Способ получения цефалоспориновых соединений или их солей

Способ получения цефалоспориновых соединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советсиик

Социалистииесиия

Республик

ОП (и) 591151

g ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

1688970/ (22) Заявлеио23. 11.72 (ЯЦ 1852692/04

\ (23) Приоритет 30.07.7т.(.32) 10.11 70 (31) 99203/70 (33) Япония (51) N. Кл.н

С 07D 501/06

С 079 501/60//

1lA 61К 31/545

Гесударстееннай кемнтет

Севата Мнннатреа СССР не денем нзюбретеннй н еткрмтнй (53) УДК 547.86. . 07 (088. 8) (43) Опублиновано30.01.78.Бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания 26.01.78

Иностранцы

Митихико Отиаи, Осами Аки, Акира Моримото, Таннти Окада и Кацутада Масуда .,(Япония) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель.

Иностранная фирма

«Такеда Кемикал Индастриз ЛТД (Япония) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

10!

О где Х - имеет вышеуказанные значения, X илн его соль, карбоновой кислотой формулы

R 0H 11!

ВООК (Е где К имеет вышеуказанные значения, илн реакционноспособным производным этой

М кислоты,.в органическом растворителе при о температуре от -10 до +30 С с последуюшим выделением продуктов в свободном

О, ® вице или в виде соли.

Изобретение относится к способу получе ния новых цефалоспориновых соединений, имеюших широкий антимикробный спектр, которые могут. найти применение как лекарственные препараты.

Известен способ получения апильных прс ,взводных цефалоспориновых кислот путем ацилирования соответствуюших 7 -аминоцефалоспориновых кислот (1).

Бельюизобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладаюших повышенным антимикробным спектром действия.

Предложен способ получения цефалоспориновых соединений формулы ) 2 где И - 2-амино-2-фенилацетил и 2-тие- нилацетилгруппы;

Х - атом водорода или галоида, или их солей, заключаюшийся в том, что а ацилнруют соединение формулы ll

5(ll I r I

3

Если в реакциях аципироваиия в качест»

Be аципируюшего реагента применяют .свободную карбоновую кислоту, то лучше прпменять и .соответствуюшие коиденсируюшие

I реагенты, к ним относятся Н,Н -дизамешен1 5 ные карбодиимиды, например H,М -дицикпогексипкарбодиимид и т.п.,; азопидные соединения, например Н N -карбонипимидазоп, 1

t

II,й тионипдиимидазоп и т.п.; и такие дегидратируюшие реагенты, как К -этоксиI0 карбонип-2-этокси-1,2-дигидрохинопин, хпорокись фосфора, апкоксиацетипен и т.п.

Эта реакция, как правило, проводится в растворителе. Растворителем может служить обычный растворитель ипи смесь раст воритепей. К таким растворителям относит ся вода, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрип, хлороформ, дихпорметап, дих1лорэтипен,;пиридин, диметипанипин, диметипформамид, диметипацетамид, диметилсупьфок- 2О сид и т.п. Реакцию обычно ведут при охпаждении ипи при комнатной температуре.

Пример 1. 1,84 части М -трет-бутоксикарбонип- Ц -фенипгпицина и 1,08 части триэтипамииа добавияют к 20 мп сухого 25 о тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до -6 С. о»

К охпаждаемой от -6 до -10 С смеси по каппям добавляют 1,06 r по объему изобу типхпоркарбоната. По окончании добавпения смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Выпавший хпоргидрат триэтипамина отфипьтровывают. Полученный раствор смешанного ангидрида кислоты добавляют к смеси 1,77 г

1 »окиси 7-амино 3-(2 -пиридиптиометип)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 200 мп диметипацетамида. Смесь перемешивают

2 час. при комнатной температуре. Диметипацетамид отгоняют при пониженном давпении. К остатку добавляют смесь 24 мп триф40 торуксусной киспотьi и 6 мп анизопа. Этой смеси дают реагировать 5 минут прн комнат ной температуре, а затем ее упаривают при понижеииол давлении. Концентрированный раствор обрабатывают иоиообмеиной смолой 4 (Амберпит(„Д-I) и сушат вымораживаниел с получением 0,83 части 1"-окиси 7-(П -2 t Ъ / lt

-амино 2 -фенипаиетамидо)-3-(2 -пириииптиоме тип)-3-цефем-4--карбон о вой кислоты (выход 32,4" ). Часть этого продукта очи- 50 шают, растворив его в 5Ъ-ном водном раст воре бикарбоиата натрия и пропустив раствор через копонку, заполненную иопистироп ной смолой (Амберпит ХАД-fI ) с получением его натриевой соли. .55

Цычиспено LUI$I С Н М 0 5йе1/2 Н О,о :

С 50,08; II 4,00; К 11,12. .21 19 4

Найдено,", . С 50,13; Н 4,37; М 11,03.

Упьтрафиолетовый спектр иогпошения (вода): при 236 ммк (Е =28900) и 263 ммк 6О (1 =16100).

