Натриевую или каливую соль 1-(тетрагидрофурил-2)-5- фторурацила обладающие противоопухолевой активностью

Натриевую или каливую соль 1-(тетрагидрофурил-2)-5- фторурацила обладающие противоопухолевой активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистичесних

Реслублик (11) 596949 (б1) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 11.02.77 (21) 2448403/23-04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет— (51) М. Кл.2

С 07 D 239/54

А 61 К 31/505

Гвсудврвтввнный нвивтвт

СССР во днями нзвврвтвннй н втнрытнй (53) УДК 547.854..4 (088.8) Опубликовано 15.11.79. Бюллетень № 42

Дата опубликования описания 25.11.79

Г. М. Гринберг, Р. А. Жук, Л. А. Шеринь и В. Э. Эгерт

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской ССР (71) Заявитель (54) НАТРИЕВАЯ ИЛИ КАЛИЕВАЯ СОЛЬ

1- (ТЕТРАГИДРОФУРИЛ-2) -5-ФТОРУРАЦИЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ.Ме — К Р

Изобретение относится к новым натриевым и калиевым солям 1- (тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила, которые обладают противоопухолевой активностью и могут применяться в медицине.

Известен 1- (тетрагидрофурил-2) -5-фторурацил (фторафур), применяемый в настоящее время в качестве противоопухолевого препаратаИОднако известный препарат плохо растворим в воде, обладает термической неустой0

П где Ме — натрий или калий.

Указанные соли 1- (тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила хорошо растворимы в воде (более 50 г в 100 г воды при 20 С), в этаноле калиевая соль значительно лучше растворяется, чем натриевая, в хлороформе и эфире обе соли практически не растворимы.

Способ получения натриевой и калиевой солей 1-(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацичивостью, ограниченным сроком годности растворов фторафура — до 2-х лет в условиях хранения при температуре до + 5 С.

Цель изобретения — создание производного фторафура, которое при сохранении противоопухолевой активности обладало бы устойчивостью при хранении и хорошей растворимостьюю

Для этого предлагают применять натриевую или калиевую соль 1-(тетрагидрофурил

-2) -5-фторурацила общей формулы ла основан на известных методах и состоит в том, что 1-(тетрагидрофурил-2) -5-фторурацил реагирует со спиртовым раствором щелочи, спиртовым раствором алкоголята щелочного металла, водным раствором щелочи или водным раствором соли щелочного металла слабой кислоты. Соли получают в кристаллическом состоянии растворением исходного 1- (тетрагидрофурил-2) -5590949

$ о

Формула изобретения

45 зо

Составитель В. Назина

Редактор Л. Письман Техред О. Луговая Корректор М. Шарошн

Заказ 7006 43 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал П ПП а Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-фторурацила в горячем спиртовом растворе щелочи или алкоголята щелочного металла с последующим охлаждением или выпариванием раствора в вакууме и добавлением к остатку после упаривания этилового спирта.

Полученные натриевая и калиевая соли

1- (тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила предствляют собой негигроскопичные кристаллические вещества, разлагающиеся при температуре выше 250 С.

Натриевая соль 1- (тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила обладает высокой противоопухолевой активностью в опытах на перевиваемых штаммах опухолей мышей. Она увеличивает продолжительность жизни мышей с лимфомой Z 1210 на 60О/р, а с аденокарциномой 755 на 40 /<. Острая токсичность (ZDgp ) для мышей самок при однократном внутрибрюшинном введении составляет

670 мг/кг как для фторафура, так и для натриевой соли 1- (тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила.

При внутривенном введении 10 /р-ного раствора натриевой соли l-(тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила не наблюдается воспаления в месте введения, высокие концентрации препарата в крови поддерживаются в течение 12 ч.

Калиевая соль 1- (тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила обладает аналогичной активностью.

Пример 1. Натриевая соль 1-(тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила.

20 г (0,1 моль) 1- (тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила растворяют в 500 мл этанола, содержащих 4 г (0,1 моль) едкого натра при 78 С. Раствор фильтруют и медленно охлаждают до +5 Ñ. Выпавший осадок натриевой соли 1- (тетрагидрофурил-2) -Й-фтор-. урацила отсасывают и промывают 2 X 50 мл этанола. Получают 21 г (95О/p) белого кристаллического вещества.

ИК-спектр: присутствуют полосы при

1555 — 1680 см, характерные для аниона

1- (тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила и отсутствует полоса валентного колебания IIH группы при 3180 см .

ПМР, Д (РгО): 7,60 (дублет, J = 6,0 Гц, 1, 6-Н), 6,03 (мультиплет, 2, 4-Н), 1,8 — 2,4 (мультиплет, 4, 2-Н + З-Н).

Найдено, /p. С 43 4; Н 3 7; N 12,5.

Св Нв МгО,FNa.

Вычислено, /о. С 43,2; 3,7; N 12,6.

Пример 2. Калиевая соль 1-(тетрагидрофурил-2) -5-фторурацил а.

Из 20 г 1- (тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила (0,1 моль) и 6 г (0,17 моль) едко15 ло

25 зо

33

4 го кали по методике примера 1 получают

12 г калиевой соли. Упариванием маточника получают дополнительно еще 10 г соли. Общий выход 22 г (93 /о).

Найдено, о/p. С 40,5; Н 3,7; N 11,8.

Са На Хг ОРз К.

Вычислено, /p. С 40,3; Н 3,8; N 11,8.

Пример 3. Натриевая воль 1-(тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила.

20 г (0,1 моль) 1- (тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила растворяют в 00 мл водного раствора, содержащего 4 г (0,1 моль) едкого натра. Раствор фильтруют и упаривают в вакууме на ротационном испарителе.

Остаток растворяют в 300 мл горячего этанола. При охлаждении выпадает 21,5 r (97 /p) натриевой соли 1-(тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила.

Наидено, /p. С 43,5; Н 3,9; N 12,4.

Св Нв N O>FNa.

Вычислено, /о: С 43,2; Н 4,0; N 12,6.

Пример 4. Натриевая соль 1- (тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила.

20 г (0,1 моль) 1- (тетрагидрофурил-2)-5-фторурацила растворяют в 100 мл водного раствора, содержащего 5,3 г (0,05 моль) углекислого натрия. Раствор фильтруют и упаривают в вакууме на ротационном испарителе. Остаток растворяют в 300 мл горячего эта нола. При охлаждении выпадает

21,2 г (95,5 P/p) натриевой соли 1-(тетрагидрофурил-2) -5-фторурацила.

Найде но, о/о. С 43,0; Н 3 8; N 12,2.

Св Нв%О,РМа.

Вычислено, /o: С 43,2; Н 4,0; N !2,6.

Натриевая или калиевая соль 1-(тетрагидрофурил-2) -5-фторурацил а общей формулы где Ме — натрий или калий, обладающие противоопухолевой активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Фторафур. М., ЦБНТИ, 1972, с. 1 — 14.