Способ получения предшественников аналогов природных простагландинов

Способ получения предшественников аналогов природных простагландинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

К ЙА3 ВИТУ (61) Дополнительный к патенту(51) M. Кл.

С 07 С 49/04

С 07 Р 9/40 (22) Заявлено 25.07.74(2е) 1934989/

205 1473/23-4 (23) Приоритет 20.06,72(32) 30.04.73, Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретеняй и открытий (43) Опубликовано 25.01.78.Бюллетень № 3 (31) 355644 - (33) США (53) УДК 547,284.07 (088,8) (45) Дата опубликования .описания 25.01.78

Иностранцы

Майкл Росс Джонсон (США) .и Ханс-Юрген Эрнст Хесс (ФРГ} (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ АНАЛОГОВ

ПРИРОДНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

Изобретение относится к способу. получения новых предшественников аналогов природных простагландинов, относящихся к. ряду

18-окса, 19-окса, 20-окса и 19-окса-4)—

-гомо-простагландинов, обладающих высокой

Физиологической..активностью.

Предлагаемый способ основан на-реакции удлинения углеродной цепи с помощЬю фосфонатов, используемой прн синтезе каротиноидов, витаминов. Применив реакцтяо удлине-. ния углеродной цени к диметиловому сложному эфиру метилфосфоновой кнслоты я сложному эфиру формулы

l5 где тт и ттт имеют вышеуказанные значения, после чего целевой продукт выделяют

4 известными методами. где тт — целое число от 0 до 2;

ni — uenoe число от 0 до 4. Авторы получили ряд чредшественников аналогов природных простагландинов, обладающих весьма ценными свойствами.

Получаемые целевые соединения могут

20, быть использованы для наращивания боковой . цепи при синтезе 18-, 19-: илн 20-оксопрос. таглвндинов, на1тример путем взаимодействия

° альдегида с целевым. соединением образуя . "при этом кетон согласно нижеприведенной

25 схеме

Предлагаемый способ получения предшест» венников аналогов природных простагландинов общей формулы низший алкнл -0-С-(CH )а(СН ) -0-,(СН ) CH>

О и . т ОСНОВ

Сйз(СН ) -О-(Сйа) (CH )а — СН -Р QCH3 где И - целое число от 0 до 2;

- целое число от 0 до 4 заключается в roM, что соединение формулы

1 (« 0) - «, вводят в реакцию с соединениеиобщей формулы

О

""„„„-О-с -(СН,),(СН,),т-о(СН, СН

589907

+ eZZ(Ca>) +O(CkkZ}„CH.< СОСН вЂ” Р- (нСН ) " (6+) о — (он ), сн

Пример 1. Раствор 124 г. (100 15 ммолей) циметипового сложного эфира метил- фосфоновой кислоты (Апьдрих} в 125 мл безо водного тетрагидрофурана охлаждают дц -78 С в атмосфере сухого азота. В перемешиваемый раствор фосфоната приливают по каппям. в течение 30 мин 45 мп 2 37 М раст вора н.-бутиппития в гексане с такой скоростью, чтобы температура реакции не поднимапас выше -65 С. После дополнительного о о 25

5-тиминутиого перемешивания нри -78 С по каппям приливают 6,6 г (50 ммопей} метилового сложного эфира 4-метоксимаспяной кислоты (попученного методом Гуисгена. в

Рейнертшафтера) с такой скоростью, чтобы о температура реакции была ниже -70 С (10 о мин), После З-х.часов при -78 С реакционную смесь оставляют нагретЬся до комнат ной температуры, нейтрализуют 6 мл уксусной киспоты и парииают (B рОтациОнном вы- 35 парном аппарате} до получения в остастке белого геля. 2Кепатинообразный материал обрабатывают 25 мп воды, водную фазу экстрагируют тремя порциями по 100 мп хлористого метипена, объединенные органические BKcr» 4О ракты сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме водоструйного насоса до попуче ния неоч ишенного ocT aTK а котОрый дистиплируют, т. кип. 141-145 С/1,7-0,6 мм о рт. ст., получают 7,6 г (68%) диметипово- 45 го сложного эфира 2-кето-6-оксагептипфосфоновой киспоты.

Хроматография на копонке2 содержашей

10% 5Е 30 на Хромосорбе Р (80-100меш)

Q при 105 С указывает на чистоту, превышаюшую или равную 99,9%. ЯМР-спектр (C3CE@ ) показывает; дублет с центром у

3,78 В (J — 11,5 Ори, 6Н), характерный дпя (СН О)2-Р-, триппет с центром у

Зэ37 8 (2Н) — характерный для СН -O-CH2-CH<-, синглет у 3,28 3 (ЗН), хар:-..— терный для CH -О-СН, дубпет с центром у

О и

3,14 b (3 — 23 сра,, 2Н)в -С-СН -Р-, триплет с пэнтром у 2,71. 5 (2Н) для -СНБ О и

-CH2-С- 4 мультиплет 1, 57-2,10 8 (2Н) дпя -Criz-CH>-CH>.

Пример 2. Диметиловый сложный эфир 2-оксо-6-окс агептилфосфонавой кислоты в копичестве 1,68 r (7,5 ммодя), растворенный в 125 мл безводного эфира, обрабатывают 2,5 мл (5,9 ммопя) 2,37 М раствора н.-бутиллития в н,-гексане в атмосфере сухого азота при комнатной температуре.

После 5-тиминутного перемешивания припивают еше 225 мп безводного эфира и 1,75г (5 ммопей} g -пактона 2-(3-ос-п-фенипбен, зоипокси-5-ос -окси-2- Р -формипциклопентан-1-д -ил)-уксусной кислоты в один прием.

Через 30 мин реакцию прекращают добавлением 2,5 мл ледяной уксусной кисдоты, разбавляют 2ОО мп безводного эфира, промывают двумя порциями по 200 мп 10%-ной соляной киспоты, 200 мп.насышенного раств >ра бикарбоната натрия (один раз), 100 мл воды (один раз}, сушат над сульфатом магния, упаривают, получают 1,972 г g -пактона 2- (X,— п-фенипбензоипокси-5- ас -окси-2- /3 -(3-кето-7-окс а-транс-1-октен-1-. —.ип) -цикл опент-1-оС -ип1-уксусной кислоты в виде масла .

ИК-спектр (CHC0 ) продукта обнаруживает полосы погпощония при 1770 см (сильную), 1717 см (сильную), 1675см (среднюю) .и 1630 см (среднюю), свойственные карбонипьным группам. УФ-спектр имеет Я „„„; 274 ммк и & a„e = 2 1,380 (раствор. в этанопе), ЯМР-спектр (СДС0 )

-цбнаруживает мупьтиппет при 7 23-8 18 8 (9H), характерный для и-бифенипьной группы, дублет дублетов с центром у 6 71 6 (1H, 3 — 7,16 сра ) и дублет с центром у 6,27 8 (1H), 5 — 16 срв ), характерйый дпя опефиновых протонов, триплет у

3,30 8 (2Н), характерный дпя -CH2-СН<-0-ch>, синглет у 3,21 о (ЗН), характерный дпя -CH>-0-СН>, и мупьтиппет у 4,90-5,50

8 (2Н}, 2,21-3,07 В (8Н) и 1,58-2,063 (2Н), характерные для остальных протонов.

589907 ледяной уксусной кислоты, разбавляют 200 мл безводного эфира промывают 200 MA

10%-ной соляной кислоты (в два приема), 1 200 мл насьнценного бикарбоната натрия (один раз), 100 мл воды (один раз), сушат над сульфатом магния и упаривают. Получают 3,591 г (109%) неочищенного f -лактона-2-(. 3-оС -п-фен илбе нзаил окси-5-о!, -окси-2- (Ь -(3-кета-7-окса-транс-1-нонен-1-ил) циклопент-1-о(-ил уксусной кислоты в виде

M8CJ18, ИК-спектр (CHCP ) обнаруживает поло-. сы поглощения.при 17 60 см (сильные), 1707 см" (сильные), 1665 см (средние) и 1620 см (средние), свойственные карбонильным группам. ЯМР-спектр (СДС2 ) соответствует структуре.

Пример 5; Раствор 12 4 г (100 ммолей) диметилового сложного эфира метилфосфоновой кислоты (Альдрих) в 125 мл безо водного тетрагидрофурана охлаждают до-78 С в атмосфере. сухого азота. В перемешиваемый раствор фосфонаТа приливают по каплям в течечение 30 мин40 мл.2,67 Мраствора.н,б-тиллития в н;гексане с такой скоростью, чтобы температура реакции не поднималась выше

-65 С. После дополнительного 5-ти минуло ного перемешивания при -78 С по каплям приливают 7,6 г (50 ммолей) этилового сложного эфира 3-этоксипропионовой кисло-. ты с такой скоростью, чтобы темпера1ура реакции была ниже -70 С (1O мин). После о о

3-х часов при -78 С реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры,. нейтрализуют 6 мл уксусной кислоты и упаривают (в ротационном выпарном аппарате) до получения в остатке белого геля. Желатинообразную массу обрабатывают 25 мл воды, водную фазу экстрагируют тремя порциями по 100 мл эфира. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают (водоструйный насос), остаток дистиллируют, т. кип. 107114 С;/0,1 мм рт. ст., получают 5,6 г (50%) диметилового сложного эфира 2-оксо-5-оксагептилфосфоновой кислоты.

