Способ получения производных 6,7-бензоморфана или их солей

Способ получения производных 6,7-бензоморфана или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

сесе ">н и

%fiLTsHTно-т:: — хи I: ческмв бкблкоте,(а М,—.А

ОП ИСА

ИЗОБРЕТ

К ПАТЕНТ

Союз Советских

Социалистических республик щ 591143 (61) Дополнительный к патент (22) Заявлено 29.03.74(21) 20 (23) Приоритет (32} 31 (31) 37333/73 . (33) Я (43) Опубликовано 30 01.76.Б

53) М. Кл.и

С 079 221 26

Государственный комитет

GDssTs Миииотров СССР во делам изобретений и открмтий (Я) УДК 547.e36..07 (088.8) (45) Дата опубликования оп

Иностранцы

Кендзи Кобаяси, Тосицугу Фукумару, Хироюки Мидэоте, Сигехо Инаба, Хисао Ямамото (Япония)

Иностранная фирма, "Сумитомо-Кемикал Компани Лимитед (Япония} (72) Авторы .изобретения (71) Заявитель (64) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6,7-БЕНЗОМОРФАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получе ния новых производных 6,7-бензоморфана, которые обладают биологической активноотЬю и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической. химия реакции взаимодействия вторичных аминов с алкилгалогенидом с образованием третичных аминов применительно к не замешенному в положении 2 производному

6,7-бензоморфана позволило получить новые производные 6,7 бенэоморфана обшей формулы где R.- водород, низший алкил, адил,.

9 m R-- низшие алкилы;

A - низший ал.кил, пиано (низший)-ази

mrna, бензоил (низший)-алкил, атз(низший)азткил, низший алкенил или никло(низший)-ал кил (низший)-ammaa также их соли, обладакицие масокой физиологическойiактивностью f Ц.

Согласно изобретению предложенный способ получения производных 6,7бенэоморфа на обшей формулы Т или их солей заключает» та ся в том, что незамешенное в положении 2 производное 6, 7-бензоморфаиа общей формулы вр где R, 9, К имеют вышеуказанные

Ъ значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным спнтзга общей формулы

Л,-Х, йб где Х вЂ” галонд;

Л представляет собой А с вьннеуказан-! ными значениями или бензоил(низший)-алкин, карбонпльная группа. которого запцццена в форме этнлендиоксикарбонила, этилендитиокарбонила или пропилендиоксикарбонила, при нагревании, предпочтительно при температуре кипения реакционной массы, в среде инертного растворителя, например диметилформамида, или беэ него, предпочтительно . в присутствии акцептора кислоты, например бикарбоната натрия, и если Л представляет бензоил (низший)«алкил, карбонильная группа которого защишена в форме этилендиоксикарбонила, этилендитиокарбонила или пропилендиоксикарбонила. Полученный при этом продукт подвергают кислому гидролизу с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Термин "низший алкил" означает угле20 водородную группу с нормальной или разветвленной цепью, имеюшую от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил). Термин "ацил " означает С -С алканоил (например, ацетил, 2 6

25 пропионил, бутирил). бенэоил, .никотиноил и т.д. Термин циано(низший)-алкил" включает цианоалкил, алкильная половина которого имеет от 1 до 3 атомов углерода (например, цианометил, Р -цианоэтил, у -циано 30 пропил,,у -дицианопропил). Термин бензоил(низший)-алкил представляет бензоилалкил, алкильная половина которого имеет от 1 до 3 атомов углерода и бензольное ядро которого не замешено или замещено од35 ним. или более заместителями, например бен« эоилалкилом, галоидобензоилалкилом, алкилбенэоилалкилом (У которого замешаюший алкил имеет от 1 до 3 атомов углерода) или алкоксибенэоилалкил (У которого алкок. 40 сиэаместитель имеет от 1 до 3 атомов углерода). Специфическими примерами бензоил (низшего)-алкила являются у -бензоилпропил, ) -бензоилэтил, у -{n -метоксибензоил)-пропил, у -(парафторбензоил)-пропил, -(o, и --дифторбензоил)-пропил, 5-(n -фторбензоил)-пропил, $ -(n -фторбенэоил)-атил, g -(n -хлорбензоил) -пропил и т.д. Термин "ар(низший)-алкил означает фенилалкил, у которого алкильная половина имеет от 1 до 3 атомов углерода и бензольное ядро не замешено нли замещено одним или более таких заместителей, как фенилалкил (например, бензил или фенетил), алкил фенилалкил, у которого замешаюший алкил имеет от 1 до 3 атомов углерода (например, И -{метилфенетил) или нитрофенилалкил (например,Q »нитрофенетил). Термин

"низший алкенил" включает С -С алкенил например, аллил, -метил- ф -бутенил, gp

"летилалкнл). Термин "цнкло(низший)-алкил

4 (низший)-алкил может нредставлят1 циклс алкилалкил, у которого циклоалклльная половина имеет от 3 до 7 атомов углерода и алкильная половина имеет от 1 до 3 атомов углерода. Кроме того, on может иметь

С -С алкил в циклоалкановом кольце. Спе3 цифическими примерами циклоалкилалкила являются цнклопропилл1етил, циклобутилметил, метилциклобутилметил, циклопентилметил и т.д.

