Фосфорилированные амино-1,3,4-тиадиазолы, обладающие фунгицидной активностью
Иллюстрации
Показать всеРеферат
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советснин
Социапистичесиик
Республик (и)594722 (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22)Заявлено 01.07.76 (21) 2380312/30 05 с присоединение(и заявки М— (23) Приоритет
Опубликовано 30 ° 05. 82. Бюллетень Юе 20
Дата опубликования описания 30.05.82 (51) М. Кл.
С 07 F 9/44//
А 01 N 9/36
3Ьсудерстееиный комитет
СССР ао делен изабретеиий н открытий (53) УДК547.26 118// 632 952 (088.8) (72) Авторы изобретения
H. Н. Мельников, А. Ф. Грапов, Л. В. Разводовская, В. Д. Лй, В. И. Абеленцев и Е. И. Андреева (7l) Заявитель (54) ФОСфОРИЛИРОВАННЫЕ АМИНО- 1,3,4-ТИАДИАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (Н
XОб,нь
Z — Н, метил
Х вЂ” О, S.
Соединения, где вовать в виде двух
Z-F1, могут суще ст таутомерных форм.
Изобретение касается синтеза биологически активных химических соединений, в частности синтеза фосфорилированных амино- 1,3,4-тиадиазолов, которые обладают фунгицидной активностью и которые можно применять в сел(г ском хозяйстве.
Известен фунгицид, действующим веществом которого является 0,0-диэтил-$-бензилтиофосфат (кетацин), который применяется для борьбы с пирикулярией риса Г1).
Известны 2-амино-1,3,4-тиадиазолы общей формулы р — С б — юнлх, ! где R - алкил, арил;
Х - галоген, являющиеся наиболее близкими по структуре к новым соединениям и,применяющиеся как полупродукты синтеза фармацевтических препаратов f2).
Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм;
Указанные свойства определяются .новой химической структурой фосфорилированных амино-1,3,4-тиадиазолов, которая выражается следующей общей формулой
N — Б — Z
+в
1О
3 — с .. С-М-Р у где R — Н, алкил с 1-3 атомами углерода, фенил, трифторметил;
15 метил;
У вЂ” фенокси, 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолил;
59472
3 — (=Я Р ж" х
В-c -, . б=нн — p
ОЗ
Синтез соединений осуществляется при реакции хлорангидридов фосфоно- 10 вых (тиофосфоновых) кислот с 2-амино-5-алкил.(арил, галоидметил)-1,3,4-тиадиазолами в присутствии акцептора хлористого водорода в растворителе и без растворителя. 15
Фосфорилирование 2-амино-5-алкил-1,3,4-тиадиазола проходит по.экзо- . циклическому атому азота:
N — Ю
lJ 3 20
З, — Q . d NH22 ) N — М и, 0 II 1 — Р В с С-мн-Ф
В реакциях тиофосфорилирования наблюдается образование смеси продуктов моно- и бис-фосфорилированных ти- адиазолов: 30 бн, 3 — С б 3Ö2 + 3-(" бI(II + 1 р Ii I! (н, юн-,, .+
- pg я 3 С г1=g р СНз
01pis . 3 11
0б н5"
Строение полученных соединений подтверждено методом ИК-спектроскопии и ЯМР на ядрах Н и Р .
В примерах приведены способы получения фосфорилированных амина-1,3,445
-тиадиазолов и их свойства.
Пример I. 5-Пропил-1,3,4-тиадиазолил-2-амидо-О-фенилметилфосфонат.
К раствору 5,3 г (0,037 моль) 2-амино-5-пропил-1,3,4-тиадиазола и
3,73 г (0,037 моль) триэтиламина в
200 мл хлороформа при перемешивании прибавляют по каплям 7,1 г (0,037моль) хлорангидрида О-фенилметилфосфоновой кислоты при комнатной температуре.
Реакционную смесь оставляют на ночь, затем промывают 54-ной соляной кис2 4 лотой и 200 мл воды. Органический слой сушат над Na>SO< °
Растворитель упаривают, оставшееся масло обрабатывают метанолом и получают 5-пропил-1,3,4-тиадиазолил-2-.амидо-О-фенилметилфосфонат. Выход
32,4"ь; т. пл. 120-122 С.
