Способ получения замещенных бензазолов

Способ получения замещенных бензазолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социапистическик

Республик (11) 589915

И ПА TEHT3r (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено 06. 12.72 (21) 1855799/04 (23) Г!риоритет — (32) 07,12.71 (31) 1 7875/71 (33) Швейцария (43) Опубликовано25.01.78.Бюллетень №3 (45) Дата опубликования описания 30.01.78

2 (51) М. Кл.

С 07 2 277/68

С 07 9 263/58

С 07 1) 235/24

//А 61 К 31/505

Государственный комитет

Соввта Министров СССР по делам иэобретений н открытий (53) УДК 547.780..0.07 (088.8) Иностранцы

?Кан-Жак Гаппай, Рене Боссхарц и Пауль Бреннейзен (Швейцария ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Циба-Гейги AI (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ БЕНЗАЗОЛОВ

Предлагается способ получения новых соединений — замешенных бензазолов, — которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.

В органической химии известна реакция взаимодействия первичных аминов с галогенпроизводными тиоугопьной кислоты с образованием изотиоцианзамешенных соединений.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения о новых замешенных бензазолов обшей формулы 1 где Р— атом водорода, неразветвленная или разветвленная апкильная или алкенип- щ группа с 1-17 атомами углерода, низший апкил ипи алкенип с 1-6 атомами углерода, замешенный гапогеном, циаи-, окси-, алкокси-, аципьной-, алкиптио- или диапкипаминогруппой; замешенная в соответствующем слу- gg

2 чае низшим алкипом моно-, би- или трипикпическая цикпоапкил- или циклоалкенилгруппа с 3 — 10 атомами углерода в кольце, которая может быть также связана через группу СН с заместителем У ипи с гетероцикR лом;

R — атом водорода, галогена или апкильная-, алкокси-, аципьная группа, содержашая до 4 атомов углерода;

Х вЂ” атом кислорода, серы или Ки группа, где тг - атом водорода, алкильная или алкенипьная группа, содержащая до 5 атомов угперода,фенипьная ипи бензильная груп— па, диметипамино- или диметиламиноапкильная группа с 2-5 атомами углерода в алкильной цепи, апкоксикарбонил с 2-5- атомами углерода, алифатический ацил с 2-5 атомами углерода, или остаток сахарида;

У вЂ” атом кислорода, серы;30; SO>или N R, где R4 — атом водорода, апкиц или апкенип, содержаший до 5 атомов углерода, ипи вместе с атомом азота и заместителем R означает насыщенный ипи ненасы1 шенный гетероцикл с 4-6 атомами углерода, который может, кроме того, содержать ге58 )9 t 5

Н2М тероатом кислорода, серы или группу Hh g, в которой Ia5 —. означает атом водорода,. метил или этил;

Н- чи ло 0 или 1, или их. солей, заключающийся в том, что соединение. общей формулы где R<, У, h, Х и R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производными тиоугольной кислоты общей формулы где HaC — атом хлора или брома;

Х вЂ” атом хлора, брома или диалкил аминогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли. 25

Процесс обычно осуществляют в присут ствии инертного растворителя или разбавителя при минус 10 — плюс 4:0 С.

В качестве растворителя или разбавителя можно применять алифатические и арома-: тические. углеводороды, алифатические и ароматические гадогенуглеводороды, простые эфиры и эфирообразные соединения, например диоксан или тэтрагидрофуран, кетоны, амиды, например диметилформал ид, воду или смеси.

35 таких растворителей с водой.

Из линейных или разветвленных алкильных,,остатков, содержащих до 5 атомов углерода, можно перечислить: метил, этил, н-пролил, 40 изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н.-амил, изоамил,. из алкильных

oc TQTKoB содержащих до 1 7 ато мов угпероца, — гексил, 1-этил, . могил, октил, ундецил, додецил, пентадецил, =-цтадецил.

Примерами линейных. или разветвленных алкенильных остатков являются н-пропенил, о(--метилвинил, 9-деценил, 8-гептадеценил.

Значения циклоалкенильных или циклоалкенилостатков охватывают и кольцевые структуры, которые могут быть заме деды метилом, этилом., н-пропилом или изопропилом.

Примерами служат циклопропил, циклобутил

55 циклопентил, циклогексил, циклогексенил, t 3,4-диметилциклобутил, 2, 3-диметилцикло проппл, 4-метилциклогексил, 4-изопропипциклогексил, 3,5--бис-(этил} циклогексил, норборнил, норборнилметил, ад амантил, адамантилметил.

Из Гя1!Огено13 1ц)иемлемь1 фтор хлор или бром.

