Способ получения производных цефалоспорина или их солей

Способ получения производных цефалоспорина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (1 i) 589820 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено30.04.75 (21) 14 2133307/04 (51) М. Кл.

С 07 З 501/06

С 07 Il 501/60

//А 61 К 31/545 (23) Приоритет

741 5226 (31) 7509517 (32) 02.05.74

26. 03. 75 (Зз)Ф ранция

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (43) Опубликовано 25.01.78.Áþëëeòåíü № 3 (53) УДК547,869. 1..07! 088.8) (45) Дата опубликования описания О+.03.,78

Ин ос транцы

Кристиан Берже, Даниель Форж, Жорж Гро, Мейер Наум Мессе и Клод Мутоннье (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рэн — Пуленк Эндюстри" (Ф ранция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬМ

ШЕФ АЛОСПОРИНА И ЛИ ИХ СОЛЕЙ

l0 (o)Ä вен

N-t H COOH (III)

Изобретение относится к получению новых производных цефалэспорина, которые чтут найти применение в медицине.

Известен спссоб получения цефалоспоранэвых производных взаимодействием 7-аминоцефалоспэрановой кислоты с соответствующей кислотой или ее реакционноспэсобным производным (1 .

Целью изобретения является разработка способа получения неизвестных ранее цефалоспэран овых антибиэтиков.

Э то д эс ти гае тс я сп ос об эм и элуче ния и р оизвэдных цефалоспорина общей формулы (0)„ - 5СН

М < N-СН СОМН

0 снр„ 2 где V - ацетэкси-, (5-метил-1,3,4-тиаl диазол-2-ил) -тио-, (1-метил-1,2,3,4-тетраз on-5-ил)- ти эгруппа; к -карбоксиостаток пивалоилоксиметок2

3 сикарбонил, тт-1,2, еслибы -ацетоксигруппа, 72- карбоксигруппа, или p 0,1,2, или их с элей.

Способ получения соединений обшей формулы (I) заключается в том, что 7 аминэцефалоспорин обшей формулы гдето 1 и к 2 имеют вышеуказанные зпачения, либо % -трет-бутоксикарбонилостаток, подвергают ацилированию имидазол-1-ил15-уксусной кислотой обшей формулы где д имеет вышеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным, таким как галоидангидрид, ангидрид или смешанный ангидрид, в среде органического растворитео5 ля, того как диметилформамид, или воднэ589920 органического растворителя в присутствии конденсирующего средства, такого как дициклогексилкарбодиимид или бикарбонат натрия, при

О температуре 0-40 С с последующим снятием грет-бутиловой зашиты, в кислой среде, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Если применяют кислоту общей формулы (QI) и р при атом является карбоксирадика2. лом, предпочтительно предварительно защитить кислую функцию продукта обшей формулы (II) группой трет.бутила, который можно легко удалить. Как правило, конденсацию осуществляют в органическом растворителе, гаком как. диметилформамид, в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексило карбодиимид, при температуре 0-40 С, затем удаляют защитную группу кислой. функции в кислой среде.

Если применяют кислоту обшей формулы 20 (IIO в виде галогенида, ангидрида или смешанного ангидрида, защита кислой функции продукта обшей формулы (П) не является обязательной. Как правило, конденсацию осуществляют в органическом растворителе, 2S например хлороформе, в присутствии акцепгора кислоты, например азотсодержашего органического основания, например пиридина или триатилам и на, или в в одн оорганиче ской среде в присутствии щелочного агента кон- 30 денсации, например бикарбоната натрия.

Если и является пивалоилоксиметоксикарб онилом к онде нсацию пр ов одя т в органиР ческом растворителе, например диметилформамиде, в присутствии агента конденсации, 35

-такого как дициклогексилкарбодиимид, цри температуре 0-40 С.

Новые производные цефалоспорина можно очистить физическими способами, например, хроматографией или кристаллизацией.

Соединения общей формулы (Х) гдето карбоксирадикал, можно преобразовать в металлические соли или аддитивные. соли при помощи азотсодержаших оснований. Эти .соли можно получить действием щелочного 45 основания или щелочно-земельного основания, гидратом окиси аммония или амином на продукт обшей формулы (I) в соответствующем растворителе, например спирте, эфире, кетоне или воде, или реакцией обмена с солью органической кислоты. Образовав-, шаяся соль осаждается после концентрации раствора и отделяется фильтрованием или декантацией — М

Новые производные цефалоспорина общей формулы (Т). обладают особо интересными антибактериальными свойствами.. Они проявляют отличную активность ин витро и ин виво на грамположительные и грамотрицательные организмы.

Пример 1. Растворяют 6 г 2-метилсульфонилимидазол «1-ил-уксусной кислоты з в 150 см диметилформамида, добавляют

10,5 r третбутилового эфира 7-аминоцефалоспарановой кислоты и 6,9 г дициклогексилкарбодиимида. Оставляют на 18 ч при о перемешивании при температуре около 20 С.

Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и . фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (0,1 мм. рт. cr.). Саединяют остаток с 200 см атилацетата и полученный раствор последовательно промывают 100 см воды, 30 см насышен3 з

Ь ного раствора бикарбоната натрия, 100 см воды, 30 см раствора соляной кислоты (0,1 н) и 100 см воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, обрабатывают растительной сажей и фильтруют.

Фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении (0,1 мм рт. с ). Получают 8,2 г остатка, который кристаллизуют в 40 см метанола, после отделения осадка фильтрованием и сушкой при пониженном давлении (0,1 мм рт.ст) получают 6,8 r 7-(2-метилсульфинилимидазол-1-ил)-ацетамидоцефа лоспорановой кислоты в. виде трат-бутиловоо го афира с r пл. 184 С.

Растворяют 6,6 г вышеуказанного продук та в 30 см трифторуксусной кислоты и

3 о оставляют на 1 .ч при температуре около 4 С.

Упаривают досуха при пониженном давлении (1 мм pr.ст.) при 20 С. Остаток соединяют с 100 см ацетона и выливают полученный

3 раствор в 200 см изопропилоксида; осажде Э ный продукт отделяют фильтрованием. Остато растворяют в 750 см метанола и раствор

Э выливают в 2 л изопропилоксида; осаждаетси продукт, который отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении (0,1 мм рт. ст.)..

Таким образом получают 4 г соответствующей цефалоспорановой кислоты с т. пл.

200 С с разложением. о

1ск3 90,6 < 1,5 (с " 1, диметилфор- мамйд) .

Ii р и м е р 2. К раствору 3 53 г 2-метилимидазол-1-ил — уксусной кислоты в

30 см диметилформамида добавляют 5,65 г трет-бутилового афира 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 3,90 г дициклогексилкарбодиимида. Оставляют на 3 дня при температуо ре около 20 С, затем. отделяют фильтрованием твердое вещество. Фильтрат соединяют с 150 см- этилацетата и последовательно б промывают насыщенным раствором бикарбонага натрия, соляной кислотой (0,5 н) затем водой. Органические акстракты сушат над сульфатом натрия, обрабатывают растительной сажей. Затем упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), коистал589920 лический остаток промывают 70 см изопропилоксида. Таким образом получают 7,4 г трет-бутилового эфира 7-(2-мезилимидазол-1-ил)-аце тамидоцефал оспоран эвой кислоты с т. пл. 164 С.

Растворяют 6 г вышеуказанного продукта в 60 см трифторуксусной кислоты.

Ь о

Оставляют на 3 ч при температуреоколо 4 С.

Упаривают досуха при пониженном давлении о (1 мм рт. cr.) при 40 С. Остаток-кристал- g лизуют в 15 см ацетонитрила. Таким обраа зом получают 4 г соответствующей цефалоо спорановой кислоты с т.пл. 22р3 С.

Пример 3. К раствору 18 5 г

7-амино-3- (1-метилтетразол-5-ил)-цеф-3- д

-ем-4-карбоновэй кислоты в 110 см воды

Э и 9,41 r бикарбоната натрия добавляют

200 см ацетона. Охлаждают до 4 С и по каплям добавляют 12,4 г(2-мезилимидазолЬ

-1-ил)-ацетилхлорида в 50 см ацетона при поддержании рН 7 путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После реакции в течение 1 ч. ацетон упаривают при пониженном давлении (20 мм. рт. ст.). Доводят рН до 2,5 путем добавления соляной кислоты (6н), выпадает осадок. Добавляют 100 см этилацетата, перемешивают, отделяют твердый осадок фильтрованием и промывают 500см этилЬ ацетата. Органические фильтраты сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм pr. ст.).

Получают 8,7 г остатка, который соединяют с 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната нутрия. Водную фазу промы35 вают 100 см этилацетата, подкисляют до рН 2,5 путем добавления 6 н, соляной кислоты, отделяют фильтрованием нерастворимый осадок, подкисляют до рН 2,5; про3 исходит осаждение продукта. Зкстрагируют 800 см этилацетата, сушат органические акстракты над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.cr.). Остаток смешивают с

40 см ацетонитрила. Отделяют фильтрованием 1,08 r 7-(2-мезилимидазол-1-ил)«аце тамидэ-3-(1-ме тилтетразол-5-ил) -ти ометилцеф-3-ем -4-карбоновой кислоты с т. пл. 230оС. о(-- 42 1 (с 0,87, диметило формамид) .

