Способ получения производных цефалоспорина или их солей

Способ получения производных цефалоспорина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

. Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСА

ИЗОБРЕТЕ

К AATEHT (51) Дополнительное к патент (22) Заявлено 25.03.76(21) 2

/ (23) Приоритет. 30.04.75 (3

501/04

501/60

31/5 15

Государственный квинтет

Соаатв Мнннстров СССР оо делам нзобретеннй н открытнй (31) 7 41 522 6 (33) Ф (43) Опубликовано15.02.78.Б

7.86.07.

8.8) (45) Дата опубликования оп (72) А в то р ы изобретения

Иностранцы

Кристиан Берже, Даниель Форж, Жорж Гро, Мэйер Наум Мессе и Клод Мутоннье (Франция) Иностранная фирма

Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) C;I IOCOE ГЮЛУЧЕНИЯ 11РОИЗВОДН ЫХ - НЕФАЛОСII(3F I ff IA

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 н-4 -(о)„

1а — Сн,СО1тн -à — р

Я, CHRIS 0NH бн а, СООН в (о)„

К ФЪ вЂ” аИМ СОМН аНеОааСН, О0Н

Изобретение относится к области получения новых производных цефалоснорина, которые могут найти применение в медиjUNe.

Известен способ получения цефалоспороновых производных общей формулы . где Я вЂ” имидазолил или имдазолийгруппа, Я - атом водорода или ацетоксигруппа, 2 причем имидазольный остаток может быть замеще алкплом, алкоксилом, а)ткилтио-, оксигрупной, атомом галогена ацилированием 7-амипоцефалоспориновой производ» ного нмидазолилкарбоновой кислотой или е» реакииопноспособным производным (1). . Для получения новых производных ць фалоспорица общей формулы I где% -прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или фенилалкил, алкильная часть которого со10 держит 1-4 атома углерода в прямой илп разветвленной цени, Гт — целое число равное

0,1 нли 2, R — (5-метить-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиорадикал или .(1-мети -1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиорадикал и Я вЂ” карбокси2 !

5 рапиакл, или же %, - пиридиниевый радикал и и «карбоксилатион, при условии. что ког2 да одновременно Я вЂ” алкил, R - пиридиниевый радикал, и к — карбокст1латион, A - це-.

«ое число, равное 1 или 2 или их солей, 20 соединение общей формулы ) 593668

3 в которой В и 0 имеют указаггные значения, подвергают взаимодействию с 5-метил-2-тиоксо-1,3,4-тиадиазолином или с 1 метил-5-тиоксотетразолином или пиридином, в случае необходимости в присутствии такого активатора, как йодид или сульфоциапид щелочного металла, в водной среде при

40-80 С, с последующим выделением ггродукта в свободном виде или в виде соли, .П р и м е. р 1. 6,4 r 3-ацетоксиметил- r0

-2 p6oiscI I-7- j(2-метилтио-1 имидазолил)-ацетал1идо)-8-оксо-5-тиа-1-а за-(4,2,0) ° -бициклооктена- 2 и 1,26 г бикарбопата ) натрия растворяют в 70 см дистиллировап.Ь ной воды. Добавляют раствор 2,38 г 2-ме- 15 тил-5-тиоксо-1,3,4-тиадиазолина в 150 см дистиллированной воды и 1,51 г бикарбоната натрия: Полученную смесь нагревают при о

60 С в тече1пю 6 ч, затем оставляют на

10 ч нрн 20 C. Продукт осаждается. Филь- 20 трованпем выделяют 1>7 г продукта с о

-Ф т. пл. 220 С. Путем добавления водного насыщенного раствора бикарбоната натрия рН фильтрата доводят до 8, затем водную ф;<зу промывают 100 см этилацетата. За- 25 тем охлаждают go 4 С и подкисляют вплоть до рН 4,4 путел< добавления 1 н.соляной кислоты, Продукт кристаллизуется. Фильтров<ни«м отделяют 2,17 г продукта с т. пл.

220 С..

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

45 4 % р где 3 — прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или фе нилалкил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, Ц -целое число, рав ное 0,1, или 2, Я„ -(5-метил-1,3,4-тиадиазол»2-ил)тиорадикал или (1-метил-1,2, З,4тетразол-5-ил)тиорадикал и Ц -карбоксирадикал, или же Я„ - пиридиниевый радикал и 3< — .карбоксйлатион, при усло» вии, что когда одновременно Я»алкил

Объедипяют обе партии кристаллов, затем

Э добавляют 1 60 см водного насышепного раствора бикарбоната н<чтрия, предварительно. охлажденного до 4 C Доводят рН до

5,4 путем добавления водного концентрированпого раствора лимонной кислоты. Иыпао дакнпие в течение 30 мип при 4 С кристаллы отфильтровывают. Таким образом получают 3,13 г 2-карбокси-7-((2-метилтио-1-ил<идазолил)вцетамидо)-3- (5-метил-.1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -8-оксо-.

