Способ получени производных пиперидина или их солей

Способ получени производных пиперидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 5 9 Q Q Q (j

» (61) Дополнительное к патен", у (22) Заявлено25.10.74 (21) 105-1084/

/207 1182/0-1 (23) Г1риоритет22.08.72(З2} 24,08.72 (51) М. Ел.

С 07 D 401/04

С 07 11 233/30

С 07 D 211/14

С 07 Э 211/58

С 07 9 239/10

//А 61 К 31/445 (31) 12559/72 (33) . Швейцария

Государственный номнтет

Совета й1нннстров СССР аа делам изобретений и открытий (43) Лпубликованс15.02.7 8. Бюллетень л;" 6 (45} Дата опубликования описании 31,01. 78 (53) УДК54 т.82 ° 7. .07(088.8) Иностранцы

Макс Вилгелм (Швейцария), Херберт Шретер (ФРГ), Курт Зйхенбергер и Франц 0стермейар (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Ииба-Гейти АГ (Швейцария) (7.13 Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИГ1ЕРИДИ11А

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Фь4

0lK 2

5 %10 — ЮНайХ- Н2—

В»

«еШ

И10 — бН2 ЕН eKЯ

Яз 2

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидинов или их.смесей, который может найти применение в фармацевтической промышленности.

В органической химин известен способ получения феннловых эфиров алкилированием соответствующих фенолов (1).

Использование известного способа применительно к производным пиперидина позволило получить новые производные пиперидина или их соли, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения производных пиперидина общей формулы 1 (В q)„ где Я - одно- или двухкратно замещенный арилостаток, выбираемый из группы; фенил; нафтнл, тетрагидронафтил, причем замостите.. ь пре."ставляет собой низший алкокси, низший алкенилокси, низший алкиннлокси,низший алкоксинизший алкокси,низший ал килтиониэший алкокси,или фенилнизший алкокси, P — водород или низший алкил, 2 р — гидроксильная группа, . в дЦс — низший алкиленовый остаток, раэ» деляющнй оба атома азота двумя или тремя атомами углерода, Я4- низший алкил, тт = 1»4

IP и их. солей, заключающийся в том, что соединение формулЫ где,.снс к, К, к >, R4 и тт имеют указан20 ные значения и Р, означает арилостаток, замешенный гидроксильной группой и в соответствующем случае другим заместителем, .подвергают взаимодействию с соединением обшей. формулы

И "е

5: !3666

45 где R нредставляет собой низший алх кил, низший алк1енил, низший алкйнил, низший алкоксинизший алкил, низший алкилтионизший алкил или фениг»1изший алкил, . 7 - этерифицирова»ная в сложный эфир гидроксильная группа, например этирифицироваиная галогенводородной. Или ароматической сульфоновой кислотой, и целевой продукт выделяют в виде ос нования или со)1и. !

О

Лучше осуществлять предлагаемый спо» соб, используя металлическую соль, обыч но натриевую, соединения общей формулы фВ качестве заместителей в соединениях обшей формулы могут быть следующие;

Я вЂ” замешенный или незамешенный ! фенил-или нафтилостаток, или замешенньтй 5, 6, 7, 8 — тетрагидро-1-или 2-нафтилостаток. Предпочтительно применяют од20 нократно замешениый феиил- или нафтилоостаток, в частности однократно замешенный фенилостаток.

В качестве заместителей R О предпоч25 тительны .бензилокси, алиллокси или метоксигруп»ы. Дальнейшими заместителями ар»»остатка Я могут быть другие.остатки указанного вьн»е типа, например алифатиче кие остатки углеводорода, в особенности

»изкие остатки углеводорода, которые могут быть также замешенными.

Пр»мерами таких замешенных B соответствую1цем сг)уч;и низших алифатических ос. татков углеводорода являются низшие алкил- З группы, низ111ие алкенилгруппы, низшие алкипилгруппы, низ.иие алкоксинизшие BJIKIf JE» группы, низшие алкилтионизшие алкилгруппы, .кс и»и зшие алкилгр ппы, галогеннизшие алкилгруппы.