ПМР (тяжепая вода, 100 лп и) дап квар тет метипеиового водорода в положении 2 при 3,49 части/мпн.} квартет метипенового водорода в иопожении 2 ири 3,49 части/мпн, квартет метипеиового водорода в положении

3 при 4,40 части/мпн и дуплеты водородов в положениях 6 и 7 при 5,14 и 5,48 части/мпн. соответственно.

II р и м е р 2. 3,48r 1 -окиси 7-алпино-3-(2 -пиридиптиометип)-3-вфам-4-карI боновой кислоты суспендируют в 60 мп диметипацетамида. К суспензии добавляют при перемешивании 2 r 2-тиенипацетипхпорида и перемешивают в течение 3 час. Нерастворимые вешества отфильтровывают, диметипацетамид отгоняют при пониженном давпении, к остатку добавляют. воду.. Выпавший осадок фильтруют и промывают. хлороформом с получением 2,5 г 1. -окиси 7-(2 -тиенипацетамидо)-3-(2 -пиридиптиометип)-3»

-цефем-4-карбоновой кислоты (выход 52%).

В. ПИР спектре (тяжепый диметипсупьфоксид, 100 мгц) продукт дап квартет метипеновых водородов в положении 2 при

3,60 части/мпн; сингпет метипеновых водородов при 3,73 части/мпн; сиигпет метипе-новых водородов тиенипьной группы при

5;07 части/мпн; дуппет водорода в положении 7 при 5,62 части/мпн, Пример 3. 3 r 1. -окиси-7-(51 карбокси-5-трет-бутоксикарбонипаминова

,перипамидо)- (2 -пиридиптиометип)-31

-цефем-4-карбоновой кислоты, которая по пучена при обработке 7-(5 -карбокси- 5 .

-трет бутоксикарбонипаминоваперипамидо), цефапоспораната натрия, и натриевую соль

2-Mepwanionapnnnn=t;-окиси добавпяют к

100 мп дихпорметаиа. К этой слеси добаьпяют 5 мп пиридина и 10 мп триметипхпорсипаиа и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают AO -10 С и в нее добав" пяют 10 мп пиридина и 7 r пятихпористого фосфора и перемешивают в течение

20 мин с образованием имидгапоида. Далее реакционную смесь еше раз охлаждают до о

20 С.и добавляют в нее 125 мп метанопа дпя получения иминоэфира. Полученную таким образом сл .есь нагревают до комнатной температуры и добавляют 20 мл 25"/ ного водного раствора муравьиной кислоты, далее. добавпяк т триэтипамин дпя доведения

pII среды до 3;5-4,0. Выпавший осадок

t отфипьтровыиают п получают 1 -окись

7-амиио-3-(2 — ппридиптиоме тип)-3-цефем-4-карбоиоиой киспоты (выход 0,4 r, 1 9,7 " ).

В упьтрафиопетовом спектре погпошения (0,69 .-иый водный раствор бикарбоната натрия): при 236 ммк (K 21300) и ири 264,5 ммк (g 13800), ">(l 1.;5 I о(ж Р4

О ион, 1. Патент ФРГ № 2063268, кл. 12 р 4/01, 08.07.71.

Составитель E. Зинченко

Техред H. Клил ко Корректор Н. Яцемирская

Редактор Л. Герасимова

Заказ 254/2 Тираж 559 Подписное

IIHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал Г1ПП Патент, r Ужгород, ул, Проектная, 4

IIMI (тяжела,! вода - бикарбоиит натрия, 100 мгц) иопучеи квартет метиленовых водородов в положении 2 при 3,76 части/млн; квартет метилеиовых водородов в положении

3 при 4,30 частн/л лн; дуплеты водородов в положениях 6 и 7 при 5,20 и 5,62 час ти/млп. соответственно; поглощение водорода пнридинового кольца при 7,4 и 8,5 части/млн.

11 р и м е р 4. 2,3 r двунатриевой сои I . .) пи 1--окиси,7-(5 -карбокси-5 -аминовален рилал ино)-3 (2 -пиридилтиометил)-3-цефел 4-карбоновой кцслоты растворяют в 7 мл

99%-ной: муравьиной кислоты при охлаждении льдом. К охлажденному раствору добавляют раствор, содержаший 0,6 мл нитрозилхлорида и 2 мл муравьиной кислоты. 1åрез 5 мин реакционную смесь упаривают при пониженнол давлении. К остатку добав ляют 7 мл воды. Для доведения рН до 3,5-4,0 добавляют водный раствор едкого натра, Выпавший осадок отфильтровывают и получают 1 -окись 7-амико-3- {2 -пиридилтиьметил)-3-цефел -4-карбоновой кислоты {вы ход 0 2 r, 12,8%).

Формула изобретения

Способ получения цефалоспориновых сое« динений формулы

6 где И - 2-амнио-2-феиилаиетил«и 2- гиенилвцетилт руины;

Х - водород или галонд, или их солей, о т л и ч а ю и! и и с я тем, что ацилируют соединение формул где Х - имеет вышеуказанные значения йли его соль,, карбоновой кислотой формулы где Р имеет вышеуказанные значения, или реакционноспособным производны л этой кислоты, в органическом растворителе при о температуре от «10 до +30 С с последу и.шим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Источйяк информации, принятые во вннманце при экспертизе: