. кип, 13520

140 С при 0,1 мм рт. ст.

Результаты анализов по примерам 1-5 приведены в таблице.

При получении гомопилоповой кислоты гидрируют 3,0 г се -этил-/3-карбоксиметил-ck,ô-бутенолидв нв катализаторе Адамса (ЗОЬ мг) при температуре 18 С и 760 мл в течение 50 ч. Выход 1,92 г (63,2%).

Т. пл. 100-101 С. Пробе смешения с заведомым образцом не даэ1 депрессии при плавлении.

58924 3

Избыток 3096ного раствора

НВ в СН®соон (по объему) Время нагревания ч

Пример

Выход, %

BO

10

20

90,5

95,5

95,0

93,5

80,0

78,0

Составитель 3, Латынова

Редактор Т, Шагова Техред С. Бвца Корректор А, Власенко

Заказ 438/45 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений ч открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул, Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения гомопилоповой кислоты путем конденсации g -замешенного О., /3-;o бутвнолида с этилмалоновым эфиром, после- . дующей обработкой продукта конденсации бро-. мистым водородом в уксусной кислоте при повышенной температуре и превращением образующегося а -этил-Р-карбоксиметил- о(, З

jS-бутвнолида в целевой продукт с применением гидрирования, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве g -замешенного 0 с<,/3-бутенолида используют f -ацетокси-6(, jS-бутвиолид, обработку продукта конденсации бромистым водородом в уксусной кислоте проводят в ампуле при 100-110 С в течение 20-25 ч с последующим гидрированием образовавшегося при этом ОС -этил-,а-карбоксиметил- eC,/3-бутенолида.

1.4830

1.4840

1,4860

1.4920

1. 5030

1.5035

1.5035

1,5020

1,5025

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1, Чумаченко А, В., Маурит М. Е., Тре-.. боганов А. Р, Смирнова Г. B. Теплинская

P. Б„Волкова, Л. В„Звонкова Е, H. Прв ображенский Н. А. "Структура алкалоида пи локарпина. Новый метод синтеза цис=ай-этил- 6 -карбоксиметилбутиролактона (гомо пилоповой кислоты).,0АН СССР, 17ф, (6), 1352, 1968.

2..3.Ð.ÞÞ С »»хщ Аи improve d эупЯвь»в

of рйосагр»не»ей ай дгоп,"28, 967, 1972.

3. Цыбина Н. М., Протопопова М. В., Сколдинов А. П. Синтез полуальдегида янтарной кислоты и его функциональных произ:водный из 2-ацетоксифурана, ЖОХ, 6,269, 1970.