Йайдено, 1: Х 43,14; 14,21;
S 10,90; 10,66; Р, 10,81; 10,49.
С., H<<0SP, Вычислено, i: N 14,13; S 10,78;
P 10,42.
Пример 2. 5-Этил-1,3,4-ти.адиазолил-2-амидо-О-фенилметилфосфонат.
К раствору 4,75 г (0.,025 моль) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола и
2,5 г (0,025 моль) триэтиламина в
300 мл хлороформа прикапывают 5,22 г (0,025 моль) хлорангидрида О-фенилметилфосфоната. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 45-50 С, затем охлаждают до комнатной температуры и промывают 200 мл холодной воды, затем сушат над Na SO< .
Растворитель отгоняют, оставшееся масло обрабатывают водой и получают
5-этил-1,3,4-тиадиазолил-2-амидо-О-фенилметилфосфонат. Выход Iji; т. пл. 112 С (из бензола);
Найдено, 3: N 15,10; 15,0; P 11,16
10,95; S I0,79; 11,07.
С, Р 1,Р4 0 1 1 р.
Вычислено, 3: N l4,83; Р 10,92;
S 11,32.
Пример 3. 1,3,4-Тиадмазолил-2-амидо-О-фенилметилтиофосфонат.
В реакционную колбу помещают
2,53 r (0,024 моль) 2-амино-1,3,4-тиадиазола с эквимолярным количеством триэтиламина, затем приливают
5 г (0,024 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты. Через
30 мин добавляют 300 мл бензола и кипятят 2 ч.
Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, оставшееся масло промы- вают гексаном и получают 1,3,4-тиадиазолил-2-амидо-О-фенилметилтиойосфонат. Выход 914; т, пл. 131-132 С (из бензола).
Найдено, 4: N 15,20; 15,14;
Р 11,491 11,76; S 23,59 °
9 2
Вычислено, /: N 15,48; Р 11,41;
S 23,64
Из 2-амино-5-метил-1, 3, 4-тиадиазола и хлорангидрида О-фенилметилтиофосфоновой кислоты ан,нл н-ично по
Ю4722
5 лучают 5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2-амидо-0-фенилметилтиофосфонат. Выход 804; т. пл. 121 С (спирт).
Найдено, б: N 15,03; 15,01;
P 10,69; 10,72; S 22,41; 22,47. 5
С II ONNP
Вычислено,
S 22,47.
В спектре ПМР 1,3,4-тиадиазолил-2-амидо-О-фенилметилтиофосфоната наблюдается дублет метинового протона с химическим сдвигом 8,52 м.д. и константой спин-спинового взаимодействия у,„ 3,5 Гц (спектр снимался в растворе CDClg). !
При снятии спектра этого соединения в дейтерированном диметилсульфоксиде наблюдается также дублет для метинового протона с химическим сдвигом d 8 6 м.д. и константой спин- 2о спинового взаимодействия ЯРн 3,5 Гц.
При гетероядерном II-(Р) резонансе подавляется спин-спиновое взаимодействие метинового протона с атомом
;фосфора и для метинового протона на- 25 блюдается синглет.
В спектре наблюдается также дублет для метильных протонов с химическим сдвигом d" 1,96 м.д. и константой спин-спинового взаимодействия "p„ 30
10,5 Iц.
Пример 4. Реакция 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола с хлорангидридом О-фенилметилтиофосфоновой кислоты. 35
В реакционную колбу помещают 6 г (0,029 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты 3,8 r (0,029 моль) 2-амино-5-атил-1,3,4-тиадиазола и эквимолекулярное коли- 4О чество триэтиламина. Смесь оставляют на 1 ч, затем приливают бензол и кипятят в течение 7 ч.
Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, оставшееся масло подвер 4 гают колоночной хроматографии на силикагеле, вымывая смесью ацетон-гексан, получают 5-этил-1,3,4-тиадиазолил-2-амид-О-фенилметилтиофосфонат.
Выход 26,13; т. пл. 85 С ;спирт), 50
Найдено, 3: N 14, 18; P 9,86;
S 21,53; 21,30.
С,и II 4охз s21
Вйчислено, б: N 14,04; Р 10, 35;
S 21,42.
