Способ получения производных нитроимидазолилтриазолопиридазина или их солей

Способ получения производных нитроимидазолилтриазолопиридазина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (11) 59115Î (61) Дополнительный к патенту (Я2) Заявлено 10..06.74(Я1) 1900399/

/2034917/23 04 (23) Приоритет 29.03.73 (32) 01.04.72 (51) M. Кл.е

С 070 487/04

С 07 Ц 403/04

Государственный оомотет

Соавта Министров СССР оо делам изооретений н открытий (31) Р 22159995 (33) ФРГ (43) ОпубликованоЗ0.01.7 8.Бюллетень Ге 4 (53) УДК 547.792.9..07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 26.01.78

Иностранцы

Херберт Бергер, Руди Галл,(ФРГ)Р Курт Штах; (Австрия), Вольфганг Фемель и Рита Хоффман, (ФРГ) (72) Авторы изобретения

@ 11 т Б вой ты и р

Иностранная фирма

Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОИМИДАЗОЛИЛ

ТРИАЗОЛОПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получе-. ния новых производных триазолопиридазина, «оторые могут найти применение в медицине.

Известна реакция циклнзапии производных гидразинопирндаэина в производные триазоло- а пиридазина 1 1).

Цель изобретения - синтез новых производных триаэолопиридазина, обладающих цен-ными фармакологическими свойствами.

ЬО

Это достигается основанным на извес ной реакции способом получения производных нитроимидазолилтриаэолопиридазина обшей . формулы м где R - алкил с 1-3 атомами углерода, А - водород, хлор, циано - или морфо линогруппа, или их солей.

Способ заключается в том, что соедине, ние обшей формулы ор

k=" 1@ где R и А имеют указанные значения, о циклиэуют нагреванием при 40-100 С в присутствии тетраацетата свинца в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

В качестве инертного растворителя могут быть использованы полярные .растворители или их смеси.

Соли соединений обшей формулы(1) получают„путем обработки основания общей формулы (T) органическими илн неорганическими кислотами. Для этого предпочтительными являются: соляная, серная, фосфорная, бромис товодородная кислоты.

Иэ органических кислот предпочтительными являются: уксусная, молочная, лимонная, .щавелевая, яблочная, салициловая, малонсьвая, малеиновая, янтарная кислоты или апкилсульфокислоты.

591>.0

4 о сырого продукта (*.ïë. 182-190 С), который растворяют в 320 мл горячего этиленхлорида и обрабатывают углем. Прозрачный фильтрат в.вакууме концентрируют до объема 30 мл и получают 7 г целевого соеди» о нения с т.пл. 212-216 С. Используемый в качестве исходного соединения гидразон

5 мин получают следующим образом. рый 10,9 r 5-нитро 1-метилимидазол-2аль

10 дегида суспендируют в 156 мл воды, добавой ляют 47 мл 2и.соляной кислоты и нагрьо . вают tto 50 С. Отделяют нерастворимый ос таток и к прозрачному фильтрату добавляют раствор 12,5 r 3-гидразино-6-цианопиридаэина в 203 мл метанола и перемешивают и

5 мин при 50 С. После охлаждения и 30 мин стояния при комнатной. температуре суспенsHlo доводят метанольным аммиаком до рН от 6 до 7, отсасывают и кристаллы про

20 мывают 50%-ным водным метанолом и эфиром. иР"-. ПолУчают 15,8 r целевого гндраэона.

Пример 4. 3-(1-Метил-2-нитро. 2-имидаэолил) 6-морфолино-сима-триазои» 25

Р" . ло (4,3-ф) пиридаэин.

К раствору 1,4 г 1-метил-2-нитроимидаэол-.5-карбальдегид-(6-морфолино 3-пиридаэинил)-гидраэона в 9 мл .трифтаруксусной

30 кислоты и 9 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре добавляют 2,8 г. тетраацетата свинца. При этом внутренная о температура повышается до 38 С, Затем пео ремешивают 30 мин при 55-.60 С, после чего концентрируют в вакууме, Из темно-ко35 ричневого остатка выкристаллизовывается желтый продукт, который промывают леняной водой.

Э

Получают 0,7 г (509o от теоретического) целевого соединения, который. является идентичным с продуктом, полученным другим способом.

Пример 1. 3 (5-Нитры-1-этил-2

-имидазолил)-6 хлор-сими триазоло 4,3- b пирндазин. .К 20, 15 r 5-нитро»1-этилимидазол-2

-альдегида и 18 г 3-гидраэино-6-хлорпир даэина в 400 мл 50%-ного водного мета ла. добавляют 8 мл ледяной уксусной кислоты. Получают нагреванием в течение 1 при 60 С 16,5 r сырого гидраэона, котс о при 50 С порционно вносят в суспензию

35 r тетраацетата свинца в 318 мл ледин уксусной кислоты. Полученный раствор еш

15 мин перемешивают при этой температ. затем упаривают в вакууме, остаток раст . рают с водой, .отсасывают и высушенный продукт кипятят. с 200 мл диоксана, отса сывают от нерастворимых неорганических материалов, фильтрат упаривают в вакуум остаток pBQTH &þT с водой oTOBcbIBBIOT нерастворившееся вещество, сушат и получают

12,32 r сирого З-(5-нитро-1-этил-.2-им дазолил)-6-хлор-.сими-.триазоло 4,3- Ц и дазина с т.пл. 164-166 С. о

П р и м.е р 2. 3 (5-Нитро-1-метил-.2-имидазолил)-сомм-триазоло t 44,3- b) пи д азин.

4 г тетраацетата свинца суспендируют

40 мл ледяной уксусной кислоты, добавля о при перемешивании при 50-60 С 1,5 r r, разона из 1,55 r 5-нитро 1-метилимид азол-2-альдегида и 1,1 г 3-гидразинопири дазинхлоргидрата (получают через 30 ми нагревания в 20 мл.5.0%-ного водного м о иола при 50 С и последуюшей нейтралиэа ции с ацетатом натрия), перемешивают em

15 мин, концентрируют в вакууме, отсась вают образукхпиеся кристаллы, растирают о водой и сушат 2 ч при 120 C в вакууме получают 1,05 г .целевого соединения с т.пл. 235 237 С.

Аналогичным .образоМ иэ 10 r 5-нитр

-1-метилимидазол 2-альдегида и 10,2 г

3-гидраэиио"бхлор-пиридазина после пера кристаллизации из диоксана (уголь) получают 3-(5-нитро-1-.метил-2-имидазолил)45

-б-хлор-eiiw-.триаэоло(4,3-Ь)пиридаэнна с т.пл.. 213-214 С.

Пример 3. 3-(5-Нитро-1-метил-2-имидазолил)-6-циано-сннм4риазоло (4,3»Ь1 пиридаэин.

15,8 r гидразона иэ 5-нитро-1 метил-. имидазол-2-альдегида и 3-гиодразино-6-циаиопиридазина (т.пл. 246-252 С) суспендируют в 290 мл ледяной уксусной кислоты и при о

50 С вносят порциями при перемешивании

33,5 г тетраацетата свинпа, выдерживают о еше 30 мин при 50 С, затем раствор упаривают в вакууме при 50 С (температура бани), растирают остаток с ледяной водой, отсасывают и после сушки получают 12,8 r

Используемый в качестве исходного соединения 1-метил-2-нитроимидазол-5-карбаль дегид-{6-морфолино-Ç-пирадаэинил)-.гидразон получают слвдуюшим образом.

5,5 г 1,5-диметил-2-нитроимидазола растворяют в 61 мл ледяной уксусной кислоты и 60,6 мл ацетангидрида, затем при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют по каплям 9,1 мл концентрированной серной кислоты, после чего добавляют порциями 10,7 г трехокиси хрома, происходит легкое саморазогреванне. Перемешивают еше

30 мин при 30 С и выливают на лед, ней трализуют и акстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают водой, сушат и упариПолучают 7,8 г (76% от теоретического) масла, которое постг *но кристаллизуется, х

Off ) М м

Составитель А. Орлов

Техред С. Беца Корректор H. Яцемнрская

Редактор Г. Никольская

Заказ 254/2 Тираж, 559 Подписное

1ЯНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Согласно масс-спектру, кристаллы являются диацетатом 1«метил-2-нитроимндазол-5-карбальдегида. 2, 8 r этого соединения перемешивают в 28 мл метанола и 2,8 мл концентрированной соляной кислоты с 1,95 г

Згидразино-6-морфолинопиридазина. в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем иейтралируют ацетатом натрия, образует ся оранжевожелтая суспензия. Отсасывают, промывают водой и метанолом. о

Выход 0,95 r (29% от теоретического)

1-метил-2-нитроимидазол-5-карбальдегид»(6 морфолино-3-пиридаэинил)-гидразона с о. т.пл. 268-271 С (с разложением).

Пример 5. 3-(1-Метил-2-ннтро-5-имидазолил)-6 хлор й@ триазоло(4,3-Ь)пиридазин.

0,8 г днацетата 1-метил-2-ннтронмидазол-5 карбальдегида перемешивают с обрат; ным холодильником в 6,5 мл метанола и

0,65 мл концентрированной соляной кисло- ты с 0.4 r 3 гидраэино-б-хлорпиридазина.

Через 5 мин охлаждают, отсасывают, ней трализуют бикарбонатным раствором и промывают водой:и метанолом.

Получают 0,5 r (64% от теоретического) 1-метил-2-нитроимидазол-5-карбал ьдегид» (6-хло З-пиридазинил)-гидразона, 3,5 г этого гидраэона подвергают взаимодействию в 56 мл ледяной уксусной кислоты с 7,2r тетраацетата свинца и получают

1,65 r (47% от теоретического) 3-(1»Метил-2-нитро-5-имидазолил)-6-хло сцнМ— триазоло- 4,3- )»пиридазина с т.пл. 192о

195 С. Молекулярный вес определен мето- 3 дом масс-спектроскопии.

Формула изобретeí÷я

Способ получения производных нитронмнпазолилтриазолопнридазина общей формулч где R - алкил с 1-3 атомами углерода, А - водород, хлор, циано или морфолиногруппа, или их солей, о т л и ч аю ш и и с я тем,. что соединение обшей формулы где К и A имеют укаэанные значения, о. циклизуют нагреванием при 40-100 С в присутствии тетраацетата свинца в инерт HoM растворителе с последукацим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во вни мание при экспертизе:

1. Патент Великобритании N 1324060, кл. С 2 С, 13.03.72.