ЯМР-спектр обнаруживает дублет с центром у 3,79 8 (J -11,5 гц, 6Н), характерц ный для (СН О) -Р-, триплет с центром у

3,28 о (2Н) — для СН -О-СН2-СН2-, квартет у 3,43 о (2Н) — для СН2-0-СН -, дублет с центром у 3,14 о (J — 23 гц,2Н)О О !! )! для -С-СН -Р—, триплет с центром у 2875

О !! (2Н) — для -СН -СН -ф- и триплет с иент2 ром у 1.,19 с! (ЗН) для ÑÍ -CH -0-СН .

Пример 6. Раствор 3,8 r (16,1 ммоля) полученного по примеру 5 диметило5

Пример 3. Раствор 12 4 ммг (100 ммолей) диметилового сложного эфира метилфосфоновой кислоты .(Альдрих) в

125 мл безводного тетрагидрофурана охлаж о дают до -78 С в атмосфере сухого азота.

В перемешиваемый раствор фосфоната приливают в течение 30 мин по каплям 40 мл

6, 67 М раствора н.-бутиллития в н.-гекса не с такой скоростью, чтобы температура, о реакции не поднималась выше -65 С. После 0 дополнительного 5-ти минутного перемешивао ния, при -78 С приливают по каплям 8 г (50 ммолей) этилового сложного эфира 4этоксимасляной кислоты (полученного по. методу Гуисгена и Рейнертшафтера) с такой скоростью чтобы поддерживать температуру ниже -70 С (10 мин). После З-х часов о при -78 С реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры, нейтрализуют 6 мл уксусной кислоты и упаривают 20 (в ротационном выпарном аппарате) до попучения в остатке белого геля. Желатинообразную массу обрабатывают 25 мл воды, водную фазу экстрагируют тремя порциями "по

100 мл хлористого метилена, объединеиные 25 органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают .(водоструйный насос). Остаток дистиллируют, т. кип. 130132 С/0,1 мм рт. ст., получают 7,4 r. о (62%) диметилового сложного эфира 2-оксо- 30

-6-оксаоктилфосфоновой кислоты .

ЯМР-спектр (СЦСР ) обнаруживает дублет с центром у 3,78 8 { J — 1 1,5 гц, а

6Н), характерный для (СН O)g !.- —, триплет с центром у 3,28 8 (2H), характерный для СН -О-СН,квартет у 3,43 6 (2Н) характерный для СН -О-СН вЂ”, дублет с ценч

О д ром у 3,14 о (J — 23 гц, 2Н), -С-СН вЂ” 40

О и

-P-, триплет с центром у 2,71 о (2Н)

О !! для -СН -СН -С- и мультиплет, 1,57-2,20

2 2 45

Ь (2Н), характерный для -СН -СН -СН, „ и триплет с центром у 1,15 8 (ЗН) — для сн -сн -о-сн .

Пример 4. Раствор 2,5 г .(.10,7 ммоля) диметилового сложного эфира 2-ке 50 то-6-оксаоктилфосфоновой кислоты в 175мл . безводного эфира обрабатывают 5 мл (8 ммоля) 1,6 М раствора н.-бутиллития в н.-гексане в атмосфере сухого азота при комнатной температуре. После 5-ти минутного перемешивания приливают еще 350 мл безводного эфира и. затем в один прием 2,5 г (7,2 ммоля) - лактона-2- ) 3-о!, -и-фенилбензоилокси-5-ос-окси-2- Р -формилциклопентан-1-о!.-ил) уксусной кислоты. Через. 30 мин реакцию прекращают добавлением.5 мл вого сложного эфира 2-кето-5-оксагептипфосфоновой кислоты в 200 мл безводного эфира обрабатывают 4,8 мл (12 ммолей)

2,5 М паствора н-бутиллития в н.-гексане в атмосфере сухого азота при комнатной темнературе. После 5-ти минутного дополннтел ного перемешивания приливают еше 400 мл безводного эфира. Затем в один прием вносят 4 г (11,4 ммоля) g -лактона-2-)3-oC-и-фе ннлбензоилокси-5-Ы -окс и-2- )о-Фор- 0 милциклопентан-1-аа -mtg-уксусной кислоты.

Через 35 мин реакцию прекрашают добавлениеи5 мл ледяной уксусной кислоты, разбавляют 200 мл безводного эфира, промывают

200 мл 10%-ной соляной кислоты (два раза), 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия (один раз), 100 мл воды (один раз), сушат нац сульфатом магния и упари-. вают. Получают 4,057 г (80%) g -лактона-2- (3- ас -п-фенилбензоилокс и-5- Ы-окс и-2— )з-(3-кето-6-окса-транс- 1-октен-1-aq)—

-циклопент-1- Ы-ил)-уксусной кислоты в виде масла.

ИК-спектр (СНСЯ ) продукта обнаруживает полосы поглощения при 1770 см 25 (сильные), 1707 см (сильную), 1670см (среднюю) и 1620 см (среднюю), свойст ф венные карбонильиым группам. ЯМР-спектр (СЦСР ) соответствует структуре, Пример 7. Раствор 49,4 r (398 ммолей) диметилового сложного эфира метилфосфоновой кислоты (Альдрих) в 300 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до о —.78 С атмосфере сухого азота. B перемеши- ваемый раствор фосфоната приливают по кап-35 лям в течение 50 мин 173 мл 2,34 М раствора н.-бутиллития в гексане так, чтобы температура реакции не поднималась выше о о

-65 С. Перемешивают еше 5 мин при -78 С и по каплям приливают 27 г (199 ммолей) 40 метилового сложного эфира 5-метокси-вале-. риановой кислоты так, чтобы температура о реакции была ниже -70 С (11 мин). После

3-х часов при -78 С реакционной смеси д ют нагреться до комнатной температуры, . 45 л нейтрализуют 22 мл уксусной кислоты, и упаривают до получения в остатке белого ге- ля. Желатинообразный продукт обрабатывают 25 мл воды, водную фазу экстрагир иот тремя порциями по 300 .мл эфира. Объединен-

50 ные органические экстракты сушат сульфатом магния и упаривают (водоструйный расос) остаток дистиллируют, т. кип. 135137 С/0,1 мм рт. ст., получают 34,8 г (50%) циметилового сложного эфира 2-кето

-7-окса-октилфосфоновой кислоты.

ЯМ1 -спектр (СЦСйy ) соответствует:структуре-.

Пример 8. у -Лактон-2-(3-. с—

-и-фенилбензоилокси-Ы-окси-2-ф -(3-кето-S-окса-транс-1-нонен-1-ил)-циклопент I-N -Imj-уксусной кислоты.

Раствор 7,05 r (29,6 ммоля) диметило-. вого сложного эфира 2-оксо-7-оксаоктилфосфоновой кислоты в 50 мл безводного ДМЕ обрабатывают 13,4 мл (29 ммолей) 2,2М ! раствора н.-бутиллития в н-гексане в атмос--. фере сухого азота, при комнатной температуре.После 40-ка минутного перемешивания вносят 102 F (28,2 ммоля) »лактона 2- 3-д(-и-фенилбензоилокси-5-Ы-окси-2- j4-формилциклопентан-1-о(-ил|-уксусной кислоты в 40 мл безводного 4МЕ, Через 35 мии. в реакционную смесь приливают 2,5 мл ледяной уксусной кислоты, упаривают, получают

7 r (54%) g -лактона-2-13-оС-п-фенилбензоилокси- -pC-окси-2- jb -(3-оксо-8-окса-транс-1-нонен-1-ил)-циклопент-1-оС-ил (уксусной кислоты в.виде твердого вашества, т, пл. 83-83,5 С, после перекристаллизао ции из 2- пропанола.

ИК-спектр (CHCPy ) вещества обнаружи«В вает полосы поглошения у 1775 см (сильную), 1715 см (сильную), 1675см(среднюю) и 1630 см < (среднюю), приписыва-. .-1, емые карбонильным группам, и у 975 см транс-двойной связи.

Формул а изобретения

Способ получения предшественников ана.— логов природных простагландинов обшей формулы

0 О

C (CV,)„,-0-(СН,)„(СН,),-I:-CH,- О Н .

М -ОСНа

3 .где тт — целое число от 0 до 2; щ — целое число от 0 цо 4; ..

1 о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение формулы

t (eH40)2 р СНд вводят в реакцию с соединением общей формулы ал ил О С (СН ) (СН ) 0(СН ) СН где и и N имеют вышеуказанные знач ния, после чего целевой продукт выделяют известными методами, БНИИПИ Заказ 413/41 Тираж Х У Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4