Способ получения трициклических соединений или их солей

Патент 591146

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 591146

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено12.05.75 (21) 2133346/23 04

200889 8/ (23) Приоритет 27.03. 74 (32) 30.03..73 (51) М. Кл.е

С 07 D 337/14

С 07 D 295/04

Государстееинв|й номитот

Совета Министров СССР оо делам нзооретеиий и открытий (31) 4605/73 (33) Швейцария (43) Опубликовано30.01.78. Бюллетень № 4 (53) УДК547.891.1. .07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 26.01.78 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Макс Герекке (Швейцария), Жан-Пьер Каплан (Франция) и Эмилио Кибурц (Швейцария) Иностранная фирма Ф. Гоффман-Ля Рош и КО, АГ (Швейцария) (11) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Rg u Q - водород или группа

В Но и.й

1 3

3а где или р

Изобретение относится к способу получения новых производных дибензо(Ь, f)гиепина, обладаюших нейролептическими свойствами, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Предлагаемый способ основан на извест ной реакции алкилирования производных пиперазина алкилгалогенидами в органичеоком растворителе в присутствии иодида калия и акцептора кислоты (1 .

Цель изобретения - синтез новых нейролептиков с малой токсичностью, не имею щих каталептических побочных зффектов.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения трициклических д соединений обшей формулы

S Ba один из двух заместителей R H P и R - водород, а другой - метил, . 26

2 метокси, метнлтио, диметилсульфамоил, хлор, фтор или трифторметил; тт- 2 или 3; ттт- 0 или 1;

X )- сера, кислород, имино - илн алкилиминогруппа, где алкил С -С нлн метнлен; или их солей, заключавшийся в том, что соединение обшей формулы где P< вЂ” R имеют вышеуказанные зна4 чения, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы

59.1 Я 46

45" ду комнатной и температурой кипения растворителя.

О . где п, rn, Х, Р - и % имеют вышеуказанные значения, в 7 - галоип, алкилсульфоиилоксигруппа, roe влкил С1-СЗ,или ни шая влкиларилсульфонилоксигруппа в инерь» ном органическом растворителе при темперагуре от комнатной до температуры кипе» ния, с послепуюшим выделением целевого продукта в виде основания или переведением в соль.

Процесс предпоч-ительно проводят в присутствии акцепторв кислоты.

Исходные соединения формулы ll можно получить, например, реакцией взаимодейс ъвия соединения формулы . в которой Я -R имеют укаэанные знвчэ ния, а X представляет собой отшепляемую группу, а моно-8 ашишенным пиперазином, например М -карбэтоксипипераэином.

Продукт конденсации затем гидролизуют, например с помошью водной шелочи. По пру» гому способу подвергают реакции трицикли-.. ческий кетон формулы

Я. ! 1 V

Ri 1 гпе И -R имеют вышеуказанное значение,с мойсь- и зашишенным пиперазином, например К -карбоатоксипиперазином, причем получают соответствующий исходному соединению енамии, т.е. 10,11-ненасьпценное соединение. Реакцию. проводят в присутствии сильной кислоты в, ароматическом о растворителе при 80-150 С. В качестве сильной кислоть1 применяют, например, мин ральные кислоты,. такие .как серная кислота или соляная кислота, или же сильные органические кислоты, как метансульфоновая кислота или а -толуолсульфоновая кислота.

33 качестве ароматического растворителя применяют преппочтительно.бензол, толуол или о, и или и -ксилолы. При нагрева- нии образуется вэеотроп из растворителя и выделенной при реакции воды, .который можно отогнать. Образуюшуюся воду мож«

1О

4 но удалить также и прибавлением связыввюшим воду средства, например,: тетрвхлорипа титана. Получешп»й таким образом енамин, сопержаший H -зашишенную группу, восстанавливают.

Для восстановления проводят обработку боргидридом шелочного металла в присут ствии сильной кислоты. B качестве боргид рида шелочного металла примени от пред очтительно боргидрип натрия нли калия, но можно применять и боргидрид лития. Силь» ной кислотой может быть органическая или неорганическая кислоты.

В качестве органических кислот используют неразветвленные или разветвленные, низшие моно- или пикарбоновые кислоты, содержвшие до 4 атомов углерода, которые могут быть галогензамешенными, например муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, изомасляную, шавелевую кислоты. Предпочитают уксусную и шавелевую кислоты..

В качестве неорганических кислот преимушественнс преппочитают. серную и галогенводородные кислоты, в частности хлорис>товодородную. Предпочитаемой неорганичес»; кой кислотой является концентрированная серная кислота. Поскольку енамины в присутствии воды неустойчивы, восстановление проводят без воды..целесообразно при« менять только безводные кислоты или такие . как концентрированная серная, содержашие воду, но не отдакшпе ее. Реакцию с боргидридом шелочного металла и сильной кислотой выгопно проводить в эфире, например диэтиловом, тетрагидрофуране, диоксане, диглнме или диметоксиэтане, при .температуре от комнатной предпочтительно до температуры кипения-растворителя.

Восстановление енамина можно проводить и другими методами, например обработкой муравьиной кислотой или цинком и ледяной уксусной кислотой. Эти pea:ñöèè также пред почтительно проводят при температуре меж

После восстановления И -вашишенную группу удаляют гидролизом, например с помошью водной шелочн. Таким образом получают исхопное соепинение формулы ll .

Отшегляемая группа V соединений формулы 1И представляет собой гвлоген, или алкил-, или арилзамешенный сульфонилоксил хлор или бром, предпочтительно низшие ал«ильные или. арильные группы, в частности, метил или фенил или и топил.