Под остатками cnxÿðèIIoâ следует подразумевать группы сяхаридов, прежде всего сахариды (. -С» например сорбозу, глюкозу, маннозу, рибозу.

Насыщенными или ненасыщенными гетероциклами, образованными из заместителей

R< и R вместе со связанными ими атомом азота, являются, например, пирролйдин, пиперидин, 2-метилпиперилин, 4-метилпиперидин, пиперазин, N -метил- и Й -этилпипеI I разин, морфолин,, изоморфолин, тиоморфолин, гекс аметиленимин.

Соли замещенных бензазолов представляют собой продукты присоединения к неорганическим или органическим кислотам, прецпочтительно к более сильным кислотам, таким как хлористоводородная, бромис товодородная, серная, фосфорная, уксусная, ядппиновая, м леиновая, винная, молочная, лимонная, глутаминовая, аконитовяя, сульфаминовая, метансульфокислота, И -толуолсульфокислота.

Предпочтительны соединения общей формулы 1, в которой Х означает атом кислорода, серы или определенную для формулы 1 группу — И()-, SLN — группа находится в положении 5 или 6, И вЂ” 0 и К означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-8 атомами углерода, пропенил, 8-гептадеценил, гептадецил или пентадецил, или гиклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, или где tl = 1, группа У-Р означает окси-, метокси-, этокси-, н-пропокси, изопропокси-, меркапто-, метилмеркапто-, этилл ерканто-, и-пропилмеркапто-, изопропилмеркапто-, н-бутилмеркапто-, метилсульфонил-, этилсульфонил- или моно- или диалкиламиноостаток максимально с 6: атомами углерода и К означает атом водорода, хлора или брома, метил, метокси- или ацетильную группу, или их соли.

Следующие соединения являются особенно активными веществами: 2-(н-амил)-6-изотиоц ианобензти азол, 2- изо про пил-6-изо тиоцианобензтиазол, 2-метил-6-изотиоцианобенз-. тиазол, 2-этил-б-изотиоцианобензтиазол, 2-(н-пропил)-6-изотиоцианобензтиазол, 2-(н-амил)-5-изотиоцианобензтиазол, 2-(н-пропил) -5-изотиоцианобензтиазол, 2-изопропил-5-изотиоцианобензтиазол, 2-этил-5-изотио цианцбензтиазол, 2-(н«амил)-6-изотиоцианобензоксазал, 2-изопропил-6-изотиоцианобен зоксазол, 2-этил-б-изотиоийанобензоксазол, 2-трет »бутил-б-изотиоцианобензтиазол,2-циклопропил-6 — изотиоцианобензтиазол,2-(н-амил)-5-изотиоцианобепзоксязол, 2-изопропил-5— изотиоцианобензоксазnn,2-этил-5-изотиоци589015

5 ннобензокс азоп,2-н-октил-5-изотиоцианобензоксазоп, 2-этокси-б-изотиоцианобепзоксазол, 2-мерк апто-6-изот!!оцианобензоксазоп, 2-мегилтио-5-изотиоцианобензоксазол, 2-изопропилтио-5-изотиоцианобензоксазоп, 2 — н-бутил1

O .

5 тио-б-изотиоцианобензоксазол, --.метиптио -6-изотиоци анобензокс азоп, 2-метокси-6-изотиоциапобензтиазоп, 2-окси-6-изотиоцианобензтиазол, 2-изопропокси-6-изотиоцианобензтиазоп 2-метилтио-6-изотиоцианобензь

t0. тиазоп, 2-этилтио-б-изотиоцианобензтиазол, 2-метипсульфонил-б-изотиоцианобензтиазоп, 2-меркапто-б-изотиоцианобензтиазол, .2-н-пропиптио-5 (6)изотиоцианобензимидазоп, 5(6)-хлор-6(5)изотиоциано-1-метоксикар15 бонил-2-н-пропилбензимидазол, 5(6)-изотиоциано-1-этип-2-метипбензил!идазол.

Л р и м е р l. Получение 2-(н-амил)-6-изогиоцианобензокс азопа.

A. 188 r сырого 5-нитро-2-капроилами- дофенола нагревают с 46 г борной киспоты до 210-220 С. Затем смесь охлаждают, п ремешивают с хлороформом и фильтруют ..

Фильтрат несколько раз промывают водой и сушат. 2-(н-Амил)-6-нитробензоксазол лере- 25 гоняют при 128-132 С/0,1 мм рт.ст.