Лр)1)1остаток q может быть замешен ..«кже следую1»ими заместителями, алкан ил-, «лканоилокси-, низшими алкилтио-, ациламиногруипами, атома11И галогена, циано-, ам»»с, и/»ли нитрогруппами.

Кроме того, R< может быть замешен карбамоильными группами, например И

-низший алк11лкарбамоил-, Й, Й -динизший алкилкарбамоил-, H, N -низший алкиленкарбамоилгруипой, а также уреидогруппой.

В указанных заместителях под термином низший алкил понимают остатки, содержащие в алкильной части до 7 атомов

С, в частности до 4 атомов С, например метил, этил, и-пропил, изопропил, разве 5 вленные или нераветвленные бутил, амил, гексил, связанные в любом положении.

Низшие алкоксигруппы содержат в части низшего алкила до 7 атомов С, в част- ности до 4 атомов С, например мет кси, 60 токси, н«пропокси, изопропокси, и бутокс

4 н-амилокси. Две низшие алеоксиг )уи11ы В частност» две со<)ОJI»»e, могут быть связанными kki)»}) 11: 1еji »11 зшг1я а)1х»ле11д11окс и обычно метиг1енднокс11г ру»»а.

Низшими алке»»локси гру»1гами являются, например, алл»локси, метаг111»г1окси или пропенилокси группы.

Низшей алкиннлокс»груп»ой является, »апример, пропаргилокс11группа.

Низшие алкоксинизшие алкоксигру»ны содержат в части низшего алкила до 7 атомов. С, в частности до 4 атомов С, »анример метоксиметохси, этоксиметокси, 1-метоксиэтокси, 4-метокси- 1 -бутокси, 3-метокси

-n-бутокси, и предпочтительно 3-метокси-1!,-пропокси, 2 метоксиэтокси и 2-этокси токсигруп)а

Аналогичное значение в части низшего алкила могут иметь низшие алкилтг1ониэшие алкоксигруппы, например, метилтио метокси, 2-этилтиоэтокси, 3- метилтио —.в-пропокси, и в частности 2-метилтиоэтокси °

Ч-Низшие и Й, N -динизшие аг1килкар бамоилгруппы содержат в чести низшего алк»ла вышеуказанные остатки.

М, К -Низший алкиленкарбамоил содержит в части низшего алкилетга, в частности бутиле»-1,4 или эмиле»-1,5. Примерами таких остатков являются Й -метилкарбамоил, H,11 «диметилкарбамоил, пирролиди1пткарбонил, пиперидинокарбонил.

Уреидогруппа может в случае необходимости быть замешена низшими алкильными группами с указанным выше значением низшего алкила или двухвалентными остатками, предпочтительно неразветвлен ными или разветвленными алкиленовыми остатками с 4-6 атомами С при непрерывной углеродной цепи или 4-5 атомами C при прерванной гетероатомами углерод»ой цели.

Низшие алкильные группы R и Я» име1 ют вышеуказанные значения.

Низший алкиленовый остаток QE4 - линейный или разветвленный остаток низшего алкилена, имеющий 2 или 3 атома в угле.родной цепи. A(4 — предпочтительно иеза- . мещенный диметилен- или триметиленостаток.