Группу Z соединений формулы 1V можно ввести, например, следуккним образом:

-гвлоген, соответствующее 10-окснсоединение подвергают взаимодействию с

5911.46 нодхолшни л галогенндом, например тионилхлеридом, тионилбромидом или гидрогалогенидом в присутствии связывающего воду средства, например хлористого водорода и хлористого кальция. 5

X -алкил- или арилзамешенный сульфонилоксил, соответствующее 10-оксисоединение подвергают взаимодействию с алкил- или арилзамешенным галогенангидридом сульф<>новой кислоты, например хлорангидридом.

Имеющаяся в исходных соединениях формулы Я отшепляемая группа имеет то же самое значение, что и соединения формулы

Исходные соединения формулы Ill можно

Ь получить, например, таким образом, что лактам формулы

Rg 6

ЮИ )р) Я. где rn, К, R и Х имеют вышеуказанн заачение. Превр шают в соответствук 25 шую соль щелочного металла, например натриевую соль. Это можно осушествлять, например, путем обработки лактама форму лы Yl с шелочным металлом, гидридом или амидом шелочного металла. s ароматическом углеводороде - бензоле, толуоле или диметилформамиде. Затем полученную соль ше лочного металла обрабатывают окисью этилена или пропилена. Полученное Ц -оксиатил- или М -оксипропилсоединение затем подвергают реакции с галогенируюшим средством, например тионилхлоридом, с алкилили арилзамешенным галогенангидридом сульфоновой кислоты, например хлорангидридом. Таким образом получают исходное соединение формулы Щ .

Исходные соединения формулы !1}, гдз

«(означает хлор, также можно получить путем реакции 1-бром»2-хлорэтана или 1-бром45

-3-хлорпропана с солью щелочного металла лактама формулы VI . Реакцию исходных соединений формулы и и Й! по изобретению целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, например, в арома50 тическом углеводороде, таком как бензол или толуол, в хлорированном углеводороде, например хлороформе, простом эфире, например диоксане или диметоксиэтане, в низшем спирте, например метаноле или атаноле, кетоне, например ацетоне, метилэтилкетоне, в диметилформамиде или диметилсульфоксиде. Предпочтительно проводить реакцию в присутствии связываюшего кислоту средства, например карбоната щелочного металла вЂ” карбоната натрия или калия, или в присутствии инертного органического основания, например тризтиламина. В качестве связывающего кислоту средства применяют избыток введенного основания формулыЙ .Температура реакции - от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

Полученные основания формулы T образуют соли как с неорганическими, так и с органическими кйслотами,.например галоидводородной, бромистоводородной или йодистово» дородной кислотами, другими минеральными кислотами, например серной, фосфорной или азотной, и органическими кислотами, например винной, лимонной, камфоросульфоновой, метан- или этансульфоновой, толуол: сульфоновой, салициловой, аскорбиновой, или миндальной кислотами и т.д. Предпочтительными солями являются гидрогалогениды, в частности гидрохлориды, малеаты и метансульфонаты..Кислотно-аддитивные соли пред почтительно получают в подходящем раство рителе, например этаноле, ацетоне или аце тонитриле, путем обработки свободного ос» нования соответствующей неводной кислотой. В зависимости от молярного соотношения между свободным основанием и солью получают (и:-ь-за двух атомов азота пиперазина) соль с 1 или 2 моль кислоты иа 1 моль осно- BBHHB (моно или ди» соль). Основания фор мулы . 1; в большинстве случаев кристаллические, твердые вешества, которые срав.нительно хорошо растворяются в диметилсульфоксиде, диметилформамиде или в хлорированных углеводородах, например в хло роформе, хлористом метилене, или в спир тах, например метаноле или этаноле; в во де практически нерастворимы.

Кислотно-аддитивные соли оснований формулы 1 являются кристаллическими, твердыми вешествами. Они хорошо растворяются в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, в низших алканолах, например метаноле или этаноле, отчасти в хлороформе, хлористом метилене.и воде, Они нерастворимы в бен золе, простом и петролейном афире.

Пример. 1. 11 г 1-(8-хлор-10,11-дигидро-2-метилдибензо(Ь,Я тиепин-10-ил)-пиперазина, 15,5 г карбоната калия, 0,5 r йодида натрия, 11 г11 -(2-хлорэтил}пирролидинона в 150 мл толуола кипятят

12 час с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью воды и простсь»

ro эфира, афирную фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 1-(2- 14- (8-хлор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибензо(Ь, f) тиепин-10-ил)-1-пиперазннил)атил}2-пирролидинон; т.пл. 163-164 С, т.пл. малеата 179-180 C.

Применяемый в качестве исходного продукта l-(8-хлор-1 О, 11-дигидро-2-метилдибензсфЬ, f) тиепин-10-ил)-пнперазин можно получить следуюшим образом.

426 г гидроокиси калия растворяют в воде при 50 С и прибавляют 276 г 4-хлор (тиофенола). Спустя 15 мин,прибавляют

11 г порошка меди и 500.г 2»йод-5-метил» бенэойной кислоты, затем кипятят 7 час с обратным холодильником. орячую смесь фильтруют, фильтрат при 15 С доводят кон центрированной соляной кислотой до рН 3 и разбавляют водой, Полученную 6- ((4 -хлорфенил)-тио1-3-метилбензойную кислоту от . фипьтровывают.,Продукт представляет собой 15 желтые кристаллы; т.пл. 159-165 С.