Б. 122 г 2-(н-амил)-6-нитробензоксазола растворяют в 1500 мп дистиллированного безводного этанопа и после добавки

15 г никеля Ренея гидрируют при комнат- зо ной или повышенной температуре (ниже о

35 С). Никель Ренея отсасывают, фильтрат . освобождают от этанопа, остаток перекристаппизовывают из цикпогексана и получают

2-(н-амид)-6-.аминобензоксазол, т, пл. 57- 35

59 С.

В. 40,8 г 2-(н-амид)-6-аминобензоксазола растворяют в 370 мл безводного ацетона. После добавки 50 г порошкообразного безводного СаСОя смесь охлаждают до 0 С 40 о и при перемешивании и при этой температуре добавляют по каплям раствор. 29,7 г

CS СВ.> в 30 мл безводного ацетона. Смесь затем перемешивают в течение 5 час при о

0 — 5 С и фильтруот. После концентрации .45 фильтрата при 30 С в слабом вакууме осгаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 2-(н-амид)-6-изотиоциано-: бензоксазол, т. пп. 31-34 С. о

Пример 2, Получение 2 — изопропип-6-изотиоци анобензти азол а.

19,2 r 2-изопропил-б-аминобензтиазопа, попученного путем каталитического гидрпрования, растворяют в 150 мп ацетона и прибавпяют смесь 8 5 мп концентрированной хпорцстоводородной кислоты и 70 мл воды, о

Раствор охлаждают до 5 С. Затем прибавпяют по каплям в течение 30 мин раствор

15 г тиофосгена в 10 мп ацетона и т!ерел!ео

60 шивают 4 час при 10 С. Раствор выдержпвают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в 1000 мл води и отсасывают выпавший осадок. Поспе перекристалпизации получают чистый целевой продукт, соответствующий формупе

1 (E3 сн, т. пл. 52-54 С.

Пример 3. Пойучение 2-этил-6-изотиоцианобензтиазола.

A. К раствору 1.7,8 r 2-этил-6-аминобензтиазопа в 150 мп ацетона, 8,4 мп концентрированной хлористоводородной кислоты и 50 мп воды прибавляют по каплям при перемешивании и 5-10. С в течение 20 мин о

15 r тиофосгена (раствор в 10 мл ацетона), Смесь перемешивают 4 час и затем раствор выдерживают 10 час при комнатной температуре, фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизованный из диоксана остаток представляет собой гицрохпорид

2-этил-6-изотиоцианобензтиазола„ т. пп.

116 120оС

Полученный концентрированием диоксанового маточного раствора остаток перекристаплизовывают из циклогексана и получают свободное основанию — 2-этил-6-изотиоцнаноO бензтиазол, т. ïII. 69-73 С, из которого после растворения в безводном диоксане и и введения газообразного ICE при 10 С также обр.азуется гидрохпорид в виде осадка, т. пл. 116-120 С.

Б, 1.3 г гидрохлорида 2-этил-6-изотиоцианобензтиазопа перемешивают сп 100 мл хлороформа и 100 мл.насыщенного раствора соды в течение 15 мин при 10 С. Затем отделяют слой хлороформа, промывают водой, вь!сушивают над суцьфатом магния и KQIIIIBIIT рируют. После перекристалпизации остатка из лигроина/петролейного эфира получают чистый 2-этил-6-изотиоцианобензтиазол форМУЛ I

6gHg т. пл. 69-73 С.

В табл. 1 приведены синтезированн!!е аналогично изотиоцианобензтиазопы, соответствующие обшей формуле из KoTopl поп "!ест соответствъРы!!!То со:!Г! с кислотами.

58993 5 где 9 атом водорода, или их сопи.

В табл, 2 приведены синтезирован в> е. аналогично соединения, отвечающие общей формуле

Пример 4. Получение 5(6)-изотиоциано-2-ме тицбензимидазопа.

IO

К смеси, состоящей из 40 г 5(6)-амино-2-метилбенэимидазола, 270 мп хпороформа и 67 мп воды, прибавляют одновременно о цри перемешивании и 0-5 С раствор 54,4 г бикарбоната натрия в 800 мп воды и раствор 37,5 г тиофосгена в 67 мп хлороформа так, чтобы раствор оставался нейтральным.

После перемешивания в течение 7 час о при 0-5 С взвесь фильтруют и промывают хпороформом и небольшим количеством во20 ды. Влажный остаток растворяют в 800 мп хоподного спирта, фильтруют, охлаждают до о

0 С и затем осаждают с помощью 1000 мл воды. Осадок фильтруют на нутче и высушио 25 вают при 45 C/12 мм рт. ст. Получают

5 (6)-изотиоциано-2-метипбензимидазоп о т. пл. 217-219 С..

Пример 5. Получение 2-пропиптио- 5 (6)-изотиоци анобе нзими ц аз оп а.

ЗО

К смеси, состоящей из 30,8 г 5(6)-амино-2-н-пропилтиобензимидазопа, 300 мп ацетона и 32,5 r карбоната кальция, прибавпяо ют по каплям при перемешивании и О С расгвор 19,3 г тиофосгена в 30 мп ацетона и о 35 затем перемешивают 4 час при О С. Осадок фильтруют, перемешивают с разбавленной уксусной киспотой, экстрагируют уксусным эфиром, обрабатывают активным угпем, затем отфильтровывают уголь, разбавпяют пет- „ ропейным эфиром и повторно отфильтровывают. Раствор отгоняют досуха, остаток растворяют в горячем ацетонитрипе и разбавпяют водой. Поспе охлаждения и фипьтровашля выделяют 2-и-пропииптио-5 (6 ) -изотиоцианобензимидазоп, т. пп. 142-145 С.

Аналогично можно синтезировать- приведенные в табл, 3 изотиоцианобензимидазопы обшей .формупы 2

В табл. 4 приведены полученные анало-. гично соединения общей формупы 2, где

R — водород.

B табп. 5 приведены полученные анапа гично соединения общей формулы где R2 - водород.

Аналогично получают также следующие соединения:

2- (4 -ме тилпипери дино) -1-э тип-6- трифторметил-5-изотиоцианобензимид азоп, 2-тр ифторметил-1-бе из ил-7-хлор-5-изотиоцианобензимида, 2-метил-1-этил-6-трифторметип-5° изоти=.цианобензимидазол Р

1,2,6-приметил-5-изотиоцианобензимидазоп >

1,2, 5-триме тип-б-изотиоцианобензимидазол, 2- (1-.цикла гексенил ).-1-ди э тип ами ноэ тип-6-изотиоцианобензимидазоп, 1-метоксикарбонип-"-н-пропил-6-хпор-5о

-изотиоцианобензимидазол, т. пп. 88-92 С.

589915

10.Теблица 1

С2Н5

2 5

125

ССНН3 и-С Н

52-54 иэо-С Н

7 5-77

51-53

-с=сн

СНЗ

То:же сснн3

3 иэо-С ЗН7

Р с4н9 5Н1 1 изо-С5Н1 1

"- 8"17 л-С11Н23

-сн-с н

2 5

2 3

Биклопропил

Биклогексил

120-122

1 18-12.0

69-7 3

589915

7-С8 СН.

5-СН3 СН3

СН н С5Н1

С5Н1 1

3-Хлорпронил

6СН О С Н трет С4Н9 СН3

+-СЕ

Cr-3

СС 3

СН3

Н н-С5Н1 1 н-С5Н1 1 н-С Н7

Бицикло-(2,2,1)-гепт-5-ен

2- Илме токо и

6-С Н О

Борнилакси

5-СН О

6-С2 Н5

4-С Н

6-СН О

6-СН О

Продолжение таблицы 1

589915

Адамантилметил

-С Н -$- С Н

5-CC

-0-C Н

6-СН

0иклогексил

5-СЕ

То же

30

««CH -CHBr — СН

2 3

-С F2 — О -С Н

6-СН

Пиклогексил

-СН - СН = СН

2 2

6-C H o . 0

6-ОР

5-СЕ

- N(.н-С Н ) — М(СН )-СН - СН вЂ” ОН

- и (СН )-СН2-СН вЂ” И(СН ) Н

2 5 2

0 н-С Н изо-С Н, 80-81

6-С Н 0

5-СЕ втор-С Н втор-С Н

Н

-сн

Таблица 2

589915

16. Продолжение таблицы 2

Положение, ЦСЯ-группы

0 3

С Н

67-72

6 4-6,7 н-С Н

159-160 02

55-. 58

Биклооктил

4-Метилциклогексил

0 н-Ок тип.(2-Метокси) этил

СН

У -С4Н9

66-68

252-2 56

0 Н

Температура плавления, С о

62-64

227-2 30

119-122

1 37-1 38

5899) 5

6(5) 2 14-2 16

218-220

СН

6(5) СЗН7

6(5) 6(5) 260

190-192

6(5)

6(5) 141-143

6(5) 6(5) -С-CH

6(5) 250

СЯ ОН

СН «

6(5)

157-158

3 (СН, ) 30Н

6(5) 6(5) Н

200

6(5) Н

Глюк озип

То же

6(5) CH

4(7) 5(6)-(--3 изо-С 3Н7

6(5) н Сг-Н11

6(5) трет-С 4 Н9

6(5) 6(5) 6(5) 6(5) н-С Н

174-177

Положение

5C N-группы

5(6)-CH

5(6)CH Со

5(6)СН30

5(6)СВ изо-С H

2 2 5

Циклопропил

Таблица 3

Температура о-. плавления, (-

210-212 (гидрохлорид) 250 (гидрохпорид) 212-215 (гидрохлорид) 203-205 (гидрохлорнд) ССННЗ

СНЗ сн, сн

СНЗ

ССННЗ

ЫЗ сн

3 7

CH

3 сн н

ССНН3

ССННЗ

Н сН с н

ССННЗ

2 5 сн н-С Н

ССН3

ССННЗ

Бензил С Н

Ацетил

СН

СН

Положение

QQ g -группы

Рибофуранозил

Г покозил

Пропионип

Бензоил ссе — со

С H„O — СОТаблип я н-С Н трет-С Н н C5Hll н-С Н

5ЯЯ9t5

Продолже п е таблицы 4 изо-С Н н«Гексил

Глюкозил

С Н

Таблиц а 5

Положение

5С Н -группы

6(5) 0

Н

6(5) ЙН

6(5) 105-109

CH

С H

6(5) СН

6(5) 0

С2Н5

6(5) Октил

Циклопропилметил

6(5) 0

-С Н -0-С Н

6(5) 0

Н н-С H

142-145

6(5) 6(5) Н

6(5) 6(5) Н

Бензил

Аллил — NHГептаглюкозил

S 0иклогексил — К(втор-бутил-втор-бутил) 3 7 н С3Н7

Темпер атура плавления, С

5Я99 t,5

2,1

Прололжение тл6лицн 5

С2Н

«Н

258-26 1.

3 3 а втор-С H изо-С 3Н7

Бензил н-бу тил

Апетил

То же

С.2 Н5

С2Н5

Лиетил

Н

Ацетил

CH - ензил

Лиетил

Н С О-CO-М )

-Ю

Циклопентил иклопропил емперлтура плавления, С

589915

» 1 рг

14 ()п П1

Составитель Б. Королев

Редактор О. Кузнецова . Техред Э. Чужик Корректор E. Папп

Заказ 413/41 Тираж 3.Я Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР. по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

<>илиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формул а изобретения

1, Способ получения замешенных бензазолов обшей формулы 1

5 где К, — атом водорода, неразветвленная 0 алкипьная ипи алкенилгруппа с 1-17 атомами углерода, низший алкил .или алкенил с 1-6 атомами углерода, замешенный галогепом,. циа -, окси-, алкок- си-, ацильной, алкилтио- или диалкиламиногруппой, замешенная в соответствующем слу- . чае низшим алкилом моно-, би или трицикли- . ческая циклоалкил- или циклоалкенилгруппа с 3-10 атомами углерода в кольце, которая может быть также связана через группу CH

2 с заместителем У ипи с гетероциклом;

R — атом водорода, галогена или апкильная-, алкокси-, ацильная группа, содержащая до 4 атомов углерода;

Х - атом кислорода, серы или Ю группа, где R - атом водорода,. алкильная или анкенилгруппа, содержащая до 5 атомов углерода, фенильная или бензилгруппа, диметипамино- или диметиламиноалкдльная груп-.

30 па с 2-5 атомами углерода в апкильной це-. пи, алкоксикарбонил с 2-5 атомами углер да, алифатический ацил с 2-5 атомами углерода или остаток сахарида;

У вЂ” атом кислорода, серы, $0-, ЗУ

60 — или 8 R4-группа, где R4 — атом водорода, алкил или алкенил, содержащий до

5 атомов углерода, или вместе с атомомазота и заместителем К означает насыщен" ный или ненасыщенный гетероцикл с 4-6

40 атомами углерода, который может, кроме ого, содержать гетероатом кислорода, серы

4пи группу HRg1 в которой К означает атом водорода, метил или этил;

Il — числО 0 ипи 1р или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем,. что соединение общей. формулы меют указанные значения, 4 подвергают взаимодействию с производными тиоугольной кислоты общей формулы где На — атом хлора или брома; — атом хлора, брома или диалкил аминогр уппа, с последующим выделением целевого про» дукта известным способом в свободном виде ипи в виде его соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят при минус

10 —. плюс 40оС..

4. Способ по пп. 1, 2 и 3, о т л и ч аю ш и и с я тем, что в качестве растворителя или разбавителя применяют алифатические или ароматические углеводороды, алифа.тические или ароматические галогенуглеводороды, эфир и эфирообразные соединения, кетоны, амиды, воду или.смеси. таких растворителей с водой.