Реакционноспособным производным спирта может быть любое производное с гидроксильной группой, замененной алкилсульфонилоксигруппой (например, метилсульфонилокси), арилсульфонилоксигруппой (например, тозилокси) или атомом галогена (например, хлором, бромом, йодом).

Для приготовления оптически активного изомера производного 6,7-бензоморфана обшей формулы 3 можно разделить соответ» ствуюший рацемат обычным оптическим методом разделения.

Разные соли производного 6,7-бензоморфана обшей формулы j можно получить с помошью органических и неорганических кислот, например муравьиной, уксусной, пропи-.

ОНОВОЙ, масляной, яблочной,,фумаровой, янтарной, глютаминовой, щавелевой, лимонной, молочной, малеиновой, оксималеиновой, гликолевой, глюконовой, глюкуроновой, сахарной, аскорбиновой, фенилуксусной, бензой»ной п -аминобенэойной, фталевой, салициловой, антраниловой, п -оксибенэойной, и -аминосалициловой, пиколиновой, 3-окси-2-нафтойной, З-индолуксусной, барбитуровой, сульфаминовой, б-метоксицинхониновой, этан сульфокислоты, троновой, метансульфокислоты, бенэолсульфокислоты, rl -толуолсульфокислоты, оксиэтансульфокислоты, фториотоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, хлорной, серной, фосфорной и других кислот.

Специфическими примерами производных

6,7-бензоморфана(1) в соответствии с данным изобретением являются следуюшие:

2 -окси-2- (g -(п -фторбензоил)-пропил)I

-4, 5-диметил-6,7-бенэоморфан;

2 1-окси-2- у - ((p,a -дифторбензоил)-п ропил) -4, 5-диме тил-6, 7 -бензомо рфан;

2 -окси-2-(у»(п -метоксибензоил)-про1 пил) -4,5-диметил-6,7-бензоморфан;

2»окси-2-(-бензоилпропил)-4,5-диме тил-6, 7-бензоморфан;

2 -окси-2-(J5 -(n -фторбензоил)-этил)-4, 5- диметил-6,7-бензоморфан;

2 -ацетокси-2-tg -(д -фторбензоил)-про( пил) -4, 5-диметил-6, 7-бен зоморфан;

2 -четокси-2-(у -(ц -фторбенэоил)-пропил -4, 5-диметил-6,7-бензоморфан; (5!.31 141 б

2-окси-2 4 5-тримети;!-4,5-диметил-6, 7-бензоморфа .;

2 -окси-2- (P,-цианоэтил }-4, 5-дпметил6, 7- ензо м орфа н;

2 -окси-2-(P -цианопропнл)-4,5-диметил- >

-6,7-бензоморфач;

2 -окси-2-(у -фенилэтил}-4, -диметил-6,7-бензоморфан;

2 -oêñè-2-{у -метил-р-бутенил)-4,5-диметил-6,7-бензоморфан;

<0

2-окси-2-циклопропилметил-4, 5-диме-. тил-6,7- бензоморфан.

Пример 1. Смесь 1,09 г 2-окси4,5-диметил-6,7-бензоморфана, 1,1 г

1, 1-этилендиокси-1-(л -фторфенил)-4-хлорбуната, 0,63 г безводного карбоната натрий и 15 мл безводного диметилформамида нагревают с обратным холодильником 4 час

После удаления растворителя при пониженном давлении, разбавления 20 мл воды, экстракции 20 мл хлороформа, сушки безводным сульфатом натрия, фильтрования и выпаривания растворителя получают маслооб разный остаток коричневого цвета. Этот остаток растворяют в смеси 10 мл метанола, 5,2 мл воды и 1,2 MlI концентрированной солянои кислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, разбавляют водой, подщрлачивают насьнценным водным раствором аммиака и экстра- З0 гируют хлороформом. Экстракт промывают, сушат и выпаривают досуха. Получают твердое вешество коричневого цвета, которое чистят методом хроматографии на колонке

) с кремниевой кислотой и получают 2 -окси:- з

2-(-(q -фторбензонл)-пропил1 -4,5-диметил-6,7-6ензоморфан в виде аморфного твердого вешества белого цвета с т.пл. 95,0105 С.

Таким же способом приготовляют следую-40 шие соединения;

2 -окси-2-tg -(а,л -дифторбензоил)-npot пил) -4,5-диметил-6,7-бензоморфа, т.пл.

139,0 143,0 С

2 -окси-2-)rg -(бензоилпропил) -4,5-риме- б тил-6,7-бензоморфан, т.пл. 60, 1-65,0 С, !

2 -окси-2-((а -метоксибензоил)-пропил) -4,5-диметил-6,7-бензоморфан; д

П а1,555О;

2 -окси-2-(Q-(й -фторбензоил)-. этил)

-4, 5-диметил-6,7-6ензоморфан; т.пл. 1 85, 0193,0 С (разложение) . о

fT р и м е р 2. Раствор 0,5 г 2 «окси2-ty -(tl -фторбензоил)-пропил) -4,5-диме» тил-6,7-бензоморфана в 10 мл уксусного о ангидрида нагрева|от при 100 С 1 час. После выпаривания избытка уксусного ангидрида при пониженном давлении, нейтрализации карбонатом натрия, экстракции эфиром, промыв- б0 ки водой, сушки и выпаривания растворитеб

t ля получают 2 -ацетокси-2-(у -(n -фторбензоил )-пропил -4, 5-димет ил-6, 7-бензоморфан; п;=1,5539.

23 .

Пример 3. К раствору 0,5 г 2-окси-2-tg -(-фторбензоил)-пропил) -4,5-диметил-6,7-6ензоморфана в 20 мл метанола добавляют 30 мл раствора диазометана в эфире и- реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 час. При выпаривании избытка диазометана и растворителя получают маслообразный остаток, который хроматографируют на кремниевой кислоте. и получают 2 -метокси-2- у -(n -фторбензоил) пропил) -4,5-диметил-6,7-бензомор«фан; и> =1,5625.

Пример 4. Смесь 1,09 г 2 «окси-4,5-диметил-6,7-бензоморфана, 1,02 г хлористого -фенилэтила, 0,63 г бикарбоната натрия и 15 мл безводного диметилформамида нагревают с обратным холодильником

4 час. После удаления растворителя, разбавления водой, экстракции хлороформом, ;сушки, выпаривания и кристаллизации из эфира получают кристаллический продукт, который перекристаллизовывают из этилацетата и получают 0,5 г 2 -окси- 2«{P -фенилэтил)-4,5-.диметил-6,7-6ензоморфана с температурой плавления 151,0 С.

Чем же способом приготовляют следующие соединения:

2 -окси 2,4,5-триметил-6,7-бензоморl фан (т.пл. 207,0 С);

2 -окси-2-(у -цианопропил)-4,5-димо« о тил-6,7-бензоморфан (т.пл. 163,5 С})

2 -окси-2- {, -цианоэт ил)-4, 5-диме тил о

-6,7-бензоморфан (т.пл. 129,0 С), 2 -окси-2-циклопропилметил-4, -диме1

r о тил-),7-бензоморфан (т.пл. 187,0 Cj;

2 -окси-2-{y -метил- рбутенил)-4, 5-диметил-6,7-6ензоморфан {т.пл. 183,0 С. ).

Пример 5. Проводят реакцию хлористого и -аназила {775 r) с магнием (469г) в безводном эфире (3600 r) и получают раствор хлористого и -анизилмагния. Этот раствор по каплям при перемешивании добавляют к суспензии йодистого 1,3,4-триметилпиридиния (822 г) в безводном эфире (1157 г) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 7 час. Затем реакционную смесь выливают в раствор хлористого аммония (541 r) в воде (541 г) и перемешивают. Отделенный эфир.ный слой встряхивают с 10оной соляной кислотой (2700 г). Кислотный слой под|целачива от 28 I ным водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром (3000 r), Эфирный слой промывают .насыщенным водным раствором хлористого натрия(3000г), oóшат безводным сульфатом натрия (270 r), фильтруют и упаривают. Концентрат раст

591141 д формула иэобре ения

7 воряют s смеси метанола (859 ) и 1 н. растворе гидроокиси натрия (1084 г), к полученному раствору добавляют борогидpart. натрия (81 r) и эту смесь перемешивают 2 час при 55-60 С. К реакционной смеси добавляют воду (3620 г) и экстрагируют эфиром (2070 r). Экстракт сушат безводным сульфат >м.натрия (181 r) и фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают смесь 2-(g-метоксибензил)-1,4,5-три 1р метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 2-(и«метоксибензил)-1,3,4-триметил-l,2,3, 6 тетрагидропиридина в пропорции .49:29 по весу (определено методом газовой хромать рафии).

При перегонке смеси (100 r) Получают

2-(n метоксибензил)-1,3,4-триметил-

«1 2,3,6-тетрагидропиридин в виде фракций, кипяшей в пределах 128 130 С (0,7 мм рт.ст), и 2-(rt -метоксибензил 1,4,5-триме 20 тил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (21 г) в виде фракции, кипяшей в пределах,135-1ф0 С, Кроме того, проводят реакцию той же сме си (245 r) с шавелевой кислотой (90 г) s метаноле. Полученный оксалат дважды пере» 2 кристаллизовывают иэ смеси ацетона и ме танола, обрабатывают аммиаком экстраги» руют эфиром, концентрируют и получают

2-.(rt -метоксибенэйл) -,1,4,5 триметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (82 г). j 30

Раствор 2(п метоксибеиэил) 1,4,5 три метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (123 г) в 914 47%-иой бромистоводородной кисло ты нагревают 22 час с обратным холодиль . ником. После подщелачивания концентрированнв м водным раствором аммиака, экстраэм ции хлороформом, выпаривания растворителя и обработки при растирании ацетоном получают кристаллы, после перекристаллизации которых иэ метанола получают 48 г 2-оксч 40

-.2,4,5-триметил-6,7 бензоморфана; т.пл.

207,0 С.

Тем же способом приготовляют следую шие соецянения:

2 .-окси-2-(Jh фенилэтил)-4,5-диметило

-6,7-бенэоморфан (т.пл. 151 С);

2 -окси-2-t ó (tt фторбензоил )-пропил

-4 5-диметкл-6,7 бенэоморфан (т.пл. 93,0

102,0 С.).

Пример 6. Приготовление 2 -окси

-4, 5-диметил 6,7-бенэоморфана.

Смесь: 2 -окси-2, 4, 5-триметил-6,7, ! . -бенэоморфана (15 Г) и уксусного ангидри да (35 r) нагревают с обратным холодил 55 ником 1 час. После удаления уксусного ан гидрида реакционную смесь растворяют в бенэоле, промывают раствором . натрия иводой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Смесь 60 .. полученного ацетилпроизводного,,бромистога

8 циана (14 г) и хлороформа (60 мл) нагре- вают с обратным холодильником 3 час, а затем отгоняют хлороформ, К смеси добавляют 6% ную соляную кислоту (170 мл) и нагревают ее 12 час с обратным холодиль ником. Затем эту смесь подшелачивают ам миаком, экстрагируют смесью бутанола и бензола, сушат, фильтруют и концентрируют.

Концентрат кристаллиэуют из ацетона и пе рекристаллизавывают из метанола. Получают

2 рокси-4,5-пиметиь6 7 бензоморфан (6,5 г); т. пл. 221,6 С.

1. Способ получения производных 6,7» бензоморфана обшей Формулы

rrte К . водород, низший алкил, area; к » Я низшие алкилы, А нйзший алкил, пиано(низший)алкял, бенэоил(низший)-алкил, . ар(низший).-алкил„ низший алкенил или цикло(низший)-алкял (низший)-алкял; или нх солей, î т л и ч а ю ш и и с я тем,,что неэамешенное в положении 2 про иэводное 6,7 бензоморфана обшей формулы где R<; R, Я имеют вышеуказанные значения; подвергают взаимодействию с реакцион носпособным производным спирта обшей фор мулы -x, где X - галоид;

А - представляет собой А с вышеуказан1 ными значениями или бензоил (низший)-ал кил, карбонильная группа которого защишена в форме этилендиоксикарбонила, этилендити окарбонила aJIH пропилендиоксикарбонила; при нагревании, и если А представляет

591141

Составитель С. Дашкевич

Техред 3. Фанта Корректор II. Яцемирская

Редактор Л; Герасимова

Заказ 254/2 Тираж ХМ Подписное

llHHHFIH Государственного комитета Совета Министров СССР п.о делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., tt. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 бенэоил(низший)-алкил, карбонильная группа которого эашишена в форме етилендноксикарбонила, этилендитиокарбонила или пропилендиоксикарбонила, полученный при атом. продукт подвергают. КНсаоМу гидролиэу с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что ttpottecc осушествляют в сре 10 де инертного растворителя, например диме тилформа мида.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс осушествляют при температуре кипения реакционной массы.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что процесс осушествляют в присутствии акцептора кислоты, например бикарбоната натрия.

Источники информации, принятые во вни-, мание при акспертиэе:

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы аксперимента в органической химии. М., 1969, с. 418.