583 г 6-((4 -хлорфенил)-тио)-3-метилбензойной кислоты, 3,8 г абсолютного мета кола и 250 мг 96%-ной серной кислоты кипятят 24 час. Реакционйую смесь затем ув упаривают в вакууме, выливают на охпвакденный льдом водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют простым эфиром.

Эфирный экстракт высушпвают сульфатом натрия и упаривают. Получают метиловый 6 (4-хлорфенил)-тио) 3-метилбенэой ной кислоты в виде коричневого кристалпи эата. 502 r метилового эфира 6- ((4-хлор фенин)-тио)-3-метилбензойной кислоты в

4 л абс. тетрагидрофурана прибавляют по 30 каплям в течение 30 мин в условиях деф, легмации к 580 мг .70%-ного раствора днгндробис - (2-метоксиэтокси)-алюмината натрия. После перемешивания в течение о

3 час реакционную смесь охлаждают до 4 М я прибавляют 1,5 л .бензола. Смесь гидро пнзуют с 1 л 2 н. водной соляной кислоты.

Полученный осадок растворяют прибавлением концентрированной соляной кислоты. Органи

«ескую фазу промывают водой, высушивают а спаривают. Получают 6- (4 -хпорфенил)t тно)3-метилбензиловый спирт в виде крае еобурового масла, 446 r 6- (4 -хлорфенил)-тио)-3-метил бензилового спирта в 1 л бензола прибав- жаот по каплям в 400 г тионилхпорида, а затем кипятят. Реакционйую смесь упаривают в вакууме. Получают 6 ((4 -хлорфе» нил)гио -3-метнлбензилхлорид в виде красйобурового масла.

480 r 6- ((4 хлорфенил)-тио) 3-метил бензилхлорида, 132 г цианида калия, 170 мл воды и 700 мл этанола кипятят 17 час. ,55

Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, разбавляют водой, и экстраги руют простым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. ,Темный остаток хроматографируют на 1,5 кг<у (двуокиси кремния с использованием бензола.

591146

Чистые фракции концентрируют до 1 и, прибавляют l и гексана и кристаллиэуют при о i

О С. Получают 6-1(4 -хлорфенип)--)-3 метилфенилацетонитрип в виде коричневых о кристаллов; т пл. 81-83 С. уг I

374 г 6- у4-хпорфенип)-тио)-3-мети 1фенилацетонитрила в 900 мл этанола кипятят с 306 r гидроокиси калия в 400 мл, воды 15 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, растворяют в воде. В вод ный раствор затем прибавляют при охлаи дений льдом 500 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют простым эфи» ром. Эфирный экстракт высушивают и упаривают. Твердый остаток перекристаплиэовы» вают из бенэола-гексана (2:5). Получают

6- (4 -хлорфенил)-ти+3-метилфенилуксусную кислоту; т.пл. 107-109 С. о

К 286 г 81-84 /ной полифосфорной о кислоты прибавляют при 120 С 29,2 r

6-f(4 -хлорфенил)-тио -3-метипфенилуксус« ной кислоты и перемешивают 15 мин. Горячий реакционный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют смесью простого эфира этилацетата. Органическую фазу промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором поваренной соли, высушивают и упаривают.

Получают 8-.хлор-2-метилдибензо1Ь, )тие пин-10(11Н)-он, который после перекрис таллизации из бензопа-гексана.имеет т.пп. 123-129 C.

К 111,4 г 8-хлор-2-метилдибензо(Ь,Ц тиепин-10(llH)-она в l л абсолютного бей эола и 268 мл карбэтоксипиперазнна пря бавпяют в течение 1 час при 20-25 С расв » вор 65 мл тетрахлорида титана в 500 мл . абсолютного бензола. Затем реакционную смесь кипятят 2О час. Реакционную смесь прибавляют при сильном перемешивании z смеси 500 мл насыщенного раствора бикар боната натрия и 700 мл воды, затем фипьт . руют и промы вают хлороформом. Органи ческую фазу высушивают и упаривают. Попу чают l-.карбэтокси-4-(8-хлор 2-метилди бенэо(b, ) тиепин-10-ип)-циперазин и виде темно-коричневого вязкого масла.

41,5 r 1-карбэтокси-4-(8-хлор-2-метил дибензо(Ь, )тиепин-10-ил)-пипераэина в

1 л абсолютного,диглима < (диме типовы й,эфир диэтипенгликоля) прибавляют к 26,5 г Сор гидрида натрия и перемешивают 30 мин при

25 С. К реакционной смеси затем прибав ляют по каплям в течение 45 мин при 20 о

30 С раствор из 138,6 r шавепевой кис лоты в 800 мл дигпима.

Реакционную смесь выдерживают 15 мин о при 100 С и уцаривают в. вакууме.- Остаток суспендируют в 1 л 2 н. водного раствора едкого натра и экстрагируют бенэопом. Бен эольный акстракт промывают водой, высу шивают и упаривают. Получают 1-карбэтоя си-4-(8-хлор-10, 1 1-дигидро-2 метилдибен зо(Ь,))тиепиn-l0-ил)-пиперазин в виде красно-бурого масла, ЯМР- и ИК-спектр которо го. соответствуют известной структуре.