Следует отметить соединения формулы

, где Ъ незамещенный или замешенный в, м-и/или Ю-положении низшим алкокси или низшим алкенилокси и в соответствующем случае еще замещенный

I фЕНИЛ, .М - ВОДОРОД ИЛИ ПИЗШИй aJlkflfJI, гидроксильная группа, М вЂ” низший алкил, П = 1 — 4 и аРМ -днметилен- или триметилен..>й3666

Следует отметить соединелиьг формулы

I, 1а(- Я, -;мме(ценный низшим алкокси ипи пизш Ii 1 алкенипокси и дальше в соог ветствующем случае низишм алкиггом, низшим алкокси, низшим алкенипом, низшим апкенипокси, заме(ценным 13 соответствующем случае низшими аг!Кипгру!!нами карбамоилостатком, низшим апкоксикарбониламиногги;зшим апкилом, низшим алкоксинизшим апкокси, низшим алкилтионизшим алкокси, низшим апкоксиалкилом, низшим алкинилом, низшим алкилтионизшим алкилом, оксиьнгзшим алкилом, низшим алканоипокси, низшим алкиптио, в соответствующем случае замещенНЫМ УРЕИДО И/ИЛИ НИЗШИМ п1ЛКИНИЛОКСИ ОДНО 15 ипи двухкратно замещенный фени;!остаток, Я водород или низший алки)1 Ц Г идрО

2 е ксильная группа, Я+ — низший а)(ки,г, причем гг= 1 и а(% — диметипен илп триметнп, В частности следу(>T подчеркнуть соеди20 нения формулы Х,, где Я. — однократно заМ мещенный низн;им алкокси или низшим аг!ке» нилокси фенип, Я2 — водород ипи низшийг алКИГ1, R> — ГИДРОКСИЛ>,иаЯ ГРУИНЛ, К, о — НИЗший алкнл, причем 1< = 1 и а8 k - димети-, 25 пен или триметипен.

И частности следует отметить соединения формулы J, где Я1 — од!!Ократно з«мещенный низшим алкок<.и или низшим апк()нипокси фе30 нилостаток, пииерединостаток н(д;>м,(егценный, Я2- водород или низший алкил, Q -окси, В и с>!01 -диметипен.

И частности следует отметить соедине}lHH формулы I где М, — однократно замеЗъ щ(нный метокси или алпилокси, феннл, пиперидиностаток незамешешгый, Я -водород ипи метил, Й -окси и <1<1с -диметилен.

И частности следует подчеркнуть:

1- 1- (3-(м-метоксифенокси)-2-окси-1-ироппп 1 -4-пиперидип -2-имидееопидииоп>

1- «1-13-(и-алпилоксифенокси)-2-окси-1-пропил)-4-пиперидигг -2-имидазолидиноп;

1- 1- 3-(о-метоксифенокси)-.2-окси-1-про45 пил)-4-пипе ридил -3-метилимидазолидинон-2; 1- (1- j2-(o-п-.пиметоксифенокси)-2-окси%

-1-пропил -4-пиперидил -2-имидазолидинон; 1-11- (3-(2-метокси-4-диэтилкарба) 50 моилфенокси)-2-окси-1-пропил -4-пиперидил)-2-имидазолидинон; и в частности 1- 1-13»(о-метоксифенокси)-2-окси-1»пропил -4-пиперидил -2-имидазопидиноп.

Реакционно способная, зтерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа в соединении Я, Z является,,в част ности, зтерифицированной сильной органической или неорганической кислотой, прежде всего гапогенводородной кислотрй, наприм .р хлористоводородной, бромистоводоf>OF!I!Off ИПИ ЙОДН .."! (ВОД .) f>0LI>IOjI> И >И ° tj ;! i t i>ЧЕСКОЙ (:у 1!о(>ОИО!< )Й КИ:П(>той, ii .»ij I; .:(j> 6> . золсуггьс >оно!)(>Й,-:1-б> >!) М(>ен 00.1.;у;!(.г) <>1. Ньой е

jUIII Н (Оt1У Оп(> .Ilr(j30II UI30jj> 13 1! ., 1 lit)C l II L

060знача(.т х>1(р, бро;1 «1;н(Йод.

Дг!31 осущест(3)!они)! 1!1>(>д.:!(>г;t(.è(>1 и сщи >бг) нреггночl Нте)!Ьно llf>11> IOIIHI()т < О".д)нlен>1(; форк!упы «0 о виде его ме(;>1(гн11(д<:ко!! <..(> Ilf>

I!iIh1<=f) !(атриевой, и>н1 работ<>к)т I3 1>;:нсутСтВИИ СВЯЗЫВИЮЩЕГO КГ(СГ(ОГ У СРЕДС Г! о>, 13 частности средства, которое может 0()j:;>зовать соль с соединением формулы Jj1 jи;1пример в нг)исутствии апкоголята.

И зависимости Îт условий р(.акции и ис кодных веществ целевые продукты г(о)!учают в свободном виде или в виде их солей.

Таким образом, можно получат(, например, основные, 1!Ог(гралы!1,!е ипи смешанные соли, в соответствующем случае и попумоно-, сескви-, ипи полигидр(3 1..! этих солей.

Сопи предлагаемых соединений можно г!е реводить обычными способами 13 свободные основания, например, применяя основные. средстг.а, в частности щелочи или ионооб» менники. Свободные основания с органическими ипи неорганическими кислот !Ми могут образовать соли. Для получения солей применяют такие кислоты, как гапогенводородные, например хлористо!>водородную, (:ерные, например серную; фосфорную,; зотную, хлорную, алифатичес кую, апицикпичес кую, ароматическую ипи гетероцикпическую карбоновую ипи сульфоновую кислоты, )гапример муравьиную, уксусную, нроиионовук>, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную винную, лимонную, аскорбиновую, M>)ë(HI:Iîвую, оксималеиновую, пирови110гр()дну!О, фумаровую, бензойную, н-амииобензойную, антраниловую, п-оксибензойную, caIIHIIII.!<)1>ую, и аминоса(пициповую, змбоновую, к!От (н(:у)1!.фоновую, этансульфоновую, оксиэтансульф новую, этиленсульфоновую, гапог енбензоп сульфоновую, толуопсульфоновую, нафта)и(нсульфоновую ипи сульфаниловую кислоты; метионин, триптофан, лизин или аргянин.

Эти или другие соли предлагаемых сс . единений, например пикряты, можно применять для очистки полученных свободных осн(. ваний, переводя свободные основания в. co- . пи, отделяя ях и из солей Опять освобождая основания.

1.1елевые продукты в зависимости от ис-. ходных веществ могут быть получены в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат минимум 2 ассиметричесхих атома углерода, в виде смесей рацематов и/HlIH в виде чистых геометрических изомеров или в виде их смесей.

593666."Ь;1УЧСкНИЫЕ ИЗОМЕРНЫЕ СМЕСИ На ОСНОВЕ физик химических .различий составных частей можно расщеплять общеизвестным образом на оба чистых геометрических изомсра, 1}а!1р!гл!ер путем хроматографии на подходя цсй с; ацггонар1!Ой фазе, напрцмер, применяя образующее комплексы соединение тяжелого металла, в частности соединение серебра, прг.дварительно обработа}пппй силикагаль, окись алюминия, илц образованием 10 соединения с тяжелым металлом, например комгглекса нитрата серебра, их разделением в виде соединений чистых цзомеров, например, фрякционированпой кристаллизацией, И последующим г}свобожденцем шстых изоме- 15 ров, Полученные чистые цзомеры, например т )анс-изомеры, м()жно Щ)еирашать Общеизвестным образом, например фотохимическим путем, в частности облучением светом подходящей длины волны, предпочтительно 20 в подходящем растворителе, например алифатцческом углеводороде, илц. в присутствии подходящего катализатора, и изомеры противоположной конфигурации, например в ццс-и зол!еры.

Смеси рацематов па основе физико-химических различий составных частей можно расщеплять на 2 стереоизомер!гых чистых рацемята, например, путем хроматографии ц/!!)и! фрякцпонированной кристалл!!э!!цци.

По)!ученные рацематы можно раз)!Ожить общеизвестным образом, например перокристаллизацией из оптически активного растворигеля, при помощи микроорганцзл(ов или изя»

35 цмодействцсм с образующей с рацемцческими соединениями соли оптически активной кислотой ц раздел нцем полученных таким образом осо»ей, нан!)Ик(ер, на основе цх раз»

JIIffIH0If астиоримостц на диястереомеры, из которых можно освобождать янтцпг)ды. В ч«с гпос1 ц применя т (;Jtc JIyt0tftlfe оптически активные кислоты: Д и Ь формы винной, J1If-t -толу о,(винно!(, яблочной, миндальной, 45 к()л(ф«рно-сульфонг)вой цхп! хинной кислот.

Пег(г}сооб)раз((о выделять более эффективный е () —. антипод.

И эксперимента»ьной части температуры указаны в градусах Бсльсц)1. 50

Пример 1, К 0,50 г 1-(3-(О- .)ксифонокси)-2-оксипропц)() -4-(2-0!<00-1- цмцдя})ол!(дцнил)-пиперцдцна, рястворепног0

ES 20 МЛ ДИЛ(ЕТИЛфО!)МаМ!(Дса) IIPII6OISJIBIOT

65 мг (успензии гндрида натрия 55% в 55 п(1ряфицо!3ом масле) и перемешивают 1 час о прп 20-30 . 3атол! прибяв»яют 0,23 г л! )тц. (йод!гдя и реакциг)нную смесь персме-,.

О

3((иг)0(от 19 .час прп 20-30 . Рр!створцтель упярпвяк.т H вакууме, остаток г(рол(ы)3яют

5 мл пентина. К нерястворцвшемуся .)ст; (ку прцбс(в)1яю1 30 м)! Bòitil(IIIQTATB и 3 м I

6 н.раствора едко! о натр». Органическую фазу экстрагируют еше ряз 3 м 6;(,рг)с1.вора едкого If Ið«, сушат пад су)(}.фяя м м«гния и упяривяют и вакууме. По)(учя()! жЕ»тОЕ Л ЯС»О, ПСРСиКГ}ЦСти()ПП(эа!О!(с!(КОТО!3}

ГО цэ ЭТ )if Îilll I!Oiló÷«ЮТ Ч!!СТЫЙ 1 j3 — (к -метоксифеноксц)-2-Окс!(пропп)()-4-(2- .)К()с0

1-Ht IHJ1(J fsoJIEIIIIIIIBJ()BHI(0ptf JItf H с т ° Il}l. 1 3 6 Г

Гидрох>(орцд которого Ги!явится цри 1 58 о

-1 60 . Выход 35 "о.

Пример 2. Аналогично примсру 1 получают следуюшце соединения;

1+(9-(м-мое ксифамкси}-д-оксо|плодил)

-Л-оииоридил}-2-имид дои}}диион (иисло; т. flit. фу}.(аря!(192-193 );

1- 1-(3-(It-ал»илоксифенокси)-2-оксипроIIII ) Л-иипоркд п})- 2-имид; оолидлимп те ft tà 1- 3к- 1 33 (Bx aryft)»II); 1 iflJI,(с т(1} су»ьфопата 154-157

1-jl-(3-(и-бонзи»оксцфе}гоксп)-2-Ок()ипр(пил -4- иипсуцдик} -2-имцдя зол идин О}(, т. п»„166

1-(1. 5-(o-еллклокснфеиокси}-й DKcii«pD пи»1-4-пипериди+2-имг!дязо)1)!Дн)(он (масло), 0 т. пл. дик)(огскс!!лсу)!ьфонатя 128-130 (цз этяиола);

1- 1-. (3- (î-t.(0òîlñèôf-.íîêñlt)-2-0K :Itftp0ïHJI)-4- нцг}ерид)!)(- 3-мети»-2-имидс(золцдццОН

