Способ получения 5,9- дизамещенных 2-тетрагидрофурфурил-6,7- бензоморфанов или их солей

Способ получения 5,9- дизамещенных 2-тетрагидрофурфурил-6,7- бензоморфанов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ (),„„„, ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социа пистинеских

Республик

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено25.07.75 (21) 2162235/04 (5l) М. Кл. (23) ПриоритетС 07 Э 405/06

С 07D307/14II

//А 61 К 31/485 (32) 05.08.74

Государственный иоиитвт

Совета й1инистроа СССР но делан иэоорвтвний и открытий (3l) Р 2437610.1 (33) ФРГ (53) УДК 547.722.6..07 (088.8) (43) Опубликовано30.01.78. Бюллетень № 4 (46) Дата опубликования описания 28.01.78

Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Герхард

Вальтер и Клаус Штокхаус (ФРГ) Иностранная фирма

К.х. Берингер ЗонУ (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5,9 ЗИИЗАМЕ1ПЕННЫХ ;

2-ТЕТРАГИДРОФУРФУРИЛ6,7 БЕНЗОМОРФАНОЬ

ИХ СОЛЕЙ где К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы

QH"

ИЛИ

Изобретение относится к новому способу получения новых соединений - 5,9 $ -диэамешенных 2-тетрагидрофурфурил-6,7 бенэо морфанов обшей формулы .

ОН где К - метил или фенил, или их солей, обладаюших ценными биологи чески активными свойствами.

С целью синтеза новых соединений пред» l5 лагается способ, который основан на известной в органической химии реакции взаимо действия первичного или вторичного амина с алкнлсульфонатами (1) и заключается в том что норбензоморфан обшей формулы 20 где Х - хлор, бром или йод, арнлсульфонилокси-, аралкилсульфонилокси- нли алкило сульфонилоксигруппа, при 95-100 С в присутствии свяэываюшего кислоту средства с последуюшим выделением целевого продук та в свободном виде или в виде соли.

В качестве связываюшего кислоту вешества используют, например, триэтиламин пициклогекснлэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия и окись кальция или, предпочтительно, бикарбонат натрия. Предпочтительно процесс проводят в среде инертного растворителя, такого как хлороформ, толуол, простой эфир, нитрометан, тетрагидрофуран, окись сернистого метила, предпочтительно диметилформамид. Используют н смеси укаэанных раст- ворителей. l5 качестве растворителя можно брать и избыток алкилируюших агентов, наПринципиально невозможно лишь с помошью конфигурации определять относяшуюся к оптическим антиподам левоврашаюшуюся (1,1) и правоврашаюшуюся (1,2) форму, так как это определяется лишь с помощью измерения в поляриметре, При измерении оптического врашения оказалось, что направление врашения основной структуры форл улы (g) не изменяется в результате бО

59

3 пример избыточный бромндтетрагидрофурфурила. При использовании менее реакционнсьспособного алкилируюшего агента, например хлорида тетрагидрофурфурила, реакцию ускоряют добавлением каталитических или экви5 молярных количеств йодида калия или натрия.

Целевые продукты обычными методами выделяют .из исходных смесей.. В случае. необходимости полученные сырые продукты можно очишать с помошью хроматографии на колонне до того как их кристаллизуют в виде оснований или солей. . Соединения обшей формулы (Z) являются основаниями и могут быть переведены обычным образом в соли. Пригодными для образования соли являются, например, минераль- ные кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, йодистовородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, или орга-. нические кислоты, такие как уксусная, про- О пионовая, масляная, валериановая, пивалиновая, капроновая, шавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, пировиноградная, винная, лимонная, яблочная, бенэойная, П -оксибензойная, салициловая, П -аминобензойная, фталевая, коричная, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая, этанфосфоновая.

Лежаший в основе соединений обшей формулы ($) норбенэморфан обшей формулы (l ) 3Q имеет три асимметрических центра. И:ъ-за жесткого встраивания асимметрических центров С и С в циклическую систему с . мостиками и иэ- за определения конфигура-. ции относительнО асимметрического центра 35

С (ограничение íà Р -ряд) лежашие в оснс ве обшей формулы (I) норсоединения обшей формулы(Димеются лишь в одной рацемической форме и в виде соответствуюших оптических антиподов (смотри табл. 1). 4О

Вследствие замешения N.-тетрагидрофур фурилом .возникает дополнительный асиммет- рический центр в молекуле у С2 в кольце тетрагидрофурана. Поэтол1у следует ожидать, что общая формула (1) включает два ряда 45 (1;1) и (1,2) рацемических диастереомеров и соответствуюших оптических антиподов, которые имеются благодаря следующим возможностям комбинации и приведены в табл. 2. зО

4 введения Э «(-)- или Ь -"(+)-тетрагищифурфурилового радикала.

Исходные соединения общей формулы (Ц) используют в виде рацематов, сл1еси рацел атов или оптически активной формы.

В зависимости от применяемых условий реакции и реагентов полученные продукты реакции являются или стерически однородными соединениями или. смесял и из рацел ических или оптически активных диасте» реомеров.

Иэ-ва их различных химических и физических свойств диастереомеры могут быть разделены известными способами, например фракционированной кристаллизацией. Рацемические соединения методами расщепления рапемата могут быть разделены íà соот ветствуюшие антиподы.

Как видно из табл. 2, если используют обозначение 13, 5%, 95 соответственно

1 8, 5 S 9%, этим точно определена конфигурация относительно асимметрического центра C> . В противоположность этому при рацемических соединениях нельзя предсказать какой диастереомер имеется иэ обоих возможных диастереомеров. Оба рацемических диастереомера обозначают (+) и рааличаются друг от друга путем добавления диастереомер 1, соответственно диастереомер 2, причем 1 и 2 означают последовательность выделения.

Пример 1, (-)=2-(L -тетрагидрофурфурил)- ((1 Я, 5 Я, 9 6 )-2 -окси- 5,9

-дил етил-6,7-бензоморфан).

Смесь 6.,5 г (0,03 моль) (1 R, 5R., 9 5 ) =(-), 2 -оксп-5,9-днметил-6,7-бензоморфана, 3,8 г бикарбоната натрия и 5,46 г (0,033 моль) бромида 1i =(+)-тетрагидро фурфурила в 60 мл дпметилформамида, разо мешивая, выдерживают 14 ч при 95-100 С, затем упаривают в вакууме и остаток экст рагируют, встряхивая с 100 мл хлороформа и 100 мл воды. После отделения фаз в де лительной воронке водный раствор экстрагируют хлороформом (2х50 мл). Хлорофор мовые растворы объединяют, промывают

50 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный как остаток от упаривания сырой продукт непосредственно или лучше после очистки хроматографией с окисью алюминия кристаллиэуют.

Для хроматографии на колонне сырой продукт растворяют в 75 мл хлороформа и .раствор наносят на колонну для хроматографии с 100 r окиси алюминия (степень активности В, нейтрально). Колонну элюируют смесью иэ 99 об.ч. хлороформа и

1 об.ч. метанола и собирают элюат в фракциях 25 мл. После исследования тонкослойной хроматографией содержашие чистое вешеф;тво фракции объединяют и упяривают и вакууме. Остаток от упаривания растворяют в 35 wt метанола и в раствор добавляют

35 мл воды. Выкристаллизовывается целевое соединение, которое после стояния в, о течение ночи отсасывают при 2 С, промыо вают водным метанолом и сушат при 80 С, выход 5,9 г (65,3%), т.пл. 171 С, неизменная после церекристаллизяции из метяноее о ла-воды, И4 22 -1 1 2 (с 1; метанол) .

П р и лф е р 2. (+)-2-(1)-тетрагидрофур»

) фурил)-f(1S, 5S, 93 )-2 -окси-5,9-диме- . тил 6,7-6енэоморфан).

6,5 г (0,03 моль) (1 б, 5 Ь, 99 )-(+)-2 -окси 5,9-диме тил-6,7-6ензоморфана,1

3,8 r (0,015 моль) бикарбоната натрия и

5,42 г (0,033 моль) бромида Д -(-)-тет« рагидрофурфурила в 60 мл диметилформямида, размешивая, выдерживают 8 ч при 95100 С. Затем к смеси, размешивая, прибав-2О ляют 150 мл воды по каплям. При этом продукт реакции выделяется в кристаллической форме. После стояния в течение ночи в холодильнике отсасывают, основательно про»

2 мывают несколькими порциями воды и сушат о. при 80 С до достижения постоянного веса; выход 6,.3 r (6.9>5%) т.пл. 166 С. После перекристаллиэации из метанола-водьi т.пл. 171 C,(Й) +112 (с 1; метанол).

Полученное таким образом целевое соединение является оптическим антиподом вещества, полученного в примере 1.

Пример 3. (-)-2- )) -тетрагидроI фурфурил) ((1R, 5R, 9 $)-2 -лили-5,9».диметил 6,7-бензоморфан j .

13,0 г (0,06 моль) {1 R, 5R, 9 Ь )«2 -окси-5,9-диметил-6;7-6ензоморфана, 7,6 rбикарбоната натрия и 10,,..9 г (0,066 моль) бромида I) -(-)-тетрагидро- 4О фурфурила и 120 мл диметилформамида, размешивая, выдерживают 14 ч при 95о

1 00 С. Пе реработку проводят аналогично примеру 1, сырой продукт очишают хрома тографией на колонне и очишенный пРодукт выкристаллизовывают из водного лфетаноля, выход 12,1 г (66,5%) т.пл. 141 С, после перекристаллиэации из водного метанола т.пл. 144 С,(д.1 -102, Л р и м е р 4. (+) - 2 -(12 -тетрагидро- 5О фУРФУРил)- ((1 5 > 5 S, 9Я )-2 -окси-5,9-диме тип-6,7-бенэолюрфан ), 6,5 r (0,03 моль) (15, 5S, 9 R)-(+)-2 -охси-5,9-диметил-6,7-6енэоморфаl на, 3,8 r (0,015 моль) бикарбоната нат- 55 рия и 5,42 r (0,033 моль) бромида

Q -(+)-тетрагидрофурфурила обрабатывают аналогично примеру 2 и целевой продукт выделяют как описано в этом примере, вы ход 5,8 r (64,0Ъ), тлл. 143 С, после бо перекристаллизации из метанола-воды т.пл.

17 б о 2 о

14-2 С,(ck)>+1.02 (c 1; .>»тап ч). 11»>);— ченное таки>п образом цел»вон со»лп)п и> является оптическим антиполом веш»ства> полученного в примере 3.

Пример 5. (-)-2-(4 -1етрагидр>фурфурил)- f(1R > 5 R > 9 5 )-2 -оксп-5,9-диметил-6,7-6ензоморфян ), 6,5 г (0,0Д моль) (1R, 5R, OS )(-)-2 -окси-5, 9-диметил-6,7-бензоморфя»а, 3,8 г бикарбоната натрия и 5,46 r (0,033 моль) бромидя Ь -тетрагидрофурфурила в 60 мл диметилформамидя раэлфешпо вают 8 ч при 100 С. После удаления нягр»вательной бани к смеси по каплям доба)зляют 300 л|л воды, при этом продукт выделяется в .кристаллической форме, оставляют стоять в течение ночи в холодильнике, отсасывают промывают три раза водой, сушат при 80 С и получают 6,35 г смеси вышеприведенных соединений, Иэ маточного раст»> ра можно получать еше другое в»шество.

Для этого его упаривают в вякуул>е, остаток от упаривания встряхивают с 50 мл хлороформа и 50 мл воды н отделяют в.целительной воронке. Водный слой еше раэ экстрагируют 25 мл хлорофорлфя, объедип»нные хлороформовые растворы промывают вс дой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания (2, 0 г) очишают путем фильтрации через колонну из окиси алюминия. Для этого растворяют в хлороформе (20 мл) и раствор медленно подают через колонну из 25 r окиси алюминия (степень активности Щ, нейтрально), Затем колонну дополнительно промывают

40 мл хлороформа и упаривают обьединепные фильтраты в вакууме. Остаток от упаривания (0,6 г), состояший иэ смеси обоих, вышеприведенных соединений, объединяют с полученным в начале кристаллпзатом. Обший выход 6,95 г (77%), после перекристаллпзации иэ кипяшей смеси из 160 лфл метанола и 80 мл воды выделяют 5,5 r кристаллизата и.0,5 г второго кристаллизата. о

Т.пл. 164--165 С.

Оба полученные как кристаллизат диасте-. реомерные вышеприведенные соединения вь)деляют и определяют с помошью тонкослойной хроматографии на плитах из сплпкагеля (готовые плиты фирмы Merc2i), после хроматографии с растворителем толуол-метанол (7:3) получают два пятна вещества с R

0,6 и 0,7. То .же самое получают и при смеси полученных отдельно в примерах 1 и

3 соединений, причем первое имеет g 0,7 и второе R 0,6.

Пример 6. 2-Тетрагидрофурфурпл-!

-2 -окси-5,9» P-äè>4åòèë-6,7-бензомо1>фан (смесь рацемических диастереомеров 2 и 2) 591347

5 раэ, каждый раэ с 50 мл воды и после отделения ее сушат над сульфатом натрия да и сгущают. Остаток перекристаллиэовывают нэ небольшого количества атанола и полуу, чают 2,6 г (71.,6%) цел евого соедине

5. о ния, т.пл. 192 198 С. о» Пример 9. 2-(3 -тетрагидрофурфурил)- f(1R, 5М, 9 S)-2 -окси-5-фенил-9-метил-6,7-бенэоморфан ) .

Исходя иэ хлоргидрата (1%, 5%, 98 )-() 2 оксида-5-фенил»9 метил-6,7-бенэо» морфана и бромида D -(-)-тетрагидрофурфурила аналогично примеру 8 получают целевое соединение, выход 69,8%, т.пл. 145о

15 146 С (из атанола).

Пример 10. Хлоргидрат (-)-2- . и -(-тетрагидрофурфурил)- ((1й, 5R, 9 S )е- -2 -окси-5,9-диме тип-6;7-бенэоморфана.

15,3 r (-)-2-(1 -тетрагидрофурфурил)-(1R, 5 Й, 9 S ) 2»окси-5,9 диметил 6,7-бенэоморфана растворяют в 80 мл этанола и 40 мл 2 н. атанольной соляной кислоты, раствор смешивают с 200 мл абсолютного эфира, при атом кристаллизуется хлоргидрат вещества. После стояния в течение ночи

m в холодильнике отсасывают и промывают етанолом- эфиром (1:1), затем эфиром, су» шат на воздухе и при 80 С. Выход 15,7 г о (81,5%), т,пл. 257 С, которая не изменяет»ся после перекристаллиэации из етанола-эфира, Пример 11. Хлоргидрат (+)-2-(Э» тетрагидрофурфурил)- ((16, 5Ь, 9Я г -2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана)

r Исходя из 8,2 r (+ )-2-(2-тетрагидро и фурфурил)-(16, 5 Ь, 9 R) 2 -окси 5,9» л -диме тип-6,7-бенэоморфана аналогично при» у меру 10 получают 8,0 г (79,1%) целевого о ьм соединения с т:пл. 257 С, которая не изме

> ой няется после перекристаллизации.

40.

6,5 r (0,03 моль) () 2 окси«5,9» р

-диметиа-6,7 бенэоморфана, 3,8 r бикарбоната натрия, 5,46 г (0,033 моль) броми

2, Ь -тетрагидрофурфурила и 0,4 йодида калия подвергают взаимодействию аналоги но примеру 1, продукт реакции выделяют, как описано в этом примере,и очищают хр матографией на окиси алюминия. Очишенно вещество выкристаллиэовывают из 170 мл

7 0%»ного метанола. После стояния в тече ние ночи в холодильнике отсасывают, промывают небольшим количеством водного о метанола и сушат при 80 С. Выход 7,0 r (77,5%), т.пл. 144-146 С. Полученное таким образом вещество является смесью обоих рацемических диастереомеров l и 2 которые разделяют и определяют тонкосло ной хроматографией на плитах иэ силикаг ля (готовые плиты фирмы Merci ), после хроматографии с растворителем (толуоп-м танол; 7;3) получают два пятна вещества

R 0,6 и М 0,7.

Рацемическое вещество 1 с R 0,7 сос ит нз полученных отдельно в примерах 1 или 2 оптических антиподов. Рацемическое вешество 2 с Rg 0,6 состоит из полученнь отельно в примере 3 или 4 оптических антиподов.