95 r 1-карбатокси 4--(8-хлор-10,11ди, гидро-2-метнлдибенэо 8 Я тиепин-1 О-ил)пипераэина перемешивают с 1 000 мл этиленгликоля, 77 r гидроокаси калия и 10 мл воды 6 час при 160 С, Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют простым афиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. Пол чают 1-(8-;хлор-10, 11-дигидро-2 метил дибенэоф,1g тиепин-10«ил)-пипераэин в виде красно-бурого, вязкого масла. После перекристаллизации иэ ацетона петролейного эфира получают продукт в виде крис« таллов; т. пл. 125-127оС. 20

Пример 2. Способом, аналогичным примеру 1, получают из 1- (8хлор 10,1 1

-дигидро-2-метилдибенэо(Ь, f ) i-тиепин«10-ил) пиперазина и Ц (2-хлоратил),-оксаэолидинона 3- (2- $4-(8-хлор-10, 11» 25 пигидрс2-метилдибензо(Ь, Цтиепин10-ил)

1пиперазинил)-атил 2 оксазолидинон, который после перекристаллизации из этилацетата-петролейного эфира имеет т. пл.

184-186оС. Малеат после перекристаллизации из метанола - эфира имеет т. пл.

174-175 С.

Пример 3. К 19 г 1 (2-хлор-Bфтор10, l l-дигидродибензо Ь, j j тиепин-10-ил)-пиперазина прибавляют 15 г порош ка карбоната,калия, 0,3 r йодида калия, 150 мл толуола и 20,4 г N «(2-хлорэтил) оксазолидинона и кипятят 20 час. Реакционную смесь выливают в воду и прибавляют бензол. Органическую фазу промывают после» доватеньно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают сульфатом магния и упаривают при вакууме..

Полученный не очищенный 3» j2- )4(2-хлор

8 фгор-10,11-дигидррдибензо(Ь, Цтиепин10 ил)-1пиперазинил -атил -2-оксазоли динон переводят обработкой с малеиновой кислотой в соответствующий малеат; т.пл. о

164»166 С.

Применяемый в качестве исходного

1-(2хлор-8-фтор-1 О, 1 1-дигидродибенэо$,Я тиепин-10ил)-пипераэин можно получить следуккпим образом.

K раствору 21 4 r гидроокиси калия в

2 л воды прибавляют в атмосфере азота при:. 50 С 122 г 4»фтор-(тиофенола) и перемешивают 15 мин, После прибавления

3,0 r медного порошка и 2,69 r 5-хлор60

«2 йодбензойной кислоты реакционную смесь,591146

9 кипятят с перемешнванием еше 7 час. Горячую смесь фильтру1от, фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод и упаривают в вакууме. Получают

3 л р 6-l(4 -Ф рф )=TTHHoo)-б.йщ кислоту, т пл. 176-177 С.

К 264 г 3-хлор-6-((4-фторфенил)-тио) бензойной кислоты в 2 л абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота и кипячении с обратным холодильником 450 мл 70%-ного раствора натрийдигидробис>-(2-метоксиэтокси) алюми ната в бензоле, затем кипятят erne 30 мин. о

После охлаждения до 10 С реакционную .смесь подкисляют 1 л 3 н. соляной кислоты, затем прибавляют концентрированную соля» ную кислоту и экстрагируют простым эфиром.

Органическую фазу последовательно промывают водой, 2 н. водным раствором гидрооки си натрия и опять водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 3-хлор-6- (4- фторфенил)-тио) -бензиловы и спирт в виде коричневого масла.

244 г 3-хлор-6- ((4 -фторфенил)«тио)бензилового спирта растворяют в 800 мл абсолютного бензола и доводят до кипения..

В раствор прибавляют по каплям в течение

40 мин 97,5 мл хлористого тионила, а затем кипятят еше 30 мин. Реакционную смесь упаривают в sazyyMe. К. остатку три

:..раза прибавляют бензол и упаривают. Полу. чают 3-хлор-6-<(4 -орфенил)--о)- беязилхлорид в виде коричневого масла. К 81г цианида калия в 160 мл воды прибавляют 255 r 3-хлор-6 (4-фторфенил)-тио)- бензилхлорида в 400 мл этанола и, кипятят

9 час. Этанол упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный акстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают.

Получают 3-хлор-6Я4 -фторфенил)-тио) енилацетонитрил в виде темно-,коричневого

Масла.

234r 3-хлор-6-j(4 «фторфенил)-тио)-фе, нилацетонитрила, 500 мл атанола, 254 г гидроокиси калия и 500 мл воды кипятят

: 18 час. Этанол упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и акстрагируют прос- тым эфиром. Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстра« гируют бензолом. Бензольную фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают сырую 3-хлор-6- ((4 фторфенил)-тио)- фе1. нилуксусную кислоту в виде темно-коричне вого масла, После перекристаллиэации из бензола-гексана получают пооаукт в виде фазу промывают последовательно водой, водной гидроокисью натрия и водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают.)Попу» чают 2-хлор-8-фтордибензо(ЬЯ тиепин-е10(3.1Н) н; т.пп. 132 С.

60 r 2-хлор.8-фтордибенэо Ь„Ятиепин-10(11H)-она суспендируют в 330 мп атанола и прибавляют 13,9 боргидрида натрия, Смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, затем прибавляют воду и экстрагируют простым афиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают 20 сульфатом магния и упаривают. Получают

2-хлор-8-фтор-1 О, 1 1«дигидродибензо(Ь, f ) т и пин-10-оп, т.ппе 90 С.

5 8, 3 г 2-хлор-8 фтор-1 О, 1 1-диги про . дибензо(Ъ Ятиепит -10«ола, 300 мл бензопа и 21 г хорошо измельченного хлористоо

ro кальция насышают при 15 С в течение

2 час хлористым водородом. Попученный осадок отфильтровывают, промывают бензопом, фильтрат упаривают в вакууме. Получают 2, 10-дихлор-8-фтор-.10, 13.-дигидродибензо(Ь,Дтиепин в виде белых кристап, о лов; т.пп. 84-85 С.