П

fl р и м е р 4. 7-(2-метилтиоимидазол«1- ил) -ацетамидоцефалоспорановую кислоту получают следующим образом. Растворяют

1 0,3 г(2-ме тилти оимида зол-1-ил)-уксусной кислэты в 360 см диметилформамиЗ да при нагревании до 50 С. После охлаждения добавляют 21,4 г тречбутиловогэ афира 7- аминоцефалоспоранэвой кислоты и 13,5 г дициклогексилкарбодиимида. Оставляют на 18 ч при перемешивании и температуре около 20 С, затем фильтрэвао нием,отделяют твердый осадок. Фильтрат соединяют с 2,5 л этилацетата и промывают насыщенным водным раствором бикар- боната натрия, а затем водой. Экстрагируют 400 см 1 н. соляной кислоты, промывают водную кислую фазу этиловым эфиром, затем .,доводят до рН 8 добавлением раствора 4 н. соды. Масло акстрагируют

500 см метиленхлорида. Экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, обрабатывают растительной сажей и упаривают досуха при пониженном давлении

<?0 мм рт. cr). Получают 30,е г маслянистого остатка желто-оранжевого цвета, который очищают кристаллизацией в смеси

32 см метанола и 210 см изопропилен3 Э .оксида. Таким образом получают ° 12,3 г

7-(2-ме тил ти оим ида зол-1-ил) -аце там ид оо цефалоспэрановой кислоты с т. пл. 170 С.

Растворяют 12,3 г вышеполученнэго про.дукта в 100 см трифторуксусной кислоты, и оставляют на 2 ч при температуре около о

4 С. Упаривают досуха при пониженном давлении (1 мм рт. ст.) при 40 С. Дважды добавляют 40 см бензола н упаривают доЬ суха при пониженном давлении. Остаток соеЬ диняют при перемешивании с 100 см изопро,пиленоксида; происходит отверждение продукта. Твердое вещество отделяют фильтрова». нием и поомывают 60 см изопропилоксида.

Э

Очищают кристаллизацией в смеси 30 см. ацетонитрила и 25 см изопропиленоксида, получают 9,04 г соответствующей цефальо споранэвой кислоты с r. пл. 245-247 С.

gal) + 76;5 < 1,5 (с 1, диметиляо о б формамид).

Пример 5. Растворяют 5,07 г

7-(2-ме зилимидаз ол-1-ил) -аце там ид эцефалоспорановой кислоты и 0,925 г бикарбоната натрия в 55 см воды. Упаривают досуха при пониженном давлении (0,5 MM pr cr» f g

Четыре раза добавляют по 80 см толуола

Э

I и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. cr.) для удаления воды.

Остаток соединяют с 30 см диметилформа3 мида, охлажденного до 4 С. Добавляют

2,66 г хлорметилпивалата в 20 см димеЬ тилформамида и оставляют на 2 ч. Упаривают досуха при пониженном давлении (0 S мм рт. ст), соединяют с 300 см атилацетата и 150 см воды. Декантируот органическую фазу и промывают 240 см раствора (насыщенного водного) бикарбо-ната натрия, затем 300 см воды. Сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.).

Получают 3,9 г остатка, который подвер,гают .хроматографии на 60 г окиси крем589920

""г

О N СЫР (l) 10

Составитель С. Полякова

Редактор Т. Фадеева Техред А. Богдан Корректор М. Демчик.

Заказ 414/42 Тираж 559 П одписн ое

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 ния. Элюируют 120 см этилацетата и упаз ривают досуха при пониженном давлении (20 мм pr. cr.). Таким образом получают

2,9 г соответствующего пивалоилоксиметилового эфира цефалоспорановой кислоты в виде меренги. о() .- 111,4 + 1,8 (с 1,1, диметилформамид), Вычислено;7: С 46;15; Н 4,93; К 9,78:; ,0 27,94;, э 11,20.

Найдено,%: С 47,0; Н 5,4; g 9,75;

0 28,2; ф 10,9.

Ф ормула изобре тения

Способ получения производных цефалоснорина общей фоРмулы (о „зси, 8 к и — сн сокн (1

)% 2 где н > - аце токси-, (5-метил-1,3,4-тиа: диазол-2-ил) -тнсь-, (l-метил-1,2,3,4-.

-тетразол-5-ил)-тиогруппа;

Р - карбоксиостаток, пивалоилоксиметок сикарбонил, g 1,2, если R — ацетоксигруп4 па, R<- карбоксигруппа, 30 или и = 0,1,2, или их солей, о r л и ч а ю шийся тем, что, 7-аминоцефалоспорин общей формулы 2 где Р и и < имеют вышеуказанные значения, либо P — трет, бутоксикарбонилостаток, подвергают ацилированию имидазщ -1-ил-уксусной кислотой обшей формулы (0311- Я СН ."м — сн сооН (ш)

Л где П имеет вышеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным, таким как галоидангидрид, ангидрид или смешанный ангидрид, в среде органического растворителя, такого как диметилформамид, или, водноорганического растворителя в присутствии конденсирующего средства, такого как ди-„ циклогексилкарб одиимид или бикарбонат натрия, при температуре 0-40 С, с последующим снятием трет. бутиловой защиты, в кислой среде, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

02.05.74 при Т< — карбоксигруппа.

26.03.75 при 17< — пивалоилоксиметил.

Источники информации, принятые во вни-. мание при экспертизе:

1. Заявка ФРГ № 195,1012, кл . 12р, 4/01, 23.04 70.