--" -тп< -1 -а за-(4,2,0 ;бийи клоокт она-.2 плавяпгегося при 220 С (ц>

+ 0,7 (с = 1, бикарбонат натрия).

Пример 2. 8,5 r 3-ацетоксиметил-2-ка рбо кси-7- ((2-метилсульфин 1ы-1-ими дазолил)ацетамидо1-8-оксо-5-тиа-1 -аза

-(4,2,0)бнциклооктена-2 и 1,62 бикарбгтната натрия растворяют в 75 см воды.

Добавляют раствор 2,54 г 2-метил 5-тиоксо-1,3,4-тиадиазолина и 1,62 r би карбоната натрия в 75 см воды и нагре3 воют пги 60 С в течение 6 ч. После ох-. лаждения рН раствора доводят до 6 добавлением 4 н.соляной кислоты и два раза п1 омывают (всего 200 см ) этилацета Э том. Подкисляют до рН 2 добавлением 4н. 60 соляной кислоты; осаждается продукт, который отфильтровывают и высушивают при

1 мм рт. ст. Получаюг 7,9 г продукта, < - з который перекристаллнзовывают из 25 <:м. метанола. После фильтрования и III,I<.;óI IIIвания при пониженном давлении (0,1 лп«рт.<;т). получают 2,7 г 2-карбоксп-3- ((5- л<еа пл-1, 3,4-тиадиа зол-2-ил) тиомети; )-7- ((2-метил-сульфин ил-1- им ида оо.игл ); цс т.1.; I

227 С.

Я

<<2о о о гл)1у = -35 + 1 (с = 1 диметилформамид), Пример 3, 13,7 г 3-<цетоксиметил-2-карбок<:и-7- ((2-л<етпш-1-пл<ид<аз<лил)-ацетамид o j -Я-окс о-5-т на-1-а:м-(4,2,0}-бпщгкл< -октепа-2 и 2,52 г бикарбоната натрия растворяют в 140 см воды. Добавляют раствор 4,75 г 2-метил-5-тиоксс-1 3,4-тиадиазолип< и 3 О г ,Э бикарбона. а натри в 160 см воды. Смесь нагревщот при .60 С и точен<«12 ч. 0ставляют охлаждаться, прол<ыва<< т 100 см

<Э этилацетата и подкисляют до рН 2 добавлением 6 и, соляной кислоты. Охла;кд«ется продуктькоторый отфильтровыигцо н при перел<ешивании смешивают с - 0 см л<етанола, Снова отфильтровывают твердо< Во шество и его промывают 40 см мотапо»Э

Э ла, затем 30 см диизопропилового эфира. .Таким образом получают 6,2 г 2-карбокси-7- ((2-метил-1-ил<идазолил) ацетамг<до)»

-3- j(5-метил-1,3 4»тиадиазол-2-ил)-тиометил )-8-оксо-5тна-1-а за-(4,2,0 )-бициклооктена-2„плавящегося около 196 С.

1д.„" оц, = -56 4 2 (с = 1 дил<етилформамид) Формула изобр< тения я- - (94

-у — Сн learn

1 3 а

5g

59366 8!

О бк,обоСн, С00Н

Составитель С. Полякова

Редактор Л. Емельянова Техред g. Чу)кик Корректор С. Ямалова

Заказ 273/4 Тираж 559 Подписное

UHHHfIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам- изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Я,! -) и >ид)нп)евый р;)дихал и Rg -карбохсилатпоп, )) - целое число, равное 1 или 2, или пх,солей, о .т л и ч а ю ш и и с я тем, что . метил-2-тиоксо-1,3,4 гиадиаззолин или 1-метил-5-тиоксотетразолин или пир)+дин подвергают взаимодейств)по с соедине ием общей формулы: (в)„

)Q — бная СОин

Ь3

0 в которой М и 5 пмсют указапп),)» апач = о ния, в водной среде прп 40-80 С с пес.п дующим выде; енпем. продукта в свободном виде или в виде соли.

2.Способпои.1, отличаю— шийся тем, что процесс ведут в прис -)ствии активатора-йодпда или су))ьфоипаппд;I щелочного металла.

Источники информации, нрипятые во внимание при экспертизе:

1. Патент СССР N 10039, кл. С 079 501/60, 30.12.68 г.