24 r2,,10 дихлор-8-фтор-10,11 дигид родибензо(Ь, f) тиепина в BO мп хпороформа кипятят с 38,4 г 1- карбэтоксипиперазина 20 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хпороформом. Органическую фазу высушивают суп фатом магния и упаривают в вакууме. Полу- 40 чают сырой маслянистый 1-карбатокси-4-(2-хпар-8-фтор-1 О, 1 l-дигидродибензо(Ь, Ятиепин 10 ил) пиперазин.

24,5 r 1-хпорэтокси-4-(2-хлор-8-фтор1 О, 1 1-дигидродибензо(Ь, Ятиепин-1 О-ип)- 4

-«пиперазина, 350 мл этипенгликопя, 19 r гидроокиси калия и 1,5 мл воды нагревают о

1 час при 160 С. Реакционную смесь выпивают в воду и экстрагируют хлороформом.

Органическую фазу промывают водой, высушивают супьфатол магния и упаривакт в вакууме. Получают 1-(2-хлор-8-фтор-1 О, 1 1-дигидродибензо(ЬЯ тиепин-1 О-ил)пиперазин в виде густого масла.

Пример 4. Описанным в примере 3 . способом получают из 1-(2-хлор-7-фтор.-1 О, 1 l-дигидродибензо Ь, f) тиепин-1 0-ил)-пиперазина и М . (2-хлоратип)оксазопидинона 3-(2-(4-(2-хлор-7-фтор-1О,11-дигидродибензо(5,))тиепин-lО-ип)-3.-пиперази11, о крис Гав)10p; т.пп. 9 3 (.. . ) 90 г нолифОГ форной кислоты нагревают и атмосфере азоо та до 120 С, быстро прибавпщот 99 r

I 1 -хлор-6- t (-3-фторфенип)-тио) -фенипуксусной кислоты и перемешивакт 5 мин при о

120 С. После прибавления льда смесь экстрагируют хлороформом, органическую

32 нип)-этн f)-2-оксазочнцинон, л апеат кото рого ппа)штся после перекристаппизации из о этанопа-простого эфира при 172-174 С.

Применяемый в качестве исходного 1-(25

-хлор-7-фтор-10, 1 1-дигидродибензо(о > f )тиепин-10-ил)«пиперазин можно получить таким же способом, как описано в примере

3, исходя из 5-хлор-2-йодбензойной киьпоты и 3 фтор-(тиофенола). В качестве

Промежуточного продукта попучакрт:

3-хлор-6- (З -фторфенил)-тио) -бензойо ную кислоту; т.пл. 171-173 С;

3 апор 6 ((3 феорфеиии)-oao) беиеи1 повый спирт коричневое масло);

3-хлор-6-1(3 -фторфенип)-тио)»бензипI хпорид (коричневое масло);

3-хлор-6- (3 -фторфенил)-тио -фенипацетонитрип; !

3-хлор-6-((3 -фторфенил)-тио)-фенипуксусную кислоту, т.пл. 124-126 С (ацетон-гексан);

2-хлор-7-фтордибензо(ЬД тиепин-1 О (1 1 Н)о он, т.пл. 117,5-118,5 С;

2-хлор-7-фтор-1 О, 1 1-дигидродибензо(Ь4)тиепин«10-ол; т.пп. 98-99 С;

2, 10дихлор- 7-фтор-10, 1 l«дигидроди бензо(Ь,Ятиепин, т.пп, 119-120 С;

1-карбатокси-4-(2«хлор-7-@тор-1 О, 1 1-дигидродибензо1Ь,3)тиепин 10-. ип)-пиперазин, т.пп. 117»118 С

Полученный 1-(2-хлор-7-фтор-10, 11-дигидродибензо (6, P ) тиепин-1 0-ил )-пипера-.4 зин представпяет собой масло, которое без

35 дополнительной очистки пригодно дпя сит теза.

Пример 5. 11 г 1- (10,1l-дигидро-З-метокси-8-(метиптио)-дибензо(Ь, f I тиепин-10-ип -пиперазина кипятят с 15 r карбоната капия, 0,5 r йодида натрия, 11 r . ;(P -хпорэтип)-2-пирропидинона в 100 мп топуола 17 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток распределяют меж ду собой и простым эфиром, эфирную фазу

5 высушивают сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток хроматографируют

-хлороформом на окиси алломиния. Полученный таким образом 1»(2-(4-(10,11-дигидро-З-метокси«8-(метиптио)-дибензо(Ь, j) тиеио иии-10ил)-1 иииерезииии)-етии) -2-иирропидинон переводят путем взаимодействия . с хлористым водородом в соответствуюший дигидрохлорид т.пл. 202 С.

Применяемый в качестве исходного

1- (1 О, 1 1-дигидро-3-ме токси-8-(метилтио)-дибен зо,, j) тиепин-1 0-ип) -пипе разин можно получить следуюшим образом.

2,4 r 10-хпор-10, 1 1-дигидрс3-меток- си-8-(метилтио)-дибензо Ь, Я тиепина в

100 мп хлороформа кипятят с 55 мл

59) 146

1-карбэтоксипипераэина 20 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают сырой 1-карбатокси

«4- Р О, 1 1-дигидро-3-метокси-8«(метилтио)-дибензо Ь, j j тиепнн-1 О«иц1 -пипераэин.

61 r 1-карбэтоксн«4- <10, 11-дигидрс»-2-метокси-8-(метилтио)-дибензо} ц, f ) тие пин-10-ил)-пипераэина, 600 мл этиленгля- э коля, 25 г: гидроокиси калия и 2,7 мл во. о ды нагреЫют 2 час при 160 С. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния и !5 упаривают. в вакууме. Получают 1 j10,11дигидро-3-метоксн-8-(метилтио)-дибенэс(Ь, )тиепин-lО-ил) -пиперазин. Пример 6. Аналогично примеру 5 получают из 1 -10,11-дигидро-3-меток- 2с си-8-(ме тил тио )-дибензо} Ь, Я тиепнн«1 0-нл)-пиперазина и 1-(2»хлорэтил)-3-метил-2-имидазолидинона 1- (2- 4-(1 О, 1 1-дигидро-3-метокси-8 (метилтно)-дибензот1т,Ятиепин10ип)-1пилеразинип) этап} та

-3-метил-2-имидаэолидинон гидрохлорид которого плавится при 191 С.

Пример 7, IIo укаэанно в приме ре 5 способу получают нз 1- 10,11-дигидро-3-метокси«8-(метилтио -дибензо(Ь, Ятиепин-1 О-ил) -пиперазина и К -(2-хлор атил)-2оензимилазолинона 1-}2-(4-(10,11

-дигидро-3-метокси-8-(метилтио)-дибен эо ) тиепнн-1 Онл)-1-пиперазинил-этил)-2-4зензимидазолинон, гидрохлорид которого о плавится при 250 С.

Пример 8. По указанному в приме ре 5 способу получают из 1- 110,11-диrиs» ро-3-метокси-8-(метнлтио)-дибенэо(Ь, f ) 0 тиепин-10-ил)-пипераэина и Я -(2-хлоратил)-2-пиперидинонгидрохлорида 1-(2-(4-(10,11 дигндро-3-метокси-8- (метнлтио)-дибенао (b, Г) та елин-1 О-ип)-1-п иле разин ип)-атил)-2-пиперидинонА гидрохлорид кЬторого пла45 вится при 199 С.

Пример 9. По укаэанному в приме ре 5 получают из 1«(10,11-дигидро-3 ме-. токси-8-(метилтио)-дибензо(Ь,у)тиепин-l 0«

-wj-пиперазина и " И -(3-хлорпропил)-2оксаэолидинона 3- 3- }4-(10, 11-цигидрсм

3-метокси-8-{метнлтио)-дибецзо(В тиеции- 10-ил -1-пипераэинил)-пропйл) -2-оксазолядянон, дигидс)охлорид которого плавич ся при 180 181 С..

Пример 10. По примеру 5 получают иэ 1-110,11-дигидро-3-метоксн 8-(метилтио)-дибензо}ЬЯтиепин-10-ил)-пиперазина я М «(2-слорэтил)-2-тиазолидинона 3-

- 2- 4- (10,11-дигидро-Э-метокси-8 (Me- >

1илтио)-дибензф, Я тиепин-1 с»ил)»1-нице

14 раоинил) -атил}-2-тиазопилннол, типронлт рид которого плаигтся при 211 212 С.

П р н м е р 11. Таким же образомт как описано в предыдуших примерах, получают сле дукмиие соединения.

3- (2- (4-(8.фтор«1 О, l 1-дигидро-2-мстилди эенэо(Ь, f)тиепин-10-ил)-1-пиперази нил) «этил «2 оксазолидинон,. который пле о вится при 174-175 С.

Э-(2- }4-(10, 11-дигидро-3-четокси 8 (метилтио)-дибензо ЬД}гиепин-10 ил) 1-пиперазинил} «этил -2-оксаэолидянон, который после перекристаллизации из ацилацс»тата-петролейного эфира плавится при 98 о

100 С. Дигидрохлорид плавится после неркристаллизации из этанола при 217-219 С.

3- (2- (3-(8хлор1 О, 1 1-дигидрс»-З-метоксидибензо(Ь,Ятиепин-lО-нл)-l-пинеразиннп) атил}-роисазолипинон, ноторе|п после перекристаллизации из этилацетата-петролеФного яфира плавится при 182 185 С. Диметансульфонат плавится после перекристаллизации из этанола-этилового эфира ри

148-150 С.

3-(2- 4-(Р-фтор 10, 11-днгидро-3-метилдибензо ЬЯт непчн- 1 О-ил)- 1-п нпе ра эи» нил -этил -2-оксазолидинон, который плавито ся при 173-175 С. Малеат кристаллизуето ся иэ ацетона-эфира; т.пл. 147-149 С.

3- j2- (4- (2-хл ор-1 О, 1 1-йигид ро-8- (ме« тилтио)-дибенэо Ь,31тиепин 10-ил).-1- пиперазинил)-этил 2-оксазолидинон, которы и после перекристаллизацни из этилацетата-петро лейного эфира (ниэкокипицего) плавится прн

90 92 С. Соль с 1,8 моль соляной кислоо ты плавится при 203 205 С.

3-(2- 4-(10, 1 1-дигидро»3-метил»Р (ме« тилтио -дибенэо Ь, Цтиеп ин»1 О-ил )-1-пипера зинил} -атил «2-оксазолндинон, который пос ле перекристаллиэации иэ этанола плавится о при 140-143 С. Малеат кристаллизуется из ацетона-простого эфира и плавится при

151 15Э С.

3 (2 (4 (10,11-дигидрэ-2-метил-8-(метилтио)-дибенэо(Ь, )тиепин 10 ил)-1«пипера«зинин)-атил}2-онceззлипипон, которн и am ле перекристаллизации иэ ацетцлацетатаниэкокипяшего петролейногэ эфира плавится при 122-123 С. Малеат кристаллизуется из ацетона-простого эфира и плавятся при о

155-158 С. Диметансульфонат кристаллизуется из метанола-простого эфира и пла«о вится при 211-213 С. Соединение содер» жит 1,53 ) воды.

3-ð f4-(3 хлор 8-фтор 10,1l загид« роднбенэо Ь, Дтиепин-1 О-ил )«1-пипераэ;)

) нил) -этил -оксазолидинонмалеат; т.пл 143«146 С.

593 146

3-. (2-(4-(8-фтор-10,11-дигидро-З-метоксидибеизту(Ь, f jòèåïèè-10-ил)-1-ииперазинил) -этил -2-оксазолидинон, т.пи. 177179 С..Соответствукяпий малеат плавится при 212»214 С. о

3» (2- (4 (3-хлор-7-фтор- 1 О, 1 1-дигидродибензофЯтиепин-1 О-ил)-1-пиперазинил о

-атил -2-оксазолидинон; т.пл. 168«170 С который переводят метансульфоновой кисло о той в диметансульфонат; т.пл. 191-193 С, 10

3- 2- j4-(8-фтор 10, 11-дигидро-3-триф» торметилдибензо1э f) тиепин-10-ил)-1-пипеуззинил) -зтил(-1-оксезолидинон в виде желтого масла, которое можно перевести путем прибавления метансульфоновой кисло о ты в диметансульфонат; т.пл. 149-151 С.

3- 2- (4- (2-хлор-1 О, 1 1-дигидрсь-7-метилдиоензо1 Ь; 1) тиепин-1 О-ил)-1-пиперазиanni зтил -2-оксззолидннон (т.пл. 161о

163 С), который взаимодействием с метан- 0 сульфоновой кислотой переводят в соответ о ствуюший диметансульфонат; т.пл. 187-189 С, Пример 12. 100 мг 1-(8-фтор-

-1 О, 1 1-дигидрс -2-метилдибензо10 Я тиепин-10-ил) пнперазина, 5 .мл абсолютного бен 25 зола, 0,13 мл триэтиламина и 95,6 мг

Я -(2-тозилоксиэтил)- оксазолидинона кипятят 18 час с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на окиси алюминия li - ltl З0 степени активности бензолом. Самые чистые . фракции объединяют и концентрируют и кристаллизуют из этанола. Получают 85 r

3-1 2-(4-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метилди6енэо1Ь, )тиепин-1 О-ил)-1-пиперазинил) - М

-атил -2-оксазолидинона; т.пл. 175-176 С.

Применяемый в качестве исходного мате риала 1-(фтор-10, 11-дигидро-2-метилдибензс(Ь Д тиепин-1 О-ил)»пиперазин можно получать следуюшим образом.

К раствору 474,5 r гидроокиси калия в о

3,6 л воды и атмосфере азота при 50 С прибавляют. 217 мл 4-@тор-(тиофенола) и перемешивают 15 мин при комнатной темпе- 44 ратуре. После прибавления несколько грал мов порошка меди и 536 r 2-йод-5-метилбензойной кислоты кипятят смесь 7 час.

Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, подкисляют концентрированной соляной кислотой и еше раз фильтруют. Остаток промывают водой до нейтральной реакции и высушивают при вак уме. Получают

3метип-П ((Л еторфенил -ти<) -Пензопную и кислоту; т.пи. 166-167 С.

К.ÇÎÎ r 3-метил 6- ((4 -фторфепил)-тио)-бензойной кислоты в 2 л абсолютного тетрагидрофураиа в атмосфере азота при кипячении прибавляют по каплям. 780 ми

70 Х -ного раствора натрийднгидробис-(2- С0 -метоксиэтокси)-иик1мииата и бензоле и нагревают еше 1 час при кипячении. Реако циоиную смесь охлаждают до 4 С, прибавляют по каплям 1300 мл 3 н. соляной кислоты, потом прибавляют концентрированную соляную .кислоту и экстрагируют бензолом.

Органическую фазу промывают последовательно водой, сушат сульфатом натрии, фильт руют и упаривают. Получают 3-метил-6( ((4-фторфенил)-тио) -бензиловый спирт в виде желтого масла, 337 г 3-метил-6- ((4-фторфенил)-тио1-бензилового спирта растворяют в 1 л абсолютного бензола и доводят до кипения.

К раствору прибавляют по каплям 190 мл тионилхлорида и кипятят еше в течение

45 мин. Реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют многократно бензолом, бензольные экстракты обьединяют и упаривают. Получают 3 метил-6 ((4-фторфэнил)-тио) -бензилхлорид в виде коричневого масла.

115 г цианида калия в 15 мл воды кипятят с 344 г 3-метил-6-((4-фторфенил)-ти .-бензилхлорида в 450 мл этанола в течение 10 час. Этанол затем отгоняют в вакууме. Остаток разбавляют водой и экстра

Гируют бензолом» Бензольную у про мывают последовательно водой, сушат суль фатом натрия и упаривают. Получают 3-метил-6-((4 -фторфенил)-тио)-фенилацетонитрил в виде темно-коричневого масла.

Прибавляют 106 г 3-метил-6- (4 -фторфенил)-тио) фенилацетонитрила, 300 мл этанола, 100 г гидроокиси калия и 300 мл воды, кипятят 5 час. После этого этанол упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воле и экстрагируют бензолом..Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упари( вают в вакууме. Получают 3-метил-6- ((4фторфенил)-тио) -фенилуксусную кислоту в виде темнс -коричневого масла, которое после перекристаллизации из бензола-гексана о образует кристаллы; т.пл. 117 С.

1810 r полифосфорной кислоты в атмосо фере азота нагревают до 128 С, быстро прибавляют 173,6 г 3-метил-6- (4 -фторфенил)-тио)-фенилуксусной кислоты и перемешивают 10 мин при 120-130 С. После о прибавления льда экстрагируют бензолом.

Органическую фазу промывают последова» тельно водой и насышеиным водным раствором карбаната натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 8-фтор-2-метилднбензо Ь, f)тиепнн-10(11Н)-ону т.пл. 103-104 С.

103 г В-фтор-2-метилдибеизо Ь, )тиепии- 1(1(11Н)-оиа сусиеищируют в 550 мл

1.).46

) / эгинола, прибавляют 24>,1 г натрийборгидридя. Реакционную смесь кипятят 10 мин.

Реакционную смесь после прибавления воды экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибензо(Ь, Ц тиепин в виде масла.:

103 r З-фтор-10,11-дигидро-2 метилдибензо Ь, 1) тиепин-10-она, 500 мл бензола, и 38,4 г хорошо растертого хлорида кальция насыщают хлористым водородом при о

15 С и перемешивают в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом и упаривают в вакууме. Получают 10хлор-8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибензо Ь, )тиепин, т.пл. 63«64 С.

71 г 10-хлор-8-фтора-10,11-дигидро-2-метилдибензо Ь,Ятиепина и 95 мл хло роформа кипятят с 39 мл l»карбэтоксипиперазина в течение 60 час. Реакционную смесь выливают: в ледяную воду,экстрагиру ют эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают масло неочищенного 1-карбэтокси-4-(8-фтор-1 О, 1 1-дигидро-2-метилдибен зо Ь, )) тиепин-1 О-ил)-пиперазина.

106,5 г l-карбэтокси-4.-(8-фтора.10,11-дигидро 2-метилдибензо(Ь,11 -тиепин-10» ил) циперазина, 915 мл этиленгликоля, 38,3 г гидроокиси калия и 4,1 мл воды о нагревают 7 час при 160 С. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают 0,5 Я метансульфоновой кислотой, водный раствор метансульфоновой кислоты доводят до щелочной реакции водным аммиаком и экстра гируют бензолом. Полученный бензольный экстракт хроматографируют на окиси алюминия (степени активности бензолол, хлороформом и этанолом. Элюированный 1-(8-фтор, «10, 1 l-дигидрс -2-метилдибензф, j )тиепин-10 ил)-пиперазин при дальнейшей очистке трижды переводят в соответствующую дигидрохлоридную соль раствором хлористого водорода в этаноле. Перекристаллизованное из Н -гексана основание l-(8

-фтор-1 О, 1 1-диги дро-2-ме тил дибензо(Ь, g ) тиепин-10-ил)-пиперазина плавится при

80-82 С.

I вают 4 час при 40 С и после этого вы ливают в ледяную воду. Органическую фазу отделяют н промывают насьпценным раствором,поваренной соли, сушат сульфатом маг ния, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Полученное коричневое масло кристаллизуют из этанола. Получают 148 г N -(2-тозилоксиэтил) -оксазолидинона в виде белых о кристаллов; т.пл. 58 69 С.

10 Пример 13. 100 r 1-(8-фтор1 О, 1 l-дигидро-2-метилдибензо Ь, f ) тиьпин-10-ил)-пиперазина, 5 мл абсолютного бензола, 0,13 мл триэтиламина и 70 мг

Ж -(2-мезилоксиэтил)-оксазолидинона кипятят в течение 24 час. Реакционную смесь конпентрируют в вакууме и хроматографируют бензолом на окиси алюминиями-III степени активности. Самые чистые фракции объединяют и концентрируют, а затем щ кристаллизуют из этанола. Получают 90 r

3- (2- (4- (8-фтор-1 О, 1 1-дигидрс-2-метилдибензо(Ь,)) тиепин-10-ил)-1-пиперазинилвЂ”

-этил -2-оксазолидинона; т.пл. 174-175 С.

Применяемый в качестве исходного мау5 териала М -(2-мезилоксиэтил)-оксазолиди» нон можно получать следующим образом.

11,1 г M (2-оксиэтил)-оксазолидинона, 70 мл абсолютного бензола и 13,0 мл триэтиламина помешают в колбе с мешалкой.

30 К этому раствору прибавляют по каплям раствор 7,0 мл метансульфохлорида в 50мл абсолютного бензола. Реакционную смесь о перемешивают 4 час при 40 С и после этого концентрируют в вакууме. Остаток раст35 воряют в хлороформе, доводят до рН 9 при помощи 28 /ного водного раствора едкого натра и промывают насыщенным pQc вором поваренной соли. ОрганичесКую фазу сушат сульфатом магния, фильтруют и кон40 центрируют. Кристаллический остаток пере кристаллизовывают из этанола. Получают

7, 1 r и -(2-мезилоксиэтил)-оксазолидинсьо на в виде белых кристаллов, т.пл. 63-64 С

Формула изобретения

Способ получения трипиклических соединений обшей формулы

Применяемый в качестве исходного ма териала N -(2-тозилоксиэтил)-оксазолимнон можчо получат