Пример 7. 2-Тетрагидрофурфурил -2 -окси 5,9 Р -диметил-6,7-бензоморфан

I (смесь из рацемических диастереомеров

1- н 2).

2,17 r (0,01 моль) (+ )-2 -окси-5,9Р -диметил-6,7-бензоморфана, 1,26

{0,О1 моль) бикарбоната натрия и 1,82 (0,011 моль) тетрагидрофурфурилового еф ра A толуолсульфокпслоты в смеси 20 м диметилформамида и 25 мл тетрагидроф рана, размешивая, 6 ч кипятят с обратнь холодильником. Аналогично примеру 1 сь р продукт очищают хроматографией на окиси алюминия и очищенный продукт выкристаллизовываю1 из водного метанола, выход

o . 2,0 г (66,5%) т.пл. 144-146 С, Имеется аналоги ная примеру 6 смесь диастереомеpos, Н р и м е р 8, 2-(4 -тетрагидрофурфу- рил)-j(1R, 5 н. 9S )-2 -окси-5-фенил-9-метил 6,7 - бензоморфан).

Смесь 3,16 r (10 ммоль) хлоргидрата (1 Я, 5 R, 9 5 )-(-)-2 -окси-5-4енпл-9-метил-6,7-бензоморфана, 1,82 r (11 ммоль) бромида Ь»(+ )-тетрагидрофурфурила и

2,52 г (30 ммоль) бикарбоната натрия в о

50 мл диметилформамида при 100 С размешивают до окончания реакции (4-6 ч) и о. упаривают при 70 С в вакууме. Остаток распрелелякт на 100 мл.хлористого мети . лена (20 мл Н -бутанола и 50 мл воды), 6р затем встряхивают органическую фазу еше

Пример 12. Хлоргидрат (-)-2 «(g»

«тетрагидрофурфурил)-(1 R 5 R,9 S )-2 окси

-5,9-диметил-6,7 -бензоморфана.

Исходя иэ 14,7 r {-)-2-(D-тетрагидрофурфурил) l R, 5 %, 9 S ) 2 окси-б,9

-диметил-6,7-бензоморфана аналогично примеру 10 получают 14,8 г (79,6%) целевого соединения с т. пл. 290-291оС, которая не изменяется после перекристаллизации.

Пример 13. Хлоргидрат (+)-2-(4-тетрагидрофурфурил)- ((15, 5S, 9М)-2 -окси-5, 9-диметил-6,7-бензоморфана.

Исходя иэ 5,0 г (+)-2-(4 -тетрагидрофурфурил)-(15, 55, 9R )-2 «окси-5,9

-диметилбензоморфана аналогично примеру

10 получают 5,4 г (79,5%) целевого соединения с т. пл. 290-291 С, которая после перекристалпнзации не изменяется.

501147

Таблица 1

Рацеми ческий

Левоврашакж ий

Правоврашаюший

1М, 5, OS

1$, 5S, 9R

Таблица 2

1М, 5Я, 96=(}

16, 5Ь, 9Я =(+) 3 (-) ране мический

4 = (+) диастереомер

4 (+) рацемический

Т) = (-) диастереомер

13, 5 é 95 = ()

iS, 5 Ь, 9Я=(+) 1,2 иЯ

ЦНИИПИ Заказ 254/2 Тираж . 55.9 Подписное

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1. Способ получения 5,9 Р-дизамешеннык з

2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов об» шей формулы, 0H где К - метил или фенил, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что норбенэоморфан обшей.формулыЦ..

М-. К. где Р. имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением обшей 35 формулы lTI где Х - хлор, бром, йод, арилсульфонилок.си-, аралкилсульфонилокси- или алкилсульфо» о нилоксигруппа, при 95-100 С в присутствии связываюшего кислоту средства с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что реакцию проводят в среде растворителя или смеси растворителей.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что реакцию проводят в присутствии йодида калия илн натрия.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве связываюшего кислоту средства используют бикарбонат шелочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при акспертиэе:

1. Бюлер К. н Пирсон Д. Органические синтезы, М., 1973, т. 1, с. 509.