Кроме того, получают, ч-3-феноксиметилтиофосфинил-5-этил-1,3,4-тиади- азолинил-2-амидо-О-фенилметилтиофосфо нат. Выход 55,2:;.; т. пл. 9?вС (спирт)..
Найдено, 4: N 9,11; 9,13; Р 12,23;
12,58; S 20,81; 20,52.
С в Н „О 1 г
Вычислено, . : N 8,95; Р 13,19;
S 20,49.
Пример 5. 3-Метил-1,3,4-тиадиаэолинил-2-амидо-0-фенилметилтиофосфонат.
В реакционную колбу помещают 6,,6 г (0,027 моль) йодгидрата-2-имино-3-метил-l,3,4-тиадиазолина и 5,6 r (0,054 моль) триэтиламина и добавляют
5,58 г (0,027 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты.
Затем добавляют 200 мл бенэола и кипятят 6 ч.
Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, вес оставшегося масла
7,2 г.
При помощи колоночной хроматографии выделяют 3-метил-1,3,4-тиадиазолинил-2-имидо-0-фенилметилтиофосфонат. Выход 123; т. пл. 50-51 С (эфир).
Найдено, 3: С 41,53; 41,78;
Н 4,22; 4,29; N 14,52; 14,66; Р 11,07
10,83.
Вычислено, б: С 42,09; Н 4,23;
Р 10,85.
Пример 6. бис-(5-Этил- 1,3,4-тиадиазолил-2-амидо)метилтиофосфонат
В реакционную колбу помещают 3,87г (0,03 моль) 5-этил-2-амина-1,3,4-тиадиазола и эквимолекулярное количество триэтиламина, затем добавляют
4,8 г (0,03 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты.
Через 30 мин приливают бензол и кипятят 4 ч.
Раствор отфильтровывают, растворитель отгоняют, оставшееся масло через сутки закристаллизовывается, кристаллы представляют бис-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил-2-амидо)метилтиофосфонат.
Выход 36,6"; т. пл. 174- 175 С спирт
Найдено, б: Н 5,26; 5,63; N 25,72;
25,53; P 8,93; 8,76; S 28,37; 28,18. . " ь Э "
Вычислено, 3: Н 4,52; N 25,13;
Р 9,26; S 28,76.
Пример 7. 5-Метил-2-амидо- 1,3,4-тиадиазолил-О-этилметилтиофосфонат, В реакционную колбу помещают 6,1 г (0,053 моль) 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола и 8 r триэтиламина, затем добавляют 5,6 r (0,0353 моль) хлорангидрида 0-этилметилтиофосфоновой кислоты. Смесь нагревают при 805947
90 С в течение 1 ч30 мин,,затем добавляют 200 мл бензола и кипятят 6 ч.
Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, вес оставшегося масла
7,4 г.
При помощи колоночной хроматографии выделяют 5-метил-2-амидо-!,3,4-тиадиазолил-О-этилметилтиофосфонат.
Выход 47,74; т. пл. 103-104 С (спирт).
Найдено, : С 30,3 1; 30,27;
Н 5,59; 5,11; N 17,89; 17,62;
Р 13,70; 13,93.
Вйчйслено, ь С 30,36; Н 5 09;
N 17,70; Р 13,05.
Il р и м е р 8. N-Феноксиметил-тиофосфинил-5-трифторметил-1,3,4-тиадиаэолйнил-2-амидо-0-фенилметилтиофосфонат.
В реакционную колбу помещают 3,5 г 20 (0,02 моль) 5-трифторметил-2-амино-1,3,4-тиадиазола и 2,1 r (0,02,моль) триэтиламина, затем приливают 4,2 г (0,02 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты. Через 1 ч 2s добавляют бензол и кипятят 6 ч.
Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, оставшееся масло промывают гексаном и эфиром. Получают N-3-феноксиметилтиофосфинил-5-трифтор- эв метил- 1,3,4-тиадиазолинил-2-амидо-0-фенилметилтиофосфонат. Выход 43,3i; т. пл. 124 С (эфир). Найдено, 3: С 40,11; 40,32;
Н 3,23; 3,08; N 8,28; 8,03. 17 16 2 3 Ъ 3 .
Вычислено, 3: С 40,07; Н 3,16;
N 8,24, Полученные соединения представлены в табл. 1.
4О
Пример 9. Опыты по изучению фунгицидных свойств предлагаемых соединений против пирикуляриоза риса проводят в оранжерейных условиях на сорте риса ВРОС 3716 . Растения выра- 4> щивают в горшках до стадии 3-4-х листьев. Заражение проводят споровой суспензией гриба Pirictilari;t огул:11, 22 8 выращенной на морковной среде. Густота суспензии 150000-200000 конидий в 1 см . После заражения растения выдерживают во влажной камере 24 ч при 26 С и относительной влажности воздуха 1003.
Учет пораженности растений проводят на 7-10 день после заражения.
При изучении защитного действия заражение проводят спустя сутки после обработки растений фунгицидами.
Соединения испытывают в концентрациях 0,05 и 0,0253 по действующему веществу. В качестве эталона берут кетацин.
Результаты представлю:ны в табл. 2.
Из таблицы видно, что соединения обладают высокими фунгицидными свойствами на уровне эталона-кетацина.
Пример 10. Фунгицидная активность соединений для вегетативных органов PiricUlaria oryza1, Препараты растворяют в ацетоне и вводят в расплавленный глюкоэо-морков ный агар (температура среды 50-60 С)
;в стерильных условиях перед разливкой по чашкам Петри. Опыты повторяют четыре раза. В опытах эталоном служит кетацин. Фунгицидность соединений характеризуется способом "единичная доза-эффект" (подавление роста колоний гриба, 3) и определяется по формуле
Аббота.
Результаты представлены в табл
В результате проведенных исследований в опытах in ч1tro выявлена высо кая фунгицидная активность соединений для P. Q zRl, равная или выше эталона-кетацина. Подавление роста мицелия гриба для экспериментальных соединений составляет 82-100/, для кетацича - 82ã..
Следовательно, фосфорилированные амино- 1,3,4-тиадиазолы по фунгициднои активности не уступают эталонукетацину.
CI
Фч
Фч
Ю
Фч
CI (СЪ
Фч
Фч .э сч
ВО и
СО
ОЪ
О о (ч
CO л
СФ л
О сч
СЧ
ВО м
СЧ
ЪО
OC (Ъ
ФЧ м
K
an
С!
СВЪ аА
OO о
ВФЪ м
С1
lA
CO
С!
Фч
° ВС
» о
Фч
ОЪ о ъО
СЧ
ОЪ
СВЪ
ОЪ о
СЧ
ВСЪ
ОЪ
О Ъ сч л
О
» м
СО
-О
О о
ФГ
С \
ВФЪ (ч
t4 л
I м
ФЧ
ФС
ОВ о
В(Ъ
ВО о
С
В(Ъ м
ОЪ о (ч
О м о м л о
1
I 1
В 1
О
1 I
I (., ВЧ
lA (° (Ъ г. г. СВ
Ф иI.т
С СФ
ЪФВ (С (:.
СФ ю
«Вч
° Э г и
СФ
Е
Ъ. о
Й у с O х
ВЧ о
О
C(Ж
3Г о (Р (n сй е
ВГ (4
СС т .ЪВ
ВС\ O и, Ъ (ФФ
Е х
C(1 IC
О С.
l B о х
ЪЪ
М и
Ъ.
4Э
О ВО
ОЪ ВО оо
ОЪ ОЪ
В(Ъ Со м (ч (Ч В! л
-С (ч сч
СЧ СЧ л ФО м
СО СО
СЧ СЧ
О\ ВО о
CO CO о м
M an (ч n(С ОЪ о( о (Ч
In
С! (Ч
М ЪО
ОЪ СО
ФО СО о(»- an
СВЪ (ВЪ лm
O CQ
О\
CD оо
CD
ВСЪ
Фч
ОЪ ВО
О !
ВСЪ ъО
ОЪ OQ
ОЪ О\
Qa сч
ВО л оо о о
0%0
В о
Э
С
>z (Q х
CO м сч о
CQ CO м
ВСЪ
ВВ\ (4
ОЪ (Ф
СО О сч О
an ВО (Ъ
О ФЧ
Ф оо
-о
ВФЪ Ю
СВЪ
o o
В(Ъ В(Ъ
nI n(CO 00
О -О (ч
an an (ЪСО (ч о мм (ч О ъ (! СЧ .и
Ч(В М
СЧ
В(Ъ В(Ъ
О \
В(Ъ
В(Ъ В!Ъ
-Т ОЪ
nI (ч и (М (° о о мm (Ъ
ВЪ о .М (О (Ъ СО оъ л
В- O
Cl CO
В(ъ an о
Г (ВЪ
СВЪ (1
I
I
В
В
I х
В.В ВО
В
В
1
В и х
Ф
В Э
СВ х
М
\ В
Ю и
С1
Ю х
° О
EJ о х
° ВЪ х о
В.В о
Ifl х
О
D и х (В
Ю х
ln
ЧВ
LJ
In х
ВЭ (ВЪ х
В.Ф м х
LJ (В
М (" х э
ВФВ х
LJ х
В! х (!
ln
j м (ВЪ х
В В (В х (1
a(I х
In х
ЪЧ (В и
I х
an х
СЧ!
В\
В I! Э O (В !
1 1
1 1 ! 1
1 У) 1
1 (1 I
В
1 D
I В
1 1
1 °
1 1
1 1
1 В
1»Е °
l l.
1 1
1 I
1 В
1 1
В I
Й.
1 1
1 1
1 1
1 1
1 1
Ж
1 1
1 1
1 I
1 1
О»
I 1 !
В
В I
1 ! 1 ! «!
I
1 1
1 I
В 1
I I
1 В
1 1 (д
1 1
1 В
1 1
I В ! l
l В
1 01 В
1 1
I О".
1 I
I В
I В
l t
1 1
I СФ 1
I 1
I I
594722
В! !
ЪСВ
CO
В(Ъ т т
\С ! (1 I и
r z
В.В В В о ю
1 l („
r r и v г х х
ВВ
О О
М
ФВ
;С о
1 J, БВ! (1 !
1
В
В (1
В
1
l
Ф
1
В
I
I (l
I !
В
I
I
l
l
В
В
В
В
В
В
11 594722 12
Табли ца 2
Эффективность соединений против пирикуляриоза риса
Концентрация действующего вещества, Ф
Соединение
Подавление болезни, 4
dz, Д > od,н,,-осн, ) oo.í, нз
Об Нб
Сн, бн,— C б — жн — 3
Об бН5
$ oH
oz>s — ф- нн
N М
О(- бн 5 !
Ц - g — Nj 4 — 3H=
N N з — m — d 5 —. dн, 0,05
68
О, 925
0,5
0,025
0,05
73
0,025
0,003
0,05
73.
0,025
1 . н
Ю вЂ” р
ОС бНб
Рь — б б=я- р д, 11, О (. бн, бн, н б,— d 1 -мн -р !
Об,кб о бн н б о1.1Л-NH — Ф
od,н
0,003
О, 003
100
0,003
0,003
42 н м-си, Н вЂ” (1. 6 =N — P,Г Н
ОббНУ
0,003
0,05
Кетацин
0,025
0,003
73
13 594722 14 ! Таблица 3
Фунгицидная активность соединений для возбудителя пирикуляриоза риса (P. oryzal) Концентрация по действующе му веществу, ь
Соединение одавление оста мицелия рибов, 100 .
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
Кетацин
П р и м е ч а н и е. Развитие болезни в контроле 304.
К табл. 1Г 2 формула изоЬретения
40
Составитель Н. Кибалова
Редактор П. Горькова Техред M. Гергель Корректор Н. Швыдкая
Заказ 4737/15 Тираж 390 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035,. Москва, П-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, — 3 01)1 11. "Г ц -ьян — т, 0 6Н и б
О,Н, N И !! II
Н вЂ” (б лн Р
, бн.
N N — Р об,н, ,н, — С- -С= — T оС,н, фосфорилированные амино- 1,3,4-тиадиазолы общей формулы т т-е
Я-с гб м-Ф где R — И, алкил с 1-3 атомами углерода, фенил, трифторметил;
à — метил;
У вЂ” фенокси, 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолил;
Z — Н, т л, -Р
О бн5 обладающие фунгицидной активностью.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Мельников Н. Н. Химия и технология пестицидов. М., "Химия", 1974, с. 502.
2. Патент Лпонии h" 18745, кл. 16 Е 391, опублик. 1965, РЖ "Химия", 130 147, 1975.