D (мяс»о), т. пл. гцдрохлоридя 172 (из этянола-эфир0);

1-t)-(3-(к-метокси-4-к)етнлкарбемонл фенокси)-2-окси-1-прон(п()-4-гп!Иерппо)(}(-2-пмидазолидинон, т. и». 104-106 (нз изопропанола);

1- (3-(о-метокснфеноксц)-2-оксцпрогп(}()-4-(2-оксогексягцдро-1-пиримидинил)-щго перцдцн, т. пл. 130-133; т, и», фумярята

149-,151 (из этано»а-эфира);

1- (3-(О-яллилокспфеноксц)-2-.оксH ttpoftlf Ji)-4-(2-оксогексагпдро-1-пиримидцни»)-иипс ридин, т. lit. 122-125; т. flit, фум«рятя

154-156. (Из этано»а-эфира);

1- 1-(3-(и-метоксцфенокси)-2 ок(:Hitf}f)IIII»$4-пиперидини+2-имидазолидинон, т, пл. о о

148-150; т, пл. гидрохлорида 209-211

1- 1-(3-(о-метоксифенокси)-2-оксипропил -2,2, 6, 6-тетряметцл - 4 -птгг!ерцдцл - л— и

-цмидазолидцнон, т. пл, 197-198 (из этянола), т. пл, гидрохлоридя 211-2.13 (цз изопропаноля);

1 (1т.((o-BPoltaP!.Илоксифе)!Окси)-2-ОксппРОци.ф.4 - пиперцд!л(1 -2-имидязол пдинон, 0 т, пл. гцдрохлорида 193-195 (и;3 цзопро. паньоля);

1-(1-.(З-(п-(2-метилтиоэтоксц)-феноксц-2-

-0 If(= If Bp0 Itff JI)-4-пи перпдил -2 импдя зол идип оп, о т. пл. фумярятя 165-167

593666

01К

»2

®4

A lK

ЗГ Я-ф

О зо

9 формула изобретения

Способ получения производнык пиперидина общей формулы

Я О . где к -одно или двухкратно замещенный арилостаток, выбираемый из группы; фенин, нафтил, тетрагидропафтил, причем заместитель представляет собой низший алкокси, низший алкенилокси, низший алкинилокси, низший алкоксин алкокси, низший алкилтиониз-ший алкокси или фенилнизший алкокси

М2 — водород или низший алкил, — гидроксильная группа, сйЦс — низший алкиленовый остаток, разделяющий оба атома азота двумя или тремя

20 атомил111 углерода, - низший анкил, h — .= 1"-.4, или их солей, о т л и ч а ю щ и й„с я тем, что соединение общей формулы )I"

Д»- Ct 1(»т > R И Q 1}Л»Ю о. У °;;,11 ные значения ii % означает прплостаток, за ме1ценны Й Гндрокси пыл Ой г1.у1. 11 ой, B c О» ответству1ошем случае другим заме»."1.пт,. лом л подвергают взаимодействию с соединеklHBM 001L»Гй фОРМУЧ1Ы

gyr Я

ГДЕТО Х 1IPBi CTQBiiktBт CO0Dlt ППЗШПИ а, »кил, низший алкен11л, низший алкипи11, н11.зший алкоксиппзший алкил, пиглший тглкплтионизший алкил или фенилнизший алкпу1„ - атерифицированная в сложный зфир гидроксильная группа, например, зтерифицированная галогепводородпой или ароматической сульфоновой кислотой, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли

2. Способ цо п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс ведут с металлической солью, например натриеиой, соединения обшей формулы 3

Источники информации, принятые во внимание при экс11ертизе;

1. Препаративная органическая химия.

М;Л., Химия, 1964, с. 344.

Составитель С. Полякова

Редактор Л. Емельянова Техред Н. абурка Корректор С, Ямапова

Заказ 273/4 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113025, Москва, Ж/35 Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, Г. Ужгороя, ул. Проектная. 4