Способ получения производных 1-пиридилокси-2-окси-3- аминопропана или их солей

Способ получения производных 1-пиридилокси-2-окси-3- аминопропана или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AAYEHT3f

Союз Советских

Социалистических

Республик (II) 593657

1) д „олннтельныи к "а

1995950/ я 3 ено06.06.7 () /2)41281/2ЪЩ (51) M.

3/06 . С 0 т>

„,,, т + / (5>) у ДК 547.2 1 3 .07 (088.8) (23) Приоритет1 -027

„даротоеиимй gQMll fe7

Совета Мииистроа СССР оо делам изооретеиий и открытий (31) 2444/7 3 (33) Шве йц ария (43) Опубликовано15 02. 78.Бюллетень № 6 (45) Дата опубликования описания 27.01.78

Иностр анцьi

Ерг Фрей, Кнут Егги, Франц Остермайер, (Швейцария) и Херберт Шретер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Биба-Гейги AI (Швейцария ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ПИРИДИЛОКС((-.2

-ОКСИ-3-АМИНОПРОПАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу полу те. ния новых соединений — производных 1-пиридилокси-. 2-окси-3-аминопропана или их солей.

Бель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценными фармакологи-. ческими свойствами. Достигается цель путем синтеза указанных соединений способом, основанным на известной реакции .ацилиронания аминов (1), Описывается способ получения производных 1-пиридилокси-2-окси-3-аминопропантт, общей формулы 1,Бз

З вЂ” 6о-юя-(Ск,)„

%1 где R. - водород или метил, tl-О0, 1,2или 3, 1т — С -С -алкил, 2 или нх солей, заключа|ощийся в том, что соR - алкил или алкокси, имеющие по 1- 5 единение общей формулы Й а 15

4 атомов углерода, На

Б (Я вЂ” (й г)

О- СНв — СН(ОН) — СН,.— МН вЂ” С вЂ” М, 1

20 В1 где R R u g имеют указанные значе- .где R имеет указанное значение, л ° ния подвергают взаимодействию с кислотой или с ее реакционноспособным производным формулы III данной кислоты в растворителе при 10100 С. Белевой продукт выделяют в виде

К ОООН . 25 основания или соли, 593657

Ацилирование осуществляют обычным образом пригоднь|м ацилируюшим средством, например соответствующим галогенангидридом кислоты, например хлорангидридом кис лоты, или соответствующим ангидридом или соответствующим эфиром галогенмуравьиной кислоты, например эфиром хлормуравьиной .кислоты. Для ацилирования применяют, кроме того, другие ацилирующие средства, например реакционносйособное производное rap- III боновой кислоты B частности B соответствующем случае замешенной бензойной кислоты или низшей алканкарбоновой кислоты, например уксусной кислоты. ,цля ацилирования пригодны, в частности, ангидрид или кетон одной из названных кислот или их смешанный ангидрид с сильной неорганической кислотой, например I.алоген водородной, в частности хлористоводородной или бромистоводородной кислотой, или акти 20 вированный амид или активированный эфир одной из указанных кислог.

Активированными сложными эфирами являются, например эфиры с электронопритягиjl вающими структурами, например эфиры фе- 25 иола, тиофенола, й-нитрофенола, цианметиловый спирт и подобные. Активированными амидами являются, . например, И -ацилпроизвод- . ные пиразолов, как Э,5-диметилпиразол или имидазолы, и имидазол как таковой. Пригод- 5 ными ацилирующими средствами являются также активированный эфир муравьиной кислоты, например эфир галогенмуравьиной кислоты, в частности эфир хлормуравьиной кислоты.

Ацилирование проводят в растворителе.

Можно применять, например, в качестве расTворителя смеси низших спиртов, например изопропанола с водой или галогенуглеводород, например, дихлорметнн, причем работают в

Ь о области температур 10 — 100 С.

В зависимости от условий способа и исходных продуктов целевые продукты получают в свободной форме или также в охватыва 45 емой изобретением форме их кислотноадди- тивных солей. Можно получать, например, ос. новные, нейтралью е или смешанные соли, в случае необходимости также их геми-, моно-, сескви- или полигидраты. Кислотноаддитив5 ные соли новых соединений можно известными способами переводить в свободное соединение, например, с такими основными средствами, как целочи или иониты.

С другой стороны, полученные свободные основания могут образовать соли с органичес-. кими или неорганическими кислотами.Для получения кислотноаддитивных солей в особенности применяют кислоты,спо.собные обрюовать терапевтически пригодные сопи.В качестве подобно . ных кислот следует назв ать,например,галогенводород ны е,сер ны е,фосфор ные, азо тную, надхлорную, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, фумаровую

B rIH пир овиногр ад ную кислоты э фени луксус ную бензойную, антраниловую, параоксибензойную, салициловую, эмбоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую; галогенбензолсульфоновую, толуолсульфоновую, нафталинсульфоновую, сульфаниловую или циклогексиламинсульфоновую кислоты.

Эти и другие соли новых соединений, например пикраты или перхлораты, можно применять для очистки полученных свободных оснований, превращая свободные основания в соли, которые отделяют, и из солей вновь выделяют основания.

Новые соединения в зависимости от выбора. исходных продуктов и применяемых способов получают в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат по меньшей мере два асимметрических атома углерода, также в виде смеси изомеров (смеси рацематов).

Полученные смеси изомеров (смеси раI цематов) на.основании физико-химических

I различий их компонентов можно разделять обычным образом на оба чистых стереоизомерных (диастереомерных) рацемата, например, путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации.

Полученные рацематы известными способами, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или взаимодействием с образующей с рацемическим соединением соли, оптически активной кислотой и разделением полученных таким образом солей, например, на основании их различной растворимости, можно разложить на диастереомеры, из которых выделяют антиподы под воздействием подходящих средств. Применяемыми в осо-. бенности оптически активными кислотами saляются, например, Д вЂ” и 4 -формы винной диортотолуолвинной, яблочной, миндальной, камфарсульфоновой, глютаминовой, аспарагиновой или хинной кислот. Выгодно выделять более активный из обоих антиподов.

Исходные вещества получают известными способами.

Пример 1. К 12,4 г 5-(2 -аминоэтил)-2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропок1 1 си)-пиридина,растворенного в смеси из 45мл изопропанола и 45 мл воды, при размешивении при 20-35 С по каплям добавляют 5,4мл.

593657 метилового эфира хлормуравьиной кислоты, причем в случае необходимости охлаждают ледяной водой. Реакционную смесь перемеши» вают в течение 1 ч при комнатной температуре, упариввют в вакууме и остаток от упа- 5 ривания растворяют приблизительно в 30 мл воды. Полученный раствор экстрагируют 20мл этилацетвта и кислую водную фазу доводят до щелочного значения рН посредством концентрированного натриевого щелока. Получен-r ð ное масло экстрагируют дихлорметаном. После сушки раствора сульфатом магния и упа1 ривания растворителя получают 2-(3 -НВопропиламино-2"-оксипропокси)-5-(2 -метоксикврбониламиноэтил)-пиридин, который пос- r5 ле перекристаллизации из небольшого колио чества бутанона плавится при 97-99 С. Выход 41% (от теоретически возможного), Пример 2. Путем взаимодействия

8,9 мл н.бутилового эфира хлормуравьиной 2р кислоты с 12,4 r 5-(2 -аминоэтил)-2-(31 Э

Э

-изопропиламино-2 -Оксипропокси) -пиридином в смеси по 45 мл изопропанола и воды, аналогично примеру 1 получают 5-(2 -н-бутт оксикарбонилвминоэтил) -2- (3 -изопропилами- но-2 -оксипропокси)-пиридин, который после

1 кристаллизации из бутвнона плавится при 9395 C и образует нейтральный фумврат с о т. mr. 145-147 С. Выход основания 52% о (От теоретически возможного) .

Пример 3. 6 r 5-аминометил-21 1 — (2 -окси-3-изопропилвминопропокси)-пиридина в 25 мл иэопропвнола и 25 мл воды аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и перерабатывают, получают 2-(2 ь

-Окси- 3 -изо про пилам инопропокс и) -5-метоксикарбонилвминометилпиридин с т. пл, 96—

87 С (иэ эфира). Выход 80% (от теоретически возможного). Его нейтральный фумарат нлввится при 138-140 С, Исходный материал получают следующим

Образом.

12,5 г 2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси) -5-ц ианопяр ид ина р ас творяю т в

100 мл метанола. К раствору добавляют 57 г аммиака и после добавки 3 г никеля Ренея, при 70-80 С и 40 бар начального добавления водорода гидрируют до завершения

50 поглощения водорода. Отфильтровывают катализатор,. раствор упариввют и остаток перегоняют в трубке с шаровым расширением при 140 С (0,01 торр). Получают 5-аминометил-2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропок I 1

55 си)-пиридин в виде желтоватого масла.

Пример 4.. Аналогично примеру 3 путем взаимодействия 6 r 5-аминометил-2-(2 -окси-3 -иэопропиламинопропокси)-пят ридинв с 3,7 мл н.бутилового эфира хлормурввьиной кислоты в смеси по 2" мл изопропанола и воды получают 2-(2 -оКОН-3 -изспропиламинопропокси ) —. 5- (и-буто кс и карбони ламинометил)-пиридин с т. пл. 85-87 С, Выход 52% (от теоретически возможного),. после нерекристаллизалии из иихлорметань. эфир а.

Пример 5. Аналогично примеру l путем взаимодействия 14,1 r 5-(2 -амино2 г этил)-3-хлор-2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси) -пи ридина с 5, 4 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты в смеси из 45 мл изопропанола и воды получают Э-хло з- -(3-изопропил> амина-2-оксипропокси)-5-(2-метоксикарбокиламиноэтил)-пиридин с т. пл. 99-l01 C (из эфира), выход 61% (от теоретически возможного), который образует нейтральный фумао рат с т. пл. 179-180 С (из этапола}. Исходное вещество получают следующим образом., А. Сырой хлорангидрид 5,6-дихлорникотиновой кислоты, получаемый из 279 г 2-окси-5-пиридинк арбоновой кислоты восстанавливают 185 г боргидрида натрия в 3,2 л водыу получая 2r 3- ихлор- э-Оксиметилпири" дин с т. пл. 72-75 С.

Б. 2,3-Дихлор-5-оксиметилпиридин известным Образом привоДят во взаимОДействие с тионилхлоридом, получая 5-хлорметил-2, 3-дихлорпиридин, который без дальнейшей очисч ки подвергают взаимодействию с цианидом натрия. Полученный 5,6-дихлопгиридин- 3-вцетонитрил плавится при 72-75 С после перекристаллизации из эфира.

В. 85,5 г (5,6-дихлор-3-пиридин)-ацетонитрила в 200 мл метанола восстанавливают

18,5 г боргидрида натрия B 65 мл концентрированного натриевого .щелока и 20 г никеля Ренея, Из полученного сырого продук) та получают 5-(2 -аминоэтил}-2,3-дихлорпиридин путем перегонки в трубке с шаровым расширением при температуре ванны 95—

115 С (0,08 торр).

Г. К 44 г 5-(2 -аминоэтил)-2,3-дихлорциридина и 55 г 5-оксиметил-3-изопропил-.2-фенилоксазолидина B 500 мл 1,2-диме о

Оксиэтана при охлаждении. льдом при 0-10 С по порциям добавляют 12 г дисперсии гидрида натрия (55%). Затем реакционную смесь в течейие 2 ч перемешивают при комнатной температуре и в течение 16 ч при кипении с обратным холодильником, Переработка дает сырой 5- (2 -амшюэтил)Р Ф

-3-хлор-2- 3 -изопропил-2 -+Bvnorгдинил-(5" )) -метоксипиридин, который без дополнительной очистки гидролизуют с полу-

У р. I чением 5-(2 -аминоэтил)-3--хлор-2-(3 -изо7 пропиламино-2 -оксипропокси)-лиридина, т. кип, 165-185ОС (0,06 торр).

Пример 6. 5,3 г 5-(2 -амииоттил)-3-хлор-2-(3 -изопропиллмино-2 -Оксипро- . покси)-пиридипа аналогично примеру 1 под»

593657 вергаот взаимодействию с 2,2 г этилоъго эфира хлормуравьиной кислоты в смеси из

25 мл изопропанола и 25 мп воды и после перекристаллизвции из ацетона-эфира получают 5-(2 -этоксикарбониламиноэтил)-3-хлор

-(3 -изопропилвмино-2 -оксипропокси)-пири,о дин с т. пл. 120-122 С, Выход 61% (от теоретически возможного).

Нейтральный фумврат имеет т. пл, 14& >о

151 С (из этанола-ацетона).

Пример 7. 28,7 г 2-(3 -иэопро1) пиламино-2 -оксипропокси)-5-нитропиридина растворяют в 300 мл метанола и после добавки 3 г никеля Ренея гидрируют при Is комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровы-. вьцот в атмосфере азота и фильтрат спаривают. Полученные 25 г 5-амино-2-(3 -иэопр - пипамино-2 -оксипропокси)-пиридина раство- 1) ряют в 150 мл дихлорметана и к нему но каплям при размешивании добавляют 14,3мп ангидрида уксусной кислоты. Раствор нагре ввют до обратного потока, После поквпепь25 ной добавки ангидрида реакционную смесь перемешивают еще в течение 20-30 мин.

После экстрагирования раствора 90 мл 2 н„ раствором кврбонатв натрия органическую фа-. зу экстрвгируют с 200 мл 2 н. соляной кис . 30 лоты, кислый, водный экстракт обрабатывают активным углем (примерно 10 r) и упаривают в вакууме. Полученное темное масло растворяют в минимальном количестве во Ь ды и доводят до щелочного значения посредством натрового шелока. Экстрвкцией дихлорметаном выделяют сырое основание.

Выход .36% (от теоретически возможного), Иэ бутвнона кристаллиэуют 5-ацетамидо-2-(3>-изопропипвмино-2 оксипропокси)40 о

-пиридин с. т. пл. 138-141 С. Гидрохпорид имеет т. пл. 204-206оС (из метанола-ацетона).

Пример 8. К 12,4 г 5-(2 -вминоВ 3 этил) -2- (3. -из опроп ил амино-2 -оксипропок-, си)-пиридина, растворенного в смеси из

45 мл изопропанола и 45 мл воды, при разо мешивании при 10 С по каплям добавляют

5,4 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты, причем эту температуру выдерживаСпособ получения производных 1-пиридип окси-2-окси-3-аминопропанв общей формулы

CIHs

6н,— 6н(Он)- Сн,-NH-4-.З

З1 з — о — ян-(сн )„ гд где К вЂ” водород или метил, 1

k — С -С -алкил, 2 1 3

Ii — алкил или алкокси, имеющие

- лтомов углерода, 8 ют внешним охлаждением ледяной водой. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууме и остаток от упариваиия растворяют приблизительно в 30 мп воды. Этот раствор экстрагируют 20 мл этипацетата и кислую водную фазу доводят до щелочного значения посредством концентрированного натриевого щелока. Полученное масло экстрвгируют дихлорметаном. После сушки раствора сульфатом магния и упвривания растворитет Ф ля получают 2-(3 -изопропилвмино-2 -оксипропокси)-5-(2 -метоксикарбониламиноэтил)

° тпфидин, который после перекристаллиэации из небольшого количества бутанона плавится при 97-99 С. Выход 41% (от теоретически возможного).

Пример 9, 25 г сырого 5-амино—.2- (3 -иэопропипам и но-2 -оксипропокси)/ пиридина растворяют в 150 мл дихлорметана и к нему по каплям при раэмешивании до бввляют 14,3 мл ангидрида уксусной кислоты, причем внешним охлаждением поддерживают температуру 80 С. После окончания покапельной. добавки ангидрида реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре. После экстрагирова-. ния раствора 90 мл 2 н.раствора карбоната натрия органическую фазу экстрагируют все го в 200 мп 2 н.соляной кислоты, кислый, водный экстракт обрабатывают активным уг лем (примерно 10 -) и упариввют в вакууме. Полученное темное масло растворяют .а минимальном количестве воды и доводят до щелочного значения посредством натрово го щелока. Экстракцией дихлорметаном выделяют сырое основание. Выход 36% (от те оретически возможного). Из бутанона кристаллизуют 5-ацетвмидо-2- (3 -изопропипами но-2 -оксипропокси)-пиридин с т. пл. 138141 С, гидрохпорид имеет т, пл. 204

206 С (из метанола-ацетона).

Формула изобретении

И вЂ” О, 1, 2 или 3, или их солей, о т л и ч в ю ш и и с я тем, .что соединение общей формулы 3

593657

10 н,и- (4н,) „" Р

О- 6_#_g-CH(OH)- Сн,-NH- $ р, R1. Составитель Г; Коннова

Редактор Т. Девятко Техред. О. Андрейко Корректор C. Ямалова

Заказ 272/3- Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министррв СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская Ha6., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

5 где М, R и П имеют указанные значения, подвергяот взаимодействию с кислотой общей формулы Щ

t0 ф — 400H где R> имеет укаэанное значение, или. с реакционноспособным производным данной кислоты в растворителе при 10-100 С, с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: . 1. Вейганд - Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии . Иэд. Химия, М., 1968, с